Jean -Pierre Changeux - Jean-Pierre Changeux

Jean-Pierre Changeux
JPChangeux-small.jpg
Född ( 1936-04-06 )6 april 1936 (85 år)
Domont , Frankrike
Nationalitet Frankrike
Alma mater École Normale Supérieure
Pasteur Institute
Känd för MWC -modell , isolering av nAChR
Makar) Annie Dupont (m. 1962)
Barn 1 son
Utmärkelser Wolf Prize in Medicine (1982)
Louis-Jeantet Prize for Medicine (1993)
Sir Hans Krebs Medal (1994)
Balzan Prize (2001)
Albert Einstein World Award of Science (2018)
Vetenskaplig karriär
Fält Neurovetenskap
Institutioner Collège de France
Institut Pasteur
Doktorandrådgivare Jacques Monod , Francois Jacob

Jean-Pierre Changeux ( franska:  [ʃɑ̃ʒø] ; född 6 april 1936) är en fransk neurovetenskapare känd för sin forskning inom flera biologiska områden , från strukturen och funktionen hos proteiner (med fokus på de allosteriska proteinerna), till de tidiga utveckling av nervsystemet upp till kognitiva funktioner. Även om den är känd inom biologiska vetenskaper för MWC -modellen , är identifiering och rening av den nikotiniska acetylkolinreceptorn och teorin om epigenes genom synapsval också anmärkningsvärda vetenskapliga prestationer. Changeux är känd av den icke-vetenskapliga allmänheten för sina idéer om sambandet mellan sinne och fysisk hjärna. Som framgår av hans bok, Conversations on Mind, Matter and Mathematics , stöder Changeux starkt uppfattningen att nervsystemet fungerar i en projektiv snarare än reaktiv stil och att interaktion med omgivningen, snarare än att vara lärorik, resulterar i valet bland en mångfald av redan existerande interna representationer.

Biografi

Changeux föddes i Domont , Frankrike till Marcel Changeux och Jeanne Benoît. Han inträdde i École Normale Supérieure 1955, där han erhöll en kandidatexamen ( licens ) 1957 och en magisterexamen ( Diplome d'Études Supérieure ) 1958. Han fick också sin agrégation i naturvetenskapen samma år. Han började sin vetenskapliga karriär under sina ENS-år under sommarpraktik i Banyuls-sur-Mer där han identifierade ett nytt släkte av parasitisk Copepod . Han fortsatte doktorandstudier vid Pasteur Institute under ledning av Jacques Monod och Francois Jacob , och tog sin doktorsexamen 1964. Changeux lämnade sedan Frankrike för postdoktorala studier först vid University of California Berkeley (1965–1966) sedan vid Columbia University College of Physicians and Surgeons , New-York (1967). Han återvände till Frankrike som attaché till stolen för molekylärbiologi som innehades av Jacques Monod . 1972 blev han direktör för enheten för molekylär neurobiologi vid Pasteur -institutet , där han fick en professur 1975. 1975 valdes Changeux till professor vid Collège de France , ordförande för cellkommunikation, som han innehade fram till 2006. Changeux är författare till mer än 600 vetenskapliga artiklar och flera böcker, tekniska eller för allmän publik.

Vetenskapliga prestationer

Under hela sin vetenskapliga karriär har Changeux varit trogen en handfull vetenskapliga frågor, på molekylär, cellulär och hjärnivå. Om man behöver söka ett sammanhållande tema för dem alla, är det övertygelsen att urvalet är grunden för livsprocesser, snarare än instruktion. Medan de började som separata undersökningar, var alla forskningstrådar bundna under de senaste decennierna inom studien av allosteriska mekanismer som en grund för inblandning av nikotinreceptorer i kognitiva funktioner .

Allostery

Diagram som representerar en allosterisk övergång av ett protein mellan R- och T -tillstånd, stabiliserade av en agonist, och hämmare och ett substrat. Anpassad från Changeux och Edelstein (2004) Nikotinacetylkolinreceptorer: Från molekylärbiologi till kognition.

