Follikelstimulerande hormonreceptor - Follicle-stimulating hormone receptor
Den follikelstimulerande hormonreceptorn eller FSH-receptorn ( FSHR ) är en transmembranreceptor som interagerar med det follikelstimulerande hormonet (FSH) och representerar en G-proteinkopplad receptor (GPCR). Dess aktivering är nödvändig för FSH: s hormonella funktion. FSHR finns i äggstocken , testiklarna och livmodern .
FSHR -gen
Genen för FSHR finns på kromosom 2 p21 hos människor. Gensekvensen för FSHR består av cirka 2 080 nukleotider .
Receptorstruktur
FSHR består av 695 aminosyror och har en molekylmassa på cirka 76 kDa. Precis som andra GPCR: er har FSH-receptorn sju membranomspännande domäner eller transmembranhelices .
- Den extracellulära domänen för receptorn innehåller 11 leucinrika upprepningar och är glykosylerad . Den har två underdomäner, en hormonbindande subdomän följt av en signalspecificitet underdomän. Den hormonbindande underdomänen är ansvarig för hormonbindningen med hög affinitet, och den underordnade signalspecificiteten, som innehåller en sulfaterad tyrosin vid position 335 (sTyr) i en gångjärnsslinga, krävs för hormonaktiviteten.
- Den transmembrana domänen innehåller två höggradigt konserverade cystein- rester som build disulfidbindningar för att stabilisera receptorstrukturen. Ett mycket konserverat Asp-Arg-Tyr-triplettmotiv finns i GPCR-familjemedlemmar i allmänhet och kan vara av betydelse för att överföra signalen. I FSHR och dess närbesläktade andra glykoproteinhormonreceptormedlemmar (LHR och TSHR ) är detta bevarade trillingmotiv en variation Glu-Arg-Trp-sekvens.
- Den C-terminala domänen är intracellulär och kort, rik på serin- och treoninrester för eventuell fosforylering .
Ligandbindning och signaltransduktion
Vid initial bindning till LRR -regionen i FSHR omformar FSH sin konformation för att bilda en ny ficka. FSHR sätter sedan in sitt sulfotyrosin från gångjärnsslingan i fickorna och aktiverar den 7-spiralformade transmembrandomänen. Denna händelse leder till en transduktion av signalen som aktiverar G -proteinet som är bundet till receptorn internt. Med FSH kopplad skiftar receptorn konformation och aktiverar således mekaniskt G -proteinet, som lossnar från receptorn och aktiverar cAMP -systemet.
Man tror att en receptormolekyl existerar i en konformationell jämvikt mellan aktiva och inaktiva tillstånd. Bindningen av FSH till receptorn förskjuter jämvikten mellan aktiva och inaktiva receptorer. FSH och FSH-agonister förskjuter jämvikten till förmån för aktiva tillstånd; FSH -antagonister förskjuter jämvikten till förmån för inaktiva tillstånd. För att en cell ska svara på FSH behöver endast en liten andel (~ 1%) av receptorsäten aktiveras.
Fosforylering med cAMP-beroende proteinkinaser
Cykliska AMP-beroende proteinkinaser ( proteinkinas A ) aktiveras av signalkedjan som kommer från G-proteinet (som aktiverades av FSH-receptorn) via adenylatcyklas och cykliskt AMP (cAMP).
Dessa proteinkinaser är närvarande som tetramerer med två reglerande enheter och två katalytiska enheter. Vid bindning av cAMP till regleringsenheterna frisätts de katalytiska enheterna och initierar fosforylering av proteiner, vilket leder till den fysiologiska verkan. De cykliska AMP-reglerande dimererna bryts ned av fosfodiesteras och frigör 5'AMP. DNA i cellkärnan binder till fosforylerade proteiner genom det cykliska AMP -svarselementet (CRE), vilket resulterar i aktivering av gener .
Signalen förstärks genom involvering av cAMP och den resulterande fosforyleringen. Processen modifieras av prostaglandiner . Andra cellulära regulatorer som deltar är den intracellulära kalciumkoncentrationen modifierad av fosfolipas , salpetersyra och andra tillväxtfaktorer.
FSH-receptorn kan också aktivera de extracellulära signalreglerade kinaserna (ERK). I en återkopplingsmekanism fosforylerar dessa aktiverade kinaser receptorn. Ju längre receptorn förblir aktiv, desto fler kinaser aktiveras, desto fler fosforyleras receptorerna.
Handling
I äggstocken är FSH -receptorn nödvändig för follikulär utveckling och uttrycks på granulosa -cellerna .
Hos hanen har FSH -receptorn identifierats på Sertoli -cellerna som är kritiska för spermatogenes .
