Membranprogesteronreceptor - Membrane progesterone receptor
Membranprogesteronreceptorer ( MPR ) är en grupp av cellytreceptorer och membransteroidreceptorer som hör till progestin och AdipoQ-receptor (PAQR) -familjen som binder den endogena progestogen och neurosteroid progesteron , såväl som den neurosteroid allopregnanolon . Till skillnad från progesteronreceptorn (PR), en nukleär receptor som förmedlar dess effekter via genomiska mekanismer, är mPR: er cellytreceptorer som snabbt förändrar cellsignalering genom modulering av intracellulära signalkaskader . MPR -medlen förmedlar viktiga fysiologiska funktioner i manliga och kvinnliga reproduktionskanaler, lever, neuroendokrina vävnader och immunsystemet samt vid bröst- och äggstockscancer.
MPR verkar vara inblandade i de neuroprotektiva och antigonadotropa effekterna av progesteron och allopregnanolon. De progesteronaktiva metaboliterna 5α-dihydroprogesteron , också ett gestagen, och allopregnanolon, som är positiva allosteriska modulatorer för GABA A- receptorn , har visat sig snabbt påverka sexuell mottaglighet och beteende hos möss, åtgärder som är GABA A- receptorberoende.
Dessa proteiner klassificeras i tre grupper kända som mPRα (PAQR7), mPRβ (PAQR8), mPRγ (PAQR5), mPRδ (PAQR6) och mPRϵ (PAQR9).
mPR -undertyper
mPRα
Membranprogesteronreceptor alfa ( mPRα ) är ett protein som hos människor kodas av PAQR7 -genen. Det är en steroidreceptor som binder progesteron in vitro . Nyligen genomförda studier tyder på att mPRα har viktiga fysiologiska funktioner i olika reproduktionsvävnader. MPRα är en mellanhand vid gestageninduktion av äggmognad och stimulering av spermiernas hypermotilitet hos fisk. Hos däggdjur har mPRa antytts i progesteronreglering av livmodersfunktioner hos människor och GnRH -utsöndring hos gnagare.
mPRp
Membranprogesteronreceptor beta ( mPRβ ) är ett protein som hos människor kodas av PAQR8 -genen.
En ny studie har undersökt mPRp: s roll för reglering av in vitro- mognad (IVM) av gris- kumulus-oocytkomplex ( COC ). Denna studie tyder på att mPRβ är en molekyl relaterad till cumulus expansion och att den kan fungera genom reglering av exocytos . Slutsatsen av denna studie är att mPRβ kan spela en viktig roll för proteinets funktion.
mPRγ
Membranprogesteronreceptor gamma ( mPRγ ) är ett protein som hos människor kodas av PAQR5 -genen.
En studie om mPRy -subtypen har genererat en antikropp mot denna receptor för att utforska mPRy: s roll. Forskare fann att mPRγ uttrycks i reproduktionsvävnader hos honmus, såsom äggstockar och äggledare, och även i lungor och lever av båda könen. Immunhistokemiska studier avslöjade att mPRγ är associerat med det apikala membranet hos cilierade celler i äggledarens lumen, inklusive mänskliga celler. Det föreslår en gemensam roll för mPRγ vid reglering av ciliär aktivitet i äggledaren och gametransporten hos däggdjur. Förekomsten av mPRγ i lungor och lever hos möss indikerar att receptorn förmedlar verkan av progesteron även utanför reproduktionsorganet.
mPRδ
Membranprogesteronreceptordelta ( mPRδ ) är ett protein som hos människor kodas av PAQR6 -genen.
mPRϵ
Membranprogesteronreceptor epsilon ( mPRϵ ) är ett protein som hos människor kodas av PAQR9 -genen.
Sammanfattningstabell med funktioner
Familjemedlemmar inkluderar:
| mPR -undertyp | Gen | Längd | Massa (Da) | Vävnadsspecificitet |
|---|---|---|---|---|
| mPRα | PAQR7 | 346 | 39 719 | Äggstock, testiklar, placenta, livmoder, urinblåsa, andra |
| mPRp | PAQR8 | 354 | 40 464 | Hjärna, ryggmärg, njure, testiklar, andra |
| mPRγ | PAQR5 | 330 | 38 014 | Hjärna, lunga, njure, tjocktarm, binjurar, andra |
| mPRδ | PAQR6 | 344 | 37 989 | Hjärna, bröst, andra |
| mPRϵ | PAQR9 | 377 | 42 692 | Hjärna, bröst, andra |
De allmänna funktionerna för dessa undertyper av mPR är: att vara steroidmembranreceptorer och bindande progesteron. De kan också vara inblandade i äggmognad.
Potentiella roller
Upptäckten av en membran lokaliserad progesteronreceptor (mPR) som inte är relaterad till den klassiska progesteronreceptorn (PR) i fisk äggstockar och dess efterföljande identifiering i däggdjursvävnader tyder på att mPR kan vara en potentiell förmedlare av icke-traditionella progesteronåtgärder, särskilt i vävnader där PR är frånvarande. Även om klassiska PR och mPR också kan ha överlappande regionuttryck (t.ex. båda uttrycks i hippocampus, cortex, hypothalamus och cerebellum), är deras ligandspecificitet inte identisk (till exempel mPR binder till 17α-hydroxiprogesteron och 5-dihydroprogesteron med större affinitet än till de klassiska PR).