Under sina doktorandstudier i laboratoriet för Jacques Monod och Francois Jacob studerade Changeux de allosteriska reglerna för enzymer , det vill säga modulering av deras aktivitet med föreningar som skiljer sig från deras substrat . Detta arbete ledde till utvecklingen av modellen för samordnade övergångar för allosteriska proteiner. Huvudidéerna bakom denna teori är: 1) proteiner kan existera under olika konformationer i termisk jämvikt i frånvaro av regulatorer. De allosteriska regulatorerna förskjuter bara jämvikten mellan konformationerna, stabiliserar dem för vilka de uppvisar högsta affinitet, och 2) alla subenheter i ett symmetriskt multimeriskt protein existerar i samma konformation, övergången sker på ett samordnat sätt. Den resulterande modellen förklarar den observerade kooperativiteten utan en progressiv förändring av biofysiska parametrar. Denna konceptuella ram är fortfarande den huvudsakliga modellen som används för att förklara funktionen hos kooperativa proteiner som hemoglobin .

I sin doktorsavhandling föreslog Changeux att igenkänning och överföring av signaler genom membran , och särskilt genom synapser , skulle kunna använda samma mekanismer som allosterisk reglering av enzymer. Mer än fyrtio års forskning skulle följa, främst inriktat på nikotinacetylkolinreceptorer (se nedan). 1967 utökade Changeux MWC-modellen till tvådimensionella gitter av receptorer (en idé som också skulle utvecklas tre decennier senare av Dennis Bray ). Han tillämpade sedan denna idé på det post-synaptiska membranet hos elektriska organ (analog till strimmig muskel ). Hans team demonstrerade förekomsten av flera interkonvertibla tillstånd för nikotinreceptorn, vilande, öppna och desensibiliserade, med olika affiniteter för liganderna, såsom den endogena agonisten acetylkolin . Övergångarna mellan staterna följde olika kinetik, och den kinetiken plus differentialaffiniteterna räckte för att förklara formen av den postsynaptiska potentialen. En fullständig mekanistisk modell av nikotinreceptorn från strimmig muskel (eller elorgan) skulle tillhandahållas mycket senare, när Changeux samarbetade med Stuart Edelstein, en annan specialist på allostery, som arbetade decennier med hemoglobin . Förutom den allosteriska moduleringen av kanalporten av agonisterna har många andra regler för ligand-gated-jonkanalernas aktivitet sedan upptäckts. Modulatorerna binder till en mängd olika allosteriska platser, vare sig de är på agonistbindningsställena, andra bindningsställen vid subenhetens gränssnitt, på den cytoplasmatiska delen av proteinet eller i transmembrandomänen.

Konceptet med en allosterisk farmakologi för jonkanaler utvecklades under åren. Förutom de välkända GABAA -receptor positiva allosteriska modulatorerna (såsom bensodiazepiner och barbituratläkemedel ) kan man hitta antiparasitiska läkemedel såsom ivermektin och glutamatreceptormodulatorer som används mot Alzheimers sjukdom, såsom aniracetam .

Nikotinreceptorstruktur

Neurotransmittor acetylkolin bundet till den nikotiniska acetylkolinreceptorn . Anpassad från

År 1970 isolerade Changeux nikotinacetylkolinreceptorn för ålens elektriska organ , den första isolerade membranfarmakologiska receptorn, som han kunde identifiera tack vare egenskaperna hos ett ormtoxin, som renades av taiwanesiska forskare CY Lee och CC Chang. Isolering av receptorn rapporterades också senare av Ricardo Miledi . Förbättringarna av reningsmetoder som utvecklats i gruppen tillät förslaget att receptorn var ett pentameriskt protein , en upptäckt som snabbt bekräftades av teamet av Arthur Karlin. Gruppen av Changeux var bland de första som klargjorde den primära strukturen för receptorns subenheter, parallellt med gruppen Shosaku Numa och Stephen Heinemann.

