Corepressor - Corepressor
Inom molekylärbiologi är en corepressor en molekyl som undertrycker uttryck av gener . I prokaryoter är corepressorer små molekyler medan i eukaryoter är corepressorer proteiner . En corepressor binder inte direkt till DNA , utan reglerar istället indirekt genuttryck genom att binda till repressorer .
A corepressor nedreglerar (eller undertrycker) uttrycket av gener genom att binda till och aktivera en repressor transkriptionsfaktor . Repressorn binder i sin tur till en gens operatörssekvens (segment av DNA till vilket en transkriptionsfaktor binder för att reglera genuttryck) och blockerar därigenom transkription av den genen.
Fungera
Prokaryoter
I prokaryoter används termen corepressor för att beteckna den aktiverande liganden för ett repressorprotein . Till exempel kan E. coli tryptofan -repressorn (TrpR) bara binda till DNA och undertrycka transkription av trp -operon när dess corepressor tryptofan är bunden till det. TrpR i frånvaro av tryptofan är känt som en aporepressor och är inaktiv för att undertrycka gentranskription. Trp -operon kodar för enzymer som är ansvariga för syntesen av tryptofan. Därför tillhandahåller TrpR en negativ återkopplingsmekanism som reglerar biosyntesen av tryptofan.
Kort sagt tryptofan fungerar som en corepressor för sin egen biosyntes.
Eukaryoter
I eukaryoter är en corepressor ett protein som binder till transkriptionsfaktorer . I frånvaro av corepressorer och i närvaro av koaktivatorer uppreglerar transkriptionsfaktorer genuttryck. Coactivators och corepressors konkurrerar om samma bindningsställen på transkriptionsfaktorer. En andra mekanism genom vilken corepressorer kan undertrycka transkriptionell initiering när de är bundna till transkriptionsfaktor/DNA -komplex är genom rekrytering av histondeacetylaser som katalyserar avlägsnandet av acetylgrupper från lysinrester . Detta ökar den positiva laddningen på histoner som stärker den elektrostatiska attraktionen mellan de positivt laddade histonerna och negativt laddade DNA, vilket gör DNA mindre tillgängligt för transkription.
Hos människor är flera dussin till flera hundra corepressorer kända, beroende på graden av förtroende som kan karakteriseras av ett protein som ett corepressor.
Exempel på corepressorer
NCoR
NCoR (nukleär receptor-co-repressor) binder direkt till D- och E-domänerna för kärnreceptorer och undertrycker deras transkriptionella aktivitet. Klass I histondeacetylaser rekryteras av NCoR genom SIN3, och NCoR binder direkt till histondeacetylaser av klass II .
Tystande medlare för retinoid- och sköldkörtelhormonreceptor
SMRT (tystnadsförmedlare av retinsyra och sköldkörtelhormonreceptor), även känd som NCoR2 , är en alternativt skarvad SRC-1 (steroidreceptorkoaktivator-1). Det påverkas negativt och positivt av MAPKKK (mitogenaktiverat proteinkinaskinaskinas) respektive kaseinkinas 2 -fosforylering. SMRT har två huvudmekanismer: för det första, liknande NCoR, rekryterar SMRT också histondeacetylaser av klass I genom SIN3 och binder direkt till histondeacetylaser av klass II . Andra, binder den och sekvestrerar komponenter med den allmänna transkriptionsmaskineriet, såsom transkriptionsfaktor II B .
Roll i biologiska processer
Corepressorer är kända för att reglera transkription genom olika aktiverings- och inaktiveringstillstånd.
NCoR och SMRT fungerar som ett corepressorkomplex för att reglera transkription genom att aktiveras när liganden är bunden. Knockouts av NCoR resulterade i embryodöd, vilket indikerar dess betydelse för erytrocytisk, tymisk och neural systemutveckling.
Mutationer i vissa corepressorer kan resultera i avreglering av signaler. SMRT bidrar till hjärtmuskelutveckling, med knockouts av komplexet som resulterar i mindre utvecklad muskel och felaktig utveckling.
NCoR har också visat sig vara en viktig kontrollpunkt i processer som inflammation och makrofagaktivering .
Nya bevis tyder också på rollen som corepressor RIP140 vid metabolisk reglering av energihomeostas.
Klinisk signifikans
Sjukdomar
Eftersom corepressorer deltar och reglerar ett stort antal genuttryck är det inte förvånande att avvikande corepressoraktiviteter kan orsaka sjukdomar.
Akut myeloid leukemi (AML) är en mycket dödlig blodcancer som kännetecknas av okontrollerad myeloid celltillväxt. Två homologa corepressorgener, BCOR (BCL6 corepressor) och BCORL1, muteras återkommande hos AML -patienter. BCOR arbetar med flera transkriptionsfaktorer och är känt för att spela viktiga reglerande roller i embryonal utveckling. Kliniska resultat upptäckte somatiska mutationer av BCOR hos ~ 4% av en ovalad grupp AML -patienter och ~ 17% hos en delmängd av patienter som saknar kända AML -orsakande mutationer. På samma sätt är BCORL1 en corepressor som reglerar cellulära processer och befanns vara muterad hos ~ 6% av de testade AML -patienterna. Dessa studier pekar på en stark koppling mellan corepressormutationer och AML . Ytterligare corepressor -forskning kan avslöja potentiella terapeutiska mål för AML och andra sjukdomar.
Terapeutisk potential
Corepressorer presenterar många möjliga vägar för läkemedel för att rikta in sig på ett stort antal sjukdomar.
BCL6- uppreglering observeras vid cancer såsom diffusa stora B-celllymfom (DLBCL) , kolorektal cancer och lungcancer . BCL-6 corepressor , SMRT , NCoR och andra corepressorer kan interagera med och transkriptionellt undertrycka BCL6 . Småmolekylföreningar, såsom syntetiska peptider som riktar sig mot BCL6- och corepressor-interaktioner, liksom andra protein-proteininteraktionshämmare, har visat sig effektivt döda cancerceller.
Aktiverad lever X -receptor (LXR) bildar ett komplex med corepressorer för att undertrycka det inflammatoriska svaret vid reumatoid artrit , vilket gör LXR -agonister som GW3965 till en potentiell terapeutisk strategi. Ursodeoxykolsyra (UDCA) , genom att uppreglera corepressor-liten heterodimerpartner-interagerande leucin-dragkedjeprotein (SMILE), hämmar uttrycket av IL-17, ett inflammatoriskt cytokin , och undertrycker Th17-celler, båda inblandade i reumatoid artrit . Denna effekt är dosberoende hos människor, och UCDA antas vara ett annat potentiellt medel för behandling av reumatoid artrit .
Se även
Referenser
externa länkar
- Co-Repressor+Proteins vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
