RUNX2 - RUNX2
Runtrelaterad transkriptionsfaktor 2 (RUNX2), även känd som kärnbindande faktor subenhet alfa-1 (CBF-alfa-1) är ett protein som hos människor kodas av RUNX2- genen . RUNX2 är en nyckeltranskriptionsfaktor associerad med osteoblast differentiering .
Det har också föreslagits att Runx2 spelar en cellproliferationsreglerande roll vid cellcykelinträde och -utgång i osteoblaster, liksom endotelceller . Runx2 undertrycker pre-osteoblastproliferation genom att påverka cellcykelprogressionen i G1-fasen. I osteoblaster, är nivåerna av Runx2 högst i G en fas och är lägst i S , G 2 , och M . De omfattande cellcykelregleringsmekanismer som Runx2 kan spela är fortfarande okända, även om det är allmänt accepterat att den varierande aktiviteten och nivåerna av Runx2 genom cellcykeln bidrar till cellcykelinträde och -utgång, samt cellcykelprogression. Dessa funktioner är särskilt viktiga när man diskuterar bencancer, särskilt osteosarkomutveckling , som kan hänföras till avvikande cellproliferationskontroll.
Fungera
Osteoblastdifferentiering
Detta protein är medlem i RUNX-familjen av transkriptionsfaktorer och har en Runt-DNA-bindande domän . Det är viktigt för osteoblastdifferentiering och skelett morfogenes . Det fungerar som en byggnadsställning för nukleinsyror och reglerande faktorer som är involverade i skelettgenuttryck. Proteinet kan binda DNA både som en monomer eller, med mer affinitet, som en subenhet till ett heterodimert komplex. Transkriptvarianter av genen som kodar för olika proteinisoformer är resultatet av användningen av alternativa promotorer samt alternativ splitsning .
Celldynamiken för Runx2 -protein är också viktigt för korrekt osteoblastdifferentiering. Runx2 -protein detekteras i preosteoblaster och uttrycket uppregleras i omogna osteoblaster och nedregleras i mogna osteoblaster. Det är den första transkriptionsfaktorn som krävs för bestämning av osteoblast engagemang, följt av Sp7 och Wnt-signalering . Runx2 ansvarar för att inducera differentiering av multipotenta mesenkymala celler till omogna osteoblaster, samt aktivera uttryck av flera viktiga nedströms proteiner som upprätthåller osteoblastdifferentiering och benmatrisgener .
Knock-out av den DNA-bindande aktiviteten resulterar i hämning av osteoblastisk differentiering. På grund av detta kallas Runx2 ofta som huvudregulator för ben.
Cellcykelreglering
Förutom att vara huvudregulator för osteoblastdifferentiering har Runx2 också visat sig spela flera roller i cellcykelreglering. Detta beror delvis på att Runx2 interagerar med många cellproliferationsgener på transkriptionsnivå , såsom c-Myb och C / EBP , samt p53 / Dessa funktioner är avgörande för osteoblastproliferation och underhåll. Detta styrs ofta via oscillerande nivåer av Runx2 inom hela cellcykeln på grund av reglerad nedbrytning och transkriptionell aktivitet.
Oscillerande nivåer av Runx2 i cellen bidrar till cellcykeldynamiken. I MC3T3-E1- osteoblastcellinjen är Runx2-nivåer maximalt under G1 och ett minimum under G2, S och mitos. Dessutom bidrar svängningarna i Runx2 till G1-relaterad anti-proliferativ funktion. Det har också föreslagits att minskande nivåer av Runx2 leder till cellcykelutgång för prolifererande och differentierande osteoblaster, och att Runx2 spelar en roll för att förmedla de sista stadierna av osteoblast via denna mekanism. Nuvarande forskning pekar på att nivåerna av Runx2 tjänar olika funktioner.