FSHR uttrycks under lutealfasen i livmoderns sekretoriska endometrium .
FSH -receptorn uttrycks selektivt på ytan av blodkärlen hos ett brett spektrum av cancerframkallande tumörer.
Receptorreglering
Uppreglering
Uppreglering avser ökningen av antalet receptorställen på membranet. Östrogen uppreglerar FSH -receptorplatser. I sin tur stimulerar FSH granulosaceller att producera östrogener . Denna synergistiska aktivitet av östrogen och FSH möjliggör follikeltillväxt och utveckling i äggstocken.
Desensibilisering
FSHR blir avkänslig när den utsätts för FSH under en tid. En nyckelreaktion av denna nedreglering är fosforylering av den intracellulära (eller cytoplasmatiska ) receptordomänen med proteinkinaser . Denna process kopplar bort Gs -protein från FSHR. Ett annat sätt att desensibilisera är att koppla bort de regulatoriska och katalytiska enheterna i cAMP -systemet.
Nedreglering
Nedreglering avser minskningen av antalet receptorsäten. Detta kan åstadkommas genom metabolisering av bundna FSHR -platser. Det bundna FSH-receptorkomplexet bringas genom lateral migration till en "belagd grop", där sådana enheter koncentreras och sedan stabiliseras av en ram av klathriner . En avklämd belagd grop internaliseras och bryts ned av lysosomer . Proteiner kan metaboliseras eller receptorn kan återvinnas. Användning av långtidsverkande agonister kommer att nedreglera receptorpopulationen.
Modulatorer
Antikroppar mot FSHR kan störa FSHR -aktiviteten.
FSH -abnormiteter
Vissa patienter med ovariellt hyperstimuleringssyndrom kan ha mutationer i genen för FSHR, vilket gör dem mer känsliga för gonadotropinstimulering.
Kvinnor med 46 XX gonadal dysgenes upplever primär amenorré med hypergonadotrop hypogonadism . Det finns former av 46 xx gonadal dysgenes där abnormiteter i FSH-receptorn har rapporterats och som antas vara orsaken till hypogonadismen.
Polymorfism kan påverka FSH -receptorpopulationer och leda till sämre svar hos infertila kvinnor som får FSH -medicin mot IVF .
Alternativ splitsning av FSHR -genen kan vara inblandad i subfertilitet hos män
Ligander
Follikelstimulerande hormon (FSH) är en agonist för FSHR.
Små molekyl positiva allosteriska modulatorer av FSHR har utvecklats.
Historia
Alfred G. Gilman och Martin Rodbell fick Nobelpriset i medicin och fysiologi 1994 för upptäckten av G -proteinsystemet.
Se även
Referenser
Vidare läsning
- de la Chapelle A (okt 1993). "Genkartläggning av sjukdomar i isolerade mänskliga populationer: Finlands exempel" . Journal of Medical Genetics . 30 (10): 857–65. doi : 10.1136/jmg.30.10.857 . PMC 1016570 . PMID 8230163 .
- Amsterdam A, Hanoch T, Dantes A, Tajima K, Strauss JF, Seger R (feb 2002). "Mekanismer för gonadotropin desensibilisering". Molekylär och cellulär endokrinologi . 187 (1–2): 69–74. doi : 10.1016/S0303-7207 (01) 00701-8 . PMID 11988313 . S2CID 23625847 .
- Simoni M, Nieschlag E, Gromoll J (2003). "Isoformer och enkla nukleotidpolymorfismer av FSH -receptorgenen: konsekvenser för mänsklig reproduktion" . Uppdatering av mänsklig reproduktion . 8 (5): 413–21. doi : 10.1093/humupd/8.5.413 . PMID 12398222 .
- Delbaere A, Smits G, Olatunbosun O, Pierson R, Vassart G, Costagliola S (mar 2004). "Ny inblick i patofysiologin för ovariellt hyperstimuleringssyndrom. Vad gör skillnaden mellan spontant och iatrogen syndrom?" . Mänsklig reproduktion . 19 (3): 486–9. doi : 10.1093/humrep/deh124 . PMC 2891954 . PMID 14998941 .
- Bose CK (aug 2005). "Roll av nervtillväxtfaktor och FSH -receptor vid epitelial äggstockscancer" . Reproduktiv biomedicin online . 11 (2): 194–7. doi : 10.1016/S1472-6483 (10) 60958-3 . PMID 16168216 .
- Wunsch A, Sonntag B, Simoni M (juni 2007). "Polymorfism av FSH -receptorn och äggstockssvar på FSH". Annales d'Endocrinologie . 68 (2–3): 160–6. doi : 10.1016/j.ando.2007.04.006 . PMID 17544358 .