Många av progesterons åtgärder är för snabba för att lätt kunna förklaras av en genomisk mekanism som vanligtvis sker över en tidsskala på timmar-som de flesta av de klassiska funktionerna av progesteron som förmedlas av progesteronreceptorerna PR-A och PR-B, som förmedlar progesterons reglering av olika kvinnliga reproduktiva funktioner hos ryggradsdjur genom förändring av gentranskription-och det är nu allmänt accepterat att progesteron också kan utöva snabba cellytan initierade åtgärder inom några minuter genom aktivering av membranreceptorer och deras associerade intracellulära signalvägar.
Även om några av de alternativa progesteronåtgärderna inte är nomenomiska, kan andra i slutändan leda till förändrad gentranskription som involverar aktivering av andra budbärare (såsom MAP -kinaser ) och genom förändring av progesteronreceptors transaktivering genom effekter på koaktivatorer (t.ex. SRC2 ).
Omfattande bevis har erhållits av olika forskargrupper att vildtyp-mPR i ett brett spektrum av ryggradsdjurceller såväl som rekombinanta proteiner uttryckta i prokaryota och eukaryota system uppvisar högaffinitet, specifik, förskjutbar och begränsad kapacitet progesteronbindande egenskap hos steroidmembranreceptorer . Därför är membranprogesteronreceptorer bra kandidater för membranreceptorerna som förmedlar många av de icke-klassiska cellytan initierade progesteronåtgärderna, såsom oocyt-meiotisk mognad, granulosacellapoptos , immunsuppression av T-celler , bröstceller och äggstocksceller.
Det har visat sig att allopregnanolon , en effektiv mPR -ligand, kan fungera som en mPR -agonist vid låga fysiologiskt relevanta koncentrationer. Detta indikerar en ytterligare receptormekanism genom vilken neurosteroider potentiellt kan modulera neurala funktioner.
Experimentella bevis stöder också att mPR är mellanhänder i progestininducerad cellöverlevnad. MAP -kinas och Akt är inblandade i hämning av apoptos , och det har visats att progestin aktiverar MAP -kinas och Akt genom mPR. Detta är ett faktum som konsoliderar mPR: s antiapoptotiska funktioner, och även deras potentiella engagemang i de antiapoptotiska effekterna av allopregnanolon i centrala nervsystemet.
MPR anses också vara potentiella mellanhänder vid progesteronmodulering av GnRH -utsöndring under vissa förhållanden, men direkta bevis saknas.
Strukturera
Som namnet säger är mPRS en grupp proteiner med en receptorfunktion. Detta bestämmer dess plats i cellen, membranet. MPR känner igen vissa specifika ämnen och underlättar inträdet av dessa ämnen inuti facken. Specifikt tillåter dessa receptorer ingången till cellen, därför finns de i det plasmatiska membranet. Studier har inte avslöjat signifikant information om dess struktur så forskare vet fortfarande inte exakt hur dessa molekyler är. Däremot tyder studier på de översatta cDNA baserat på strukturen på att de kodar för sju transmembrandomäner. Det visar också att mPR har hög affinitet (Kd = 20-30 nm) mättbar bindning för progesteron-Kd är en konstant för varje enzym som säger koncentrationen av ligand som behövs för att få hälften av mättnaden. Forskare gick vidare på studien av bindningen till y-subtypen och avslöjade en specifik bindning för progesteron med en associeringshastighet och dissociation av t1/2 = 2–8 minuter. MPR har en molekylmassa på cirka 40 kDa. Dessa resultat tyder på att det kan finnas en ny familj av steroidreceptorer, också med egenskaperna hos G-proteinkopplade receptorer . Ett annat faktum som tyder på att denna mPR-subtyp kan vara en G-proteinkopplad receptor är att den fungerar som mellanhand vid progesteroninduktion av mognad av oocytmeiotisk mognad hos teleostfiskar.
Deltagande i cancer
Progesteron deltar i tillväxtregleringen av olika typer av tumörer, delvis genom dess interaktioner med dess intracellulära receptorer (PR). MPR har också hittats i cancerceller och vävnader. Deras roller i processen är oklara men det har föreslagits att åtminstone detta steroidhormon kan hämma tumörprogression. Nyligen har det rapporterats att membranprogesteronreceptorer (mPR) uttrycks i äggstocks- och bröstcancerceller, och att progesteron kan utöva vissa åtgärder genom dessa receptorer. Närvaron av funktionella mPRα-, mPRβ- och mPRy -subtyper detekterades i både cellinjer såväl som i brösttumörvävnader.
När det gäller äggstockscancer uttrycktes transkript för två av de tre mPR, α och β, differentiellt i ovariecystadenom, borderline tumörer och karcinom: medan mPRα uttrycks på signifikant högre nivåer än de andra, ökade uttrycket av mPRβ har märkts vid mucinösa karcinom jämfört med andra tumörtyper och normala vävnader. Speciellt var uttrycket av mPRγ signifikant högre i endometrioid och klara cellkarcinom, som är nära besläktade tumörer. I en studie visade sig en ökning av progesteron sammanfalla med en minskad nivå av mPRγ och samtidig ökning av mPRα -transkriptnivåerna.
Nyligen genomförda studier tyder på att vissa progesteronåtgärder i astrocytomceller (de vanligaste och maligna humana hjärntumörerna) kan förmedlas även av mPR. Nyligen har det också upptäckts att mPRα och mPRβ uttrycks tydligt vid mRNA- och proteinnivåer i astrocytomceller medan mPRγ knappt uttrycktes i dessa celler.
Se även
Referenser