RALA - RALA
Ras-relaterat protein Ral-A (RalA) är ett protein som hos människor kodas av RALA- genen på kromosom 7. Detta protein är en av två paraloger av Ral-proteinet, det andra är RalB , och en del av Ras GTPase- familjen . RalA fungerar som en molekylär switch för att aktivera ett antal biologiska processer, huvudsakligen celldelning och transport, via signalvägar. Dess biologiska roll implicerar det därför i många cancerformer .
Strukturera
Ral-isoformerna delar en 80% övergripande matchning i aminosyrasekvens och 100% matchning i deras effektorbindande region. De två isoformerna skiljer sig huvudsakligen åt i den C-terminala hypervariabla regionen, som innehåller flera platser för post-translationell modifiering, vilket leder till divergerande subcellulär lokalisering och biologisk funktion. Exempelvis fosforylering av serin 194 på Rala av kinas Aurora A resulterar i omlokalisering av Rala till den inre mitokondriemembranet , där Rala hjälper carry out mitokondriell klyvning ; medan fosforylering av Serine 198 på RalB med kinaset PKC resulterar i förflyttning av RalB till andra inre membran och aktivering av dess tumorigena funktion.
Fungera
RalA är ett av två proteiner i familjen Ral, som i sig är en underfamilj inom Ras -familjen av små GTPaser. Som en Ras GTPase fungerar RalA som en molekylär switch som blir aktiv när den är bunden till GTP och inaktiv när den är bunden till BNP. RalA kan aktiveras av RalGEF och i sin tur aktivera effektorer i signaltransduktionsvägar som leder till biologiska resultat. Till exempel interagerar RalA med två komponenter i exocysten , Exo84 och Sec5 , för att främja autofagosomsammansättning , sekretorisk vesikelhandel och bindning . Andra nedströmsfunktioner inkluderar exocytos , receptormedierad endocytos , biogenes i tight junction , filopodia- bildning, mitokondriell fission och cytokinesis . Ral-medierad exocytos involverar också sådana biologiska processer som trombocytaktivering , immuncellfunktioner, neuronal plasticitet och reglering av insulinverkan .
Även om ovanstående funktioner tycks delas mellan de två Ral -isoformerna, resulterar deras differentiella subcellulära lokaliseringar i deras olika engagemang i vissa biologiska processer. I synnerhet är RalA mer involverad i förankringsoberoende celltillväxt, vesikelhandel och cytoskeletal organisation. Dessutom interagerar RalA specifikt med Exo84 och Sec5 för att reglera transporten av membranproteiner i polariserade epitelceller och GLUT4 till plasmamembranet, samt mitokondriell fission för celldelning.
Klinisk signifikans
Ral -proteiner har associerats med utvecklingen av flera cancerformer, inklusive blåscancer och prostatacancer. Även om de exakta mekanismerna fortfarande är oklara, visar studier att RalA främjar förankringsoberoende tillväxt i cancerceller. Som ett resultat hämmar hämning av RalA cancerinitiering.
På grund av dess exocytotiska roll i trombocyter, immunceller, neuroner och insulinreglering kan nedreglering av Ral leda till patologiska tillstånd som trombos och metaboliskt syndrom . Hos patienter med kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension har Ral GTPaser observerats vara mycket aktiva i sina trombocyter.
Interaktioner
RalA har visat sig interagera med:
Referenser
Vidare läsning
- Kinsella BT, Erdman RA, Maltese WA (maj 1991). "Karboxylterminal isoprenylering av rasrelaterade GTP-bindande proteiner kodade av rac1, rac2 och ralA" . Journal of Biological Chemistry . 266 (15): 9786–94. doi : 10.1016/S0021-9258 (18) 92889-9 . PMID 1903399 .
- Polakis PG, Weber RF, Nevins B, Didsbury JR, Evans T, Snyderman R (okt 1989). "Identifiering av ral- och rac1-genprodukter, GTP-bindande proteiner med låg molekylmassa från mänskliga trombocyter" . Journal of Biological Chemistry . 264 (28): 16383–9. doi : 10.1016/S0021-9258 (19) 84717-8 . PMID 2550440 .
- Chardin P, Tavitian A (juni 1989). "Kodningssekvenser av humana ralA- och ralB -cDNA" . Nukleinsyraforskning . 17 (11): 4380. doi : 10.1093/nar/17.11.4380 . PMC 317954 . PMID 2662142 .
- Cantor SB, Urano T, Feig LA (aug 1995). "Identifiering och karakterisering av Ral-bindande protein 1, ett potentiellt nedströms mål för Ral GTPaser" . Molekylär och cellulär biologi . 15 (8): 4578–84. doi : 10.1128/mcb.15.8.4578 . PMC 230698 . PMID 7623849 .
- Jullien-Flores V, Dorseuil O, Romero F, Letourneur F, Saragosti S, Berger R, Tavitian A, Gacon G, Camonis JH (sep 1995). "Överbryggar Ral GTPase till Rho-vägar. RLIP76, en Ral-effektor med CDC42/Rac GTPas-aktiverande proteinaktivitet" . Journal of Biological Chemistry . 270 (38): 22473–7. doi : 10.1074/jbc.270.38.22473 . PMID 7673236 .