Under 1980- och 1990 -talen användes molekylärbiologisk teknik för att dechiffrera receptorns tertiära och kvartära strukturer. Placeringen av den joniska poren identifierades, bestående av det andra transmembransegmentet, vilket också visas senare av grupperna Shosaku Numa och Ferdinand Hucho. Den molekylära grunden för jonisk selektivitet identifierades också i transmembrandomänen. Strukturen för bindningsstället för acetylkolin och nikotin var belägen vid gränssnittet mellan intilliggande subenheter.

Strävan efter Changeux efter strukturen för den nikotinreceptorn kulminerade med publiceringen av strukturen, vid atomupplösning, av en bakteriell homolog i de öppna och vilande konformationerna som stöder konceptet med en symmetrisk samordnad öppning för kanalport, i överensstämmelse med molekylär dynamik simuleringar.

Stabilisering av synapser genom neuronal aktivitet

År 1973 tillsammans med Philippe Courrège och Antoine Danchin , Changeux föreslagit en modell som beskriver hur under utvecklingen av nervsystemet , kan aktiviteten hos ett nätverk orsaka stabilisering eller regression av synapser är inblandade och illustrerade det med den neuromuskulära förbindelsen. Denna modell är i själva verket föregångaren till "neural darwinism" -teorin som ytterligare främjas av Gerald Edelman . Changeux utökade senare och illustrerade ytterligare denna idé. Under 1970 -talet försökte han dokumentera detta fenomen, antingen genom att studera mutantdjur eller genom experimentell denervering.

Nikotinreceptorfunktion

Foto av Erling Mandelmann

Medan fram till 1990 -talet, studerade Changeux grupp strukturen hos den nikotinreceptorn som finns i elektriska organ i elektrisk ål och torpedo, fokuserades undersökningarna av de fysiologiska rollerna för dessa receptorer mestadels på två modellsystem: de nikotiniska receptorerna i den neuromuskulära korsningen , synaps som länkar motorneuron till skelettmuskeln och nikotinreceptorerna i hjärnan, särskilt i samband med nikotinberoende.

Från mitten av 1980-talet studerade gruppen kompartimentaliseringen av muskelcellen vid utveckling, som en modell för synaptogenes och i relation till det teoretiska arbetet med epigenes. I synnerhet fokuserade gruppen på ackumulering av nikotinreceptorer i den post-synaptiska regionen vid utveckling, i överensstämmelse med en omkoppling av receptoridentitet. De kunde dekryptera de olika signalvägarna som är involverade i svaret på synaptisk aktivitet, vilket visar att ackumuleringen berodde på en inhibering av gentranskription utanför den synaptiska regionen på grund av elektrisk aktivitet som utlöste ett upptag av kalcium och aktivering av PKC och en stimulering av gentranskription vid synapsen genom att kalcitonin-genrelaterad peptid (CGRP) aktiverar PKA och ARIA (heregulin) aktiverande tyrosinkinaskaskader.

Under 1990 -talet såg Changeux gradvisa förändringar från den neuromuskulära korsningen till de nikotinreceptorer som uttrycks i hjärnan. Bland gruppens anmärkningsvärda prestationer finns upptäckten att neuronala nikotinreceptorer är mycket genomträngliga för kalcium - vilket förklarar den positiva effekten av nikotinreceptorer på frisättningen av många signalsubstanser i hjärnan.

Gruppen upptäckte också att nikotinreceptorn regleras av en mängd olika "allosteriska modulatorer" såsom: 1. kalciumjoner (Detta upptäcktes också oberoende av gruppen John Dani), vilka bindningsställen senare identifierades och lokaliserades i den extracellulära domän, vid gränssnittet mellan subenheter (Le Novère et al. 2002); 2. ivermektin som fungerar som en potent positiv allosterisk modulator som binder till en plats som finns i transmembrandomänen (där även allmänbedövning binder); 3. fosforylering av den cytoplasmatiska domänen som reglerar desensibilisering.