Dessutom har Runx2 visat sig interagera med flera kinaser som bidrar till att underlätta cellcykelberoende dynamik via direkt proteinfosforylering. Vidare styr Runx2 genuttrycket av cyklin D2 , D3 och CDK -hämmaren p21 (cip1) i hematopoetiska celler. Det har visat sig att på molekylär nivå associerar Runx med cdc2 -partnern cyklin B1 under mitos. Fosforyleringstillståndet för Runx2 förmedlar också dess DNA-bindande aktivitet. Runx2 DNA-bindande aktivitet är korrelerad med cellulär proliferation, vilket tyder på att Runx2-fosforylering också kan vara relaterad till Runx2-medierad cellulär proliferation och cellcykelkontroll. För att stödja detta har det noterats att Runx fosforyleras vid Ser451 av cdc2 kinas, vilket underlättar cellcykelprogression genom regleringen av G2- och M -faser.
Patologi
Cleidokraniell dysplasi
Mutationer i Runx2 är associerade med sjukdomen Cleidocranial dysostosis . En studie föreslår att denna fenotyp uppstår delvis på grund av Runx2 -dosbrister. Eftersom Runx2 främjar utträde ur cellcykeln, är otillräckliga mängder Runx2 relaterade till ökad spridning av osteoblaster som observerats hos patienter med cleodokraniell disostos.
Osteosarkom
Varianter av Runx2 har associerats med osteosarkomfenotypen. Nuvarande forskning tyder på att detta delvis beror på Runx2: s roll för att mildra cellcykeln. Runx2 spelar en roll som tumörsuppressor för osteoblaster genom att stoppa cellcykelprogression vid G 1 . Jämfört med normal osteoblastcellinje MC3T3-E1 är svängningarna av Runx2 i osteosarcoma ROS- och SaOS-cellinjer avvikande jämfört med oscillationerna av Runx2-nivåer i normala osteoblaster, vilket tyder på att avreglering av Runx2-nivåer kan bidra till onormal cellproliferation genom en oförmåga för att fly cellcykeln. Molekylärt har det föreslagits att proteasomhämning av MG132 kan stabilisera Runx2 -proteinnivåer i sena G 1 och S i MC3T3 -celler, men inte i osteosarkomceller vilket följaktligen leder till en cancerös fenotyp.
Reglering och medfaktorer
På grund av sin roll som en transkriptionsfaktor för osteoblastdifferentiering är regleringen av Runx2 intrikat kopplad till andra processer i cellen.
Twist , Msh homeobox 2 (Msx2) och promyeloctic leukemia zink-finger protein (PLZF) verkar uppströms Runx2. Osterix (Osx) fungerar nedströms Runx2 och fungerar som en markör för normal osteoblastdifferentiering. Zinkfingerprotein 521 (ZFP521) och aktiverande transkriptionsfaktor 4 (ATF4) är kofaktorer för Runx2.
Vid prolifererande kondrocyter hämmas Runx2 dessutom av CyclinD1/CDK4 som en del av cellcykeln.
Interaktioner
RUNX2 har visat sig interagera med:
miR-133 och CyclinD1/CDK4 hämmar Runx2 direkt.
Se även
Referenser
Vidare läsning
- Otto F, Kanegane H, Mundlos S (mars 2002). "Mutationer i RUNX2 -genen hos patienter med cleidokraniell dysplasi". Mänsklig mutation . 19 (3): 209–16. doi : 10.1002/humu.10043 . PMID 11857736 . S2CID 2578591 .
- Komori T (mars 2002). "[Cbfa1/Runx2, en väsentlig transkriptionsfaktor för reglering av osteoblastdifferentiering]". Nihon Rinsho. Japanese Journal of Clinical Medicine . 60 Suppl 3: 91–7. PMID 11979975 .
- Lager M, Otto F (juni 2005). "Kontroll av RUNX2 isoformuttryck: rollen som promotorer och förstärkare". Journal of Cellular Biochemistry . 95 (3): 506–17. doi : 10.1002/jcb.20471 . PMID 15838892 . S2CID 29657025 .
- Blyth K, Cameron ER, Neil JC (maj 2005). "RUNX -generna: vinst eller förlust av funktion vid cancer". Naturrecensioner. Cancer . 5 (5): 376–87. doi : 10.1038/nrc1607 . PMID 15864279 . S2CID 335980 .
- Schroeder TM, Jensen ED, Westendorf JJ (september 2005). "Runx2: en huvudorganisator för gentranskription vid utveckling och mognad av osteoblaster" . Forskning om fosterskador. Del C, embryo idag . 75 (3): 213–25. doi : 