- Kelton CA, Cheng SV, Nugent NP, Schweickhardt RL, Rosenthal JL, Overton SA, Wands GD, Kuzeja JB, Luchette CA, Chappel SC (nov 1992). "Kloning av den humana follikelstimulerande hormonreceptorn och dess uttryck i COS-7, CHO och Y-1-celler". Molekylär och cellulär endokrinologi . 89 (1–2): 141–51. doi : 10.1016/0303-7207 (92) 90220-Z . PMID 1301382 . S2CID 25403860 .
- Tilly JL, Aihara T, Nishimori K, Jia XC, Billig H, Kowalski KI, Perlas EA, Hsueh AJ (aug 1992). "Uttryck av rekombinant humant follikelstimulerande hormonreceptor: artsspecifik ligandbindning, signaltransduktion och identifiering av flera ovariala budbärare ribonukleinsyra transkript" . Endokrinologi . 131 (2): 799–806. doi : 10.1210/sv.131.2.799 . PMID 1322283 .
- Gromoll J, Gudermann T, Nieschlag E (nov 1992). "Molekylär kloning av en stympad isoform av den humana follikelstimulerande hormonreceptorn". Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation . 188 (3): 1077–83. doi : 10.1016/0006-291X (92) 91341-M . PMID 1359889 .
- Minegishi T, Nakamura K, Takakura Y, Ibuki Y, Igarashi M, Minegishi T (mar 1991). "Kloning och sekvensering av humant FSH -receptor -cDNA". Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation . 175 (3): 1125–30. doi : 10.1016/0006-291X (91) 91682-3 . PMID 1709010 .
- Gromoll J, Ried T, Holtgreve-Grez H, Nieschlag E, Gudermann T (juni 1994). "Lokalisering av den humana FSH -receptorn till kromosom 2 p21 med användning av en genomisk sond innefattande exon 10". Journal of Molecular Endocrinology . 12 (3): 265–71. doi : 10.1677/jme.0.0120265 . PMID 7916967 .
- Gromoll J, Dankbar B, Gudermann T (juni 1994). "Karakterisering av 5'-flankeringsregionen hos den humana follikelstimulerande hormonreceptorgenen". Molekylär och cellulär endokrinologi . 102 (1–2): 93–102. doi : 10.1016/0303-7207 (94) 90102-3 . PMID 7926278 . S2CID 20112797 .
- Rousseau-Merck MF, Atger M, Loosfelt H, Milgrom E, Berger R (jan 1993). "Den kromosomala lokaliseringen av den humana follikelstimulerande hormonreceptorgenen (FSHR) på 2p21-p16 liknar den för den luteiniserande hormonreceptorgenen". Genomik . 15 (1): 222–4. doi : 10.1006/geno.1993.1041 . PMID 8432542 .
- Jiang X, Dreano M, Buckler DR, Cheng S, Ythier A, Wu H, Hendrickson WA, el Tayar N (dec 1995). "Strukturella förutsägelser för den ligandbindande regionen av glykoproteinhormonreceptorer och karaktären av hormon-receptorinteraktioner" . Struktur . 3 (12): 1341–53. doi : 10.1016/S0969-2126 (01) 00272-6 . PMID 8747461 .
- Aittomäki K, Herva R, Stenman UH, Juntunen K, Ylöstalo P, Hovatta O, de la Chapelle A (okt 1996). "Kliniska egenskaper hos primärt äggstocksfel orsakat av en punktmutation i den follikelstimulerande hormonreceptorgenen". Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 81 (10): 3722–6. doi : 10.1210/jc.81.10.3722 . PMID 8855829 .
- Tapanainen JS, Aittomäki K, Min J, Vaskivuo T, Huhtaniemi IT (feb 1997). "Män som är homozygota för en inaktiverande mutation av follikelstimulerande hormon (FSH) -receptorgenen ger variabelt undertryckande av spermatogenes och fertilitet". Naturgenetik . 15 (2): 205–6. doi : 10.1038/ng0297-205 . PMID 9020851 . S2CID 1068731 .
- Kotlar TJ, Young RH, Albanese C, Crowley WF, Scully RE, Jameson JL (apr 1997). "En mutation i follikelstimulerande hormonreceptor förekommer ofta i tumörer från mänskliga äggstockar." Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 82 (4): 1020–6. doi : 10.1210/jc.82.4.1020 . PMID 9100567 .
externa länkar
- "Glykoproteinhormonreceptorer: FSH" . IUPHAR -databas för receptorer och jonkanaler . International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
- SSFA-GPHR: Sekvensstrukturfunktionsanalys av glykoproteinhormonreceptorer
- GRIS: Glycoprotein-hormone Receptor Information System