CD16 - CD16

Fc -fragment av IgG, låg affinitet IIIa, receptor (CD16a)
Identifierare
Symbol FCGR3A
Alt. symboler FCGR3, FCG3
NCBI -gen 2214
HGNC 3619
OMIM 146740
RefSeq NM_000569
UniProt P08637
Övrig data
Ställe Chr. 1 q23
Fc -fragment av IgG, låg affinitet IIIb, receptor (CD16b)
Identifierare
Symbol FCGR3B
Alt. symboler FCGR3, FCG3
NCBI -gen 2215
HGNC 3620
OMIM 610665
RefSeq NM_000570
UniProt O75015
Övrig data
Ställe Chr. 1 q23

CD16, även känt som FcγRIII, är ett kluster av differentieringsmolekyl som finns på ytan av naturliga mördarceller , neutrofiler , monocyter och makrofager . CD16 har identifierats som Fc -receptorer FcγRIIIa (CD16a) och FcγRIIIb (CD16b), som deltar i signaltransduktion. Den mest välundersökta membranreceptorn som är inblandad i att trigga lys av NK-celler, CD16 är en molekyl av immunglobulinsuperfamiljen (IgSF) som är involverad i antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet (ADCC). Den kan användas för att isolera populationer av specifika immunceller genom fluorescerande-aktiverad cell-sortering (FACS) eller magnet-aktiverad cell-sortering , med hjälp av antikroppar riktade mot CD16.

Fungera

CD16 är typ III Fcy -receptorn. Hos människor finns det i två olika former: FcγRIIIa (CD16a) och FcγRIIIb (CD16b), som har 96% sekvenslikhet i de extracellulära immunglobulinbindningsregionerna. Medan FcγRIIIa uttrycks på mastceller, makrofager och naturliga mördarceller som en transmembranreceptor, uttrycks FcγRIIIb endast på neutrofiler. Dessutom är FcγRIIIb den enda Fc-receptorn som är förankrad i cellmembranet av en glykosyl-fosfatidylinositol (GPI) länkare, och spelar också en betydande roll för att utlösa kalciummobilisering och neutrofil degranulering . FcγRIIIa och FcγRIIIb tillsammans kan aktivera degranulering, fagocytos och oxidativ burst , vilket gör att neutrofiler kan rensa opsoniserade patogener.

Mekanism och reglering

Dessa receptorer binder till Fc-delen av IgG-antikroppar, som sedan aktiverar antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC) i humana NK-celler. CD16 krävs för ADCC -processer som utförs av humana monocyter. Hos människor har monocyter som uttrycker CD16 en mängd olika ADCC -funktioner i närvaro av specifika antikroppar och kan döda primära leukemiska celler, cancercellinjer och celler infekterade med hepatit B -virus. Dessutom kan CD16 förmedla direkt dödande av vissa virusinfekterade och cancerceller utan antikroppar.

Efter bindning till ligander såsom den bevarade sektionen av IgG-antikroppar inducerar CD16 på humana NK-celler gentranskription av ytaktiveringsmolekyler, såsom IL-2-R (CD25) och inflammatoriska cytokiner såsom IFN-gamma och TNF. Detta CD16-inducerade uttryck av cytokin-mRNA i NK-celler medieras av kärnfaktorn för aktiverade T-celler (NFATp), en cyklosporin A (CsA) -känslig faktor som reglerar transkriptionen av olika cytokiner. Det uppreglerade uttrycket av specifika cytokingener sker via en CsA-känslig och kalciumberoende mekanism.

Strukturera

Kristallstrukturerna för FcεRIα, FcγRIIa, FcγRIIb och FcγRIII har bestämts experimentellt. Dessa strukturer avslöjade en bevarad immunglobulinliknande (Ig-liknande) struktur. Dessutom demonstrerade strukturerna en gemensam egenskap hos alla kända Ig-superfamilj Fc-receptorer: den akuta gångjärnsvinkeln mellan de N- och C-terminala Ig-domänerna. Specifikt består strukturen för CD16 (FcγRIIIb) av två immunglobulinliknande domäner, med en mellandomäners gångjärnsvinkel på cirka 50 °. Receptorns Fc-bindningsregion bär också en positiv nettoladdning, som kompletterar de negativt laddade receptorbindningsregionerna på Fc.

Klinisk signifikans

CD16 spelar en viktig roll vid tidig aktivering av naturliga mördare (NK) -celler efter vaccination. Dessutom representerar CD16-nedreglering ett möjligt sätt att moderera NK-cellsvar och upprätthålla immunhomeostas i både T-cell och antikroppsberoende signalvägar. I en normal, frisk individ inducerar tvärbindning av CD16 (FcγRIII) av immunkomplex antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet (ADCC) i NK-celler. Denna väg kan emellertid också riktas in i cancer- eller sjuka celler genom immunterapi. Efter influensavaccination var CD16-nedreglering associerad med signifikant uppreglering av influensaspecifika plasmainterkroppar och korrelerade positivt med degranulering av NK-celler.

CD38 på leukocyter som fäster vid CD16 på endotelceller möjliggör bindning av leukocyter till blodkärlens väggar och passage av leukocyter genom blodkärlens väggar .

CD16 används ofta som en ytterligare markör för att på ett tillförlitligt sätt identifiera olika delmängder av mänskliga immunceller. Flera andra CD-molekyler, såsom CD11b och CD33, används traditionellt som markörer för humana myeloid-härledda suppressorceller (MDSC). Eftersom dessa markörer också uttrycks på NK -celler och alla andra celler härledda från myelocyter krävs andra markörer, såsom CD14 och CD15. Neutrofiler befinner sig vara CD14low och CD15high, medan monocyter är CD14high och CD15low. Även om dessa två markörer är tillräckliga för att skilja mellan neutrofiler och monocyter, har eosinofiler ett liknande CD15 -uttryck som neutrofiler. Därför används CD16 som en ytterligare markör för att identifiera neutrofiler: mogna neutrofiler är CD16höga, medan eosinofiler och monocyter båda är CD16låga. CD16 möjliggör åtskillnad mellan dessa två typer av granulocyter. Dessutom varierar CD16 -uttrycket mellan de olika stadierna av neutrofilutveckling: neutrofila stamfäder som har differentieringskapacitet är CD16 -låga, med ökande uttryck av CD16 i metamyelocyter, bandade och mogna neutrofiler.

Som läkemedelsmål

Med sitt uttryck på neutrofiler representerar CD16 ett möjligt mål inom cancerimmunterapi. Margetuximab , en Fc-optimerad monoklonal antikropp som känner igen den humana epidermala tillväxtfaktorreceptorn 2 (HER2) uttryckt på tumörceller i bröst, urinblåsa och andra fasta tumörcancer, riktar sig mot CD16A framför CD16B. Dessutom kan CD16 spela en roll i antikroppsinriktade cancerterapier. FcγRIV, en murin homolog av CD16A har visat sig vara involverad i antikroppsmedierad utarmning av tumörinfiltrerande regulatoriska T-celler i monoklonal antikroppsmedierad immunterapi. Bispecifika antikroppsfragment, såsom anti- CD19 /CD16, tillåter riktning av immunterapeutiska läkemedel mot cancercellen. Anti-CD19/CD16- diakroppar har visat sig förbättra det naturliga dödande cellsvaret på B- celllymfom . Vidare utlöser riktning av extrinsiska faktorer såsom FasL eller TRAIL mot tumörcellsytan dödsreceptorer, vilket inducerar apoptos av både autokrina och parakrinprocesser.

Referenser

externa länkar