Donanemab - Donanemab

Donanemab ( USAN ; utvecklingskod LY3002813 ) är ett biologiskt läkemedel som prövas för att behandla tidiga symptom på Alzheimers sjukdom . Det finns inget botemedel eller behandling för Alzheimers sjukdom. Donanemab har visat positiva resultat i Eli Lilly och Co: s två första försök. Donanemab utvecklades av företaget Eli Lilly och Co, som använts i tidigare och nuvarande försök som en möjlig behandlingskälla för det heterogena tillståndet Alzheimers sjukdom. Donanemab, även känt som N ₃ pG, är en antikropp som produceras i möss som riktar sig mot ett onormalt protein, amyloid beta (Aβ), som produceras i benmärgen. Medan orsaken till Alzheimers sjukdom är fortfarande okänd, stora framsteg inom amyloid patologi har lett till en relation mellan mängden Ap-peptider och utvecklingen i Alzheimers sjukdom. Ap -peptider deponeras i hjärnan och när de är i överskott kommer de att binda ihop för att skapa en proteinplack . Donanemab riktar sig mot denna proteinplack och rensar överskottet av protein som orsakar en belastning i hjärnan.

Utveckling

Donanemab utvecklades från ett biologiskt ursprung som genomfördes i företagets forskningslaboratorier. Transgena möss användes för att källa för de humaniserade antikropparna när DNA injicerades under det embryotiska stadiet. Mössen som användes hade en modifierad genetisk sekvens som mer liknade människor som ledde till antikroppar som genetiskt liknar dem som produceras av människor. För att producera antikroppen för att skapa donanemab injicerades möss med ett specifikt antigen , en icke-självcell, vilket inducerar ett immunsvar . Vita blodkroppar produceras för att förstöra antigenet. B -celler , som är en typ av vita blodkroppar, producerar antikroppar för att binda och förstöra antigenet. Antikroppar som produceras skördas sedan från musen för att smälta ihop med cancer B -celler. Denna hybridcell producerar monoklonala antikroppar som används som läkemedlet donanemab, som har funktionen som en B -cell men lång livslängd för ett myelom.

Donanemab och Aβ -peptid

De senaste förbättringarna inom amyloid bildteknik har kopplat överskottet av Aβ -peptiden utanför cellen till utvecklingen av Alzheimers sjukdom. Överproduktionen av Aβ -peptiden skapar en plack i vissa delar av hjärnan som stör neuronöverföringen. Donanemab angriper den lösliga och olösliga plackuppbyggnaden, vilket bromsar utvecklingen av sjukdomen.

Försök

Fas 1

Första studien

I USA och Japan drev Lillys företag fas 1 -studien från maj 2013 till augusti 2016. Studien genomfördes på patienter med mild Alzheimers sjukdom som visades genom en positiv amyloid PET -skanning som utfördes på varje patient. 100 deltagare injicerades intravenöst med donanemab upp till 4 gånger i månaden. Fas 1 skilde sig från en flerarmad studie som använde en kontrollgrupp i de olika försöken. Det positiva resultatet indikerade att patienterna har överskott av amyloidprotein i hjärnan som visar ett tidigt tecken på Alzheimers sjukdom. Varje månad doser på 0,1 mg/kg till 10 mg/kg injicerades i män och icke-fertila honor i en genomsnittlig ålder av 74. Upp till fyra injektioner inträffade varje månad tills biverkningar ledde till att Lilly ändrade försöket, ökade mängden injektioner upp till 8 per månad och ökade dosen av patienterna med 0,1 mg/kg till 0,3 mg/kg. Förändringen i doser var i samband med minskningen av deltagare 37 dokumenterade volontärer till 9 deltagare med resultat tillgängliga för allmänheten.

Lilly avslöjade att det fanns biverkningar för de 37 patienter som fick behandlingen och 12 volontärer som fick placebo. Den högsta dosen Donanemab som infunderas i blodströmmen minskade effekten av plackbördan i hjärnan. Övergripande upptäckt att den högre dosen ledde till 40% minskning av proteinplack i hjärnan. Det fanns inga negativa symtom när de fick en singeldos. Donanemab befanns vara mycket immunogent och skapar ett immunsvar som ökar effektiviteten hos den infunderade ursprungliga antikroppen. I nästa del av försöket där patienter fick flera doser fick sex patienter en infusionsreaktion som inkluderade frossa, rodnad, yrsel, utslag och feber. Inga patienter hade ARIA-E men det fanns fall där ARIA-H lämnade små blödningar i hjärnan. De två fallen med ARIA-H var asymptomatiska. De flesta utvecklade antidroppar mot läkemedel som sänkte läkemedlets effektivitet med en kort halveringstid på tio dagar.