- Wang KL, Khan MT, Roufogalis BD (juni 1997). "Identifiering och karakterisering av en kalmodulinbindande domän i Ral-A, ett Ras-relaterat GTP-bindande protein renat från humant erytrocytmembran" . Journal of Biological Chemistry . 272 (25): 16002–9. doi : 10.1074/jbc.272.25.16002 . PMID 9188503 .
- Luo JQ, Liu X, Hammond SM, Colley WC, Feig LA, Frohman MA, Morris AJ, Foster DA (juni 1997). "RalA interagerar direkt med det Arf-responsiva, PIP2-beroende fosfolipas D1". Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation . 235 (3): 854–9. doi : 10.1006/bbrc.1997.6793 . PMID 9207251 .
- Ikeda M, Ishida O, Hinoi T, Kishida S, Kikuchi A (jan 1998). "Identifiering och karakterisering av ett nytt protein som interagerar med Ral-bindande protein 1, ett förmodat effektorprotein av Ral" . Journal of Biological Chemistry . 273 (2): 814–21. doi : 10.1074/jbc.273.2.814 . PMID 9422736 .
- Vavvas D, Li X, Avruch J, Zhang XF (mar 1998). "Identifiering av Nore1 som en potentiell Ras -effektor" . Journal of Biological Chemistry . 273 (10): 5439–42. doi : 10.1074/jbc.273.10.5439 . PMID 9488663 .
- Kim JH, Lee SD, Han JM, Lee TG, Kim Y, Park JB, Lambeth JD, Suh PG, Ryu SH (jul 1998). "Aktivering av fosfolipas D1 genom direkt interaktion med ADP-ribosyleringsfaktor 1 och RalA" . FEBS brev . 430 (3): 231–5. doi : 10.1016/S0014-5793 (98) 00661-9 . PMID 9688545 . S2CID 36075513 .
- Ohta Y, Suzuki N, Nakamura S, Hartwig JH, Stossel TP (mar 1999). "Det lilla GTPas RalA riktar sig mot filamin för att framkalla filopodia" . Förfaranden vid National Academy of Sciences i USA . 96 (5): 2122–8. doi : 10.1073/pnas.96.5.2122 . PMC 26747 . PMID 10051605 .
- Wang KL, Roufogalis BD (maj 1999). "Ca2+/kalmodulin stimulerar GTP-bindning till ras-relaterat protein ral-A" . Journal of Biological Chemistry . 274 (21): 14525–8. doi : 10.1074/jbc.274.21.14525 . PMID 10329639 .
- Suzuki J, Yamazaki Y, Li G, Kaziro Y, Koide H, Guang L (juli 2000). "Inblandning av Ras och Ral i kemotaktisk migration av skelettmyoblaster" . Molekylär och cellulär biologi . 20 (13): 4658–65. doi : 10.1128/MCB.20.13.4658-4665.2000 . PMC 85875 . PMID 10848592 .
- de Bruyn KM, de Rooij J, Wolthuis RM, Rehmann H, Wesenbeek J, Cool RH, Wittinghofer AH, Bos JL (sep 2000). "RalGEF2, en pleckstrin -homologidomän innehållande guaninnukleotidbytesfaktor för Ral" . Journal of Biological Chemistry . 275 (38): 29761–6. doi : 10.1074/jbc.M001160200 . PMID 10889189 .
- Brymora A, Valova VA, Larsen MR, Roufogalis BD, Robinson PJ (aug 2001). "Hjärnexocystkomplexet interagerar med RalA på ett GTP-beroende sätt: identifiering av en ny däggdjur Sec3-gen och en andra Sec15-gen" . Journal of Biological Chemistry . 276 (32): 29792–7. doi : 10.1074/jbc.C100320200 . PMID 11406615 .
- Sugihara K, Asano S, Tanaka K, Iwamatsu A, Okawa K, Ohta Y (jan 2002). "Exocystkomplexet binder det lilla GTPas RalA för att förmedla filopodiabildning". Naturcellsbiologi . 4 (1): 73–8. doi : 10.1038/ncb720 . PMID 11744922 . S2CID 9528945 .
- Clough RR, Sidhu RS, Bhullar RP (aug 2002). "Calmodulin binder RalA och RalB och krävs för trombininducerad aktivering av Ral i mänskliga trombocyter" . Journal of Biological Chemistry . 277 (32): 28972–80. doi : 10.1074/jbc.M201504200 . PMID 12034722 .
- Xu L, Frankel P, Jackson D, Rotunda T, Boshans RL, D'Souza-Schorey C, Foster DA (jan 2003). "Förhöjd fosfolipas D-aktivitet i H-Ras- men inte K-Ras-transformerade celler genom den synergistiska verkan av RalA och ARF6" . Molekylär och cellulär biologi . 23 (2): 645–54. doi : 10.1128/MCB.23.2.645-654.2003 . PMC 151535 . PMID 12509462 .