I mitten av 1990-talet koncentrerade Changeux det mesta av sitt intresse på funktionen av nikotinreceptorer i de basala ganglierna och i synnerhet det mesencefaliska dopaminerga systemet. Med hjälp av möss raderade för nikotinreceptorgener, karakteriserade gruppen de typer av receptorsubenheter som finns i de dopaminerga cellerna och identifierade receptorerna som huvudsakligen är ansvariga för beroendet av nikotin, bildat av subenheterna α4, α6 och β2.

Modellera kognition

Från mitten av 1990-talet utvecklade Changeux en beräkningsmodelleringsaktivitet för att undersöka de neuronala baserna för kognitiva funktioner. Denna forskning utfördes huvudsakligen i samarbete med Stanislas Dehaene , som nu leder INSERM-CEA Cognitive Neuroimaging Unit . De modellerade särskilt förvärvet av sångigenkänning hos fåglar och utvecklingen av numeriska förmågor. Mer nyligen utvecklade Dehaene och Changeux en neuronal modell för tillgång till medvetande baserat på en hjärnövergripande rekrytering av nätverk av neuroner med långdistansaxoner, kallad den globala neuronala arbetsytan. Modellen kan ha kliniska tillämpningar till exempel för att förstå mekanismen för koma, verkan av allmänbedövning eller drogberoende

Professionell och icke-vetenskaplig verksamhet

Publiceringen av hans bok Neuronal Man: The Biology of The Mind 1985 gav Changeux kändisstatus bland den bredare allmänheten. Sedan dess har han författat eller medförfattat flera andra böcker inspirerade av hans undervisning vid College de France: särskilt Conversations on Mind Matter and Mathematics med matematikern Alain Connes (1998), What Makes Us Think med filosofen Paul Ricoeur (2002 ) och sanningsfysiologin (2002) som erkänns ha inlett en lärorik dialog mellan de två ofta fientliga disciplinerna neurovetenskap och filosofi. Han har också varit bekymrad över relationerna mellan estetisk upplevelse och hjärnan i Raison & Plaisir (1994), The true the good the beautiful: a neurobiological approach (2012) och nyligen Les neurones enchantés . (2014) där han debatterar frågan om konstnärligt skapande med musikkompositörerna Pierre Boulez och Philippe Manoury. Changeux fick Lewis Thomas-priset för att skriva om vetenskap, Rockefeller University, New-York, 2005.

Changeux har också varit kurator för tre stora utställningar om konst och vetenskap: De Nicolo dell'Abate à Nicolas Poussin: aux sources du Classicisme 1550-1650 Musée Bossuet Meaux 1988, L'Âme au Corps, Arts et Sciences, 1793-1993 (med Gérard Régnier) Galeries nationales du Grand Palais Paris 1993-1994 och La lumière au siècle des Lumières et aujourd'hui. Art et science: de la biologie de la vision à une nouvelle conception du monde Galeries Poirel Nancy 2005. Changeux har också varit ordförande för ministeriet för bevarande av det franska konstnärliga arvet sedan 1989 och har varit medlem i det vetenskapliga rådet från International Agency of museums sedan 2007.

Senast under hela sin karriär har Changeux oroats över de etiska konsekvenserna för staden och för samhället i allmänhet av de senaste framstegen inom neurovetenskapen. Changeux har lett den nationella rådgivande kommittén för bioetik i Frankrike från 1992 till 1998. Han organiserade en vetenskaplig konferens om ämnet som ledde till en bok han redigerade, fondements naturel de l'ethique . Han är för närvarande medordförande för avdelningen Etik och samhälle i European Human Brain Program (sedan 2013).

Han sitter också i styrelsen för vetenskapliga guvernörer för The Scripps Research Institute , ett oberoende ideellt institut med fokus på biomedicinsk forskning.