Andra studien

Den andra fas 1 -studien genomfördes i december 2015 i USA och Japan. Denna fas hade 150 deltagare, vilket ökade urvalet med 50 personer. Metoden ändrades i jämförelse med den första genomförda studien. Denna studie använde tre olika doseringsregimer: en med en enda dos på 10, 20 eller 40 mg/kg, en annan med 10 mg/kg varannan vecka i 24 veckor och en tredje med 10 eller 20 mg/kg varje månad i 16 månader. Deltagarna valdes slumpmässigt ut för att antingen ingå i placebogruppen eller den riktiga prövningen, med ett förhållande på 3: 1. Syftet med denna studie var densamma som den första, främst för att mäta effektiviteten för att minska amyloidplattor i hjärnan.

Ökningen av dosen ledde till att en större andel patienter som upplevde symptomatisk ARIA-E, ökade till 1 av 4 deltagare. Auto-antikroppar blev också problematiska för donanemab och erkände läkemedlet som en icke-självcell som ledde till att kroppen kämpade mot läkemedlet. Antidroppar mot läkemedel, som faller under auto-antikroppar, produceras i nästan varje patient. Även om denna studie visade ett positivt resultat för patienter som tog månatliga doser i 16 månader när amyloid PET -skanningen blev negativ, avslutades försöket i augusti 2019.

TRAILBLAZER-ALZ

Fas 2 -studien skiljde sig metodiskt från fas 1, vilket ändrade varaktigheten, mängden donanemab och antalet patienter. Det var en ökning av mängden donanemab som infunderades i blodomloppet varje månad i 72 veckor. Patienterna infunderade med donanemab och infunderade med placebo blev lika, vilket skapade nära ett 1: 1 -förhållande med totalt 257 patienter. För de tre första doserna infunderades 700 mg och 1400 mg donanemab för varje dos efter det. En PET -skanning användes också för att mäta mängden plack i hjärnan. TRAILBLAZER-ALZ var metoden som användes för att förbättra den placebokontrollerade gruppen eftersom den randomiserades. Den utvärderade säkerheten och effekten av donanemab.

Den bestod av ett försök som kombinerade två experimentella läkemedel under Lilly som riktar sig mot separata delar av amyloidkaskaden. Målet med denna fas 2-studie var att se hur säker, acceptabel och effektiv en 18-månaders behandling med donanemab ensam och i kombination med Lillys BACE-hämmare LY3202626 var. Denna BACE -hämmare administrerades oralt jämfört med donanemab som injiceras intravenöst. För att effektivt se jämförelsen mellan patienter som bara tog donanemab och patienter som tog båda Lilys läkemedel uppnåddes effektivt genom att studera tre separata grupper. En grupp som både hade donanemab -injektioner och som oralt fick Lillys BACE -hämmare, en annan hade bara donanemab -injektioner och den andra var placebogruppen. Den planerade att registrera 375 personer vars minnen hade försämrats i minst sex månader och som fick över en viss tröskel på CogState Bridging Test men slutade med 257 deltagare. Det fanns en överblick över biverkningarna (iADRS) när du tog donanemab och poängen var mycket lika placebogruppen, vilket inte visade någon signifikant skillnad. Det fanns fall av ARIA-E men bara asymptomatiskt vilket är en förbättring från de symptompatienter som ses i fas 1. Lilly bestämde sig för att fortsätta prövningar med donanemab men avbröt försöken med BACE-hämmaren i oktober 2018. 2021 TRAILBLAZER-ALZ-studien var slutfört som indikerar den nuvarande framgången för donanemab eftersom det bromsar utvecklingen av AD men med biverkningarna fortfarande problematiska behövs ytterligare undersökning.

Resultat

Det skedde en minskning av placknivån som belystes genom förbättrad kognition och förmåga att utföra dagliga aktiviteter. Fas 2 visade lovande resultat i början utan att analysera dess effekter och data i detalj. Man drog slutsatsen att det inte var någon väsentlig skillnad i resultaten mellan placebogruppen och de patienter som var infunderade med donanemab. Efter fas 2 stoppade donanemab testprocessen.

Fas 3

I oktober och november 2020 har Lilly letat efter att förlänga TRAILBLAZER-ALZ till att ha en andra studie med den första halvan av resultaten som ska släppas 2023. De utökar sin provgrupp till Kanada, Nederländerna och Polen. Studien kommer att köras på 87 platser i dessa länder.

Donanemab orsakar hjärnödem

I de större doserna av donanemab -patienter hade hjärnsvullnad, cerebralt ödem. Cerebralt ödem är allmänt känt som ARIA-E, varav vissa patienter är symptomfria och andra symtomatiska. En stor andel symtomatiska patienter avbröt läkemedlet eftersom de upplevde illamående.

Se även

• Aducanumab , en liknande monoklonal amyloid beta -antikroppsbehandling för Alzheimers utvecklad av Biogen .

Referenser