Allmänt erkännande

Viktiga vetenskapliga priser och utmärkelser

Akademiska medlemskap och hedersgrader

Deutsche Akademie der Naturforscher Leopoldina zu Halle (farmakologi), 1974; Académie de Médecine de Turin, 1976; National Academy of Sciences , Washington (USA) (utländsk partner), 1983; Royal Academy of Sciences, Stockholm, (Sverige) (utländsk medlem), 1985; Académie des Sciences, Paris, 1988; Académie Royale de Médecine de Belgique (Bruxelles) (utländsk hedersmedlem), 1988; Academia Europaea (grundande medlem), 1988; American Academy of Arts and Sciences , Boston, (USA) (utländsk medlem), 1994; Rumänska akademin för medicinska vetenskaper, Bukarest (utländsk medlem), 1996; Institute of Medicine of the National Academies, Washington, (USA) (utländsk partner), 2000; Istituto Veneto di Scienze, Lettere Ed Arti, Venezia (Italien), 2001; Ungerska vetenskapsakademin, Budapest (utländsk medlemsassistent), 2004; European Academy of Sciences, Bruxelles (medlem), 2004; International Academy of Humanism; Académie Royale des Sciences, des Lettres & des Beaux-Arts de Belgique (utländsk medlem), 2010; Accademia Nazionale dei Lincei, Rom, (Italien) (utländsk medlem), 2010.

Doctor honoris causa: Universitet i Torino, Italien, 1989; Dundee, Skottland, 1992; Genève, Schweiz, 1994; Stockholm, Sverige, 1994; Liège, Belgien, 1996; Ecole Polytechnique Fédérale i Lausanne, Schweiz, 1996; University of Southern California, Los Angeles, USA, 1997; Bath, Storbritannien, 1997; Montréal University, Kanada, 2000; Hebreiska universitetet i Jerusalem, Israel, 2004; Ohio State University, Columbus, USA, 2007; University of Buenos Aires, Argentina, 2010.

Hedersmedlem i Neurosciences Research Program, MIT och Rockefeller University (US), sedan 1984; Hedersmedlem i Japanese Biochemical Society, Sendai, Japan, 1985; Hedersmedlem i American Neurology Association, 1988; Hedersmedlem vid University College London, 1990; Membre d'honneur à titre étranger de la Société Belge de Neurologie, Bruxelles, 1991; Medlem i European Molecular Biology Organization.

Icke-vetenskapliga utmärkelser

Grand Croix dans l'Ordre de la Légion d'Honneur, 2010; Grand-Croix dans l'Ordre National du Mérite 1995; Commandeur dans l'Ordre des Arts et des Lettres, 1994.

Vetenskapliga publikationer av historisk betydelse

  • Monod, J .; Wyman, J .; Changeux, JP (1965). "Om naturen hos allosteriska övergångar: en trolig modell". Journal of Molecular Biology . 12 : 88–118. doi : 10.1016/S0022-2836 (65) 80285-6 . PMID  14343300 .(där Jacques Monod, Jeffries Wyman och Jean-Pierre Changeux presenterade den samordnade modellen för allosteriska övergångar , som förklarade den kooperativitet som uppvisades av många allosteriska proteiner, såsom hemoglobin)

Böcker av Jean-Pierre Changeux

  • Changeux, Jean-Pierre. (2008) Du vrai, du beau, du bien: Une nouvelle approche neuronale
  • Changeux, Jean-Pierre; Stuart Edelstein. (2004) Nikotinacetylkolinreceptorer: Från molekylärbiologi till kognition
  • Changeux, Jean-Pierre. (2002) L'homme de verite ( Sanningens fysiologi 2004 )
  • Changeux, Jean-Pierre; Paul Ricœur . (1998) Ce qui nous fait penser (2002 Vad får oss att tänka. En neurovetenskapare och en filosofargument om etik, mänsklig natur och hjärnan )
  • Changeux, Jean-Pierre. (1994) Raison et plaisir
  • Changeux, Jean-Pierre; Alain Connes . (1989) Matière à pensée (1995 Conversations on Mind, Matter and Mathematics )
  • Changeux, Jean-Pierre. (1983) L'homme neuronal (1985 Neuronal Man: The Biology of Mind )

Referenser

externa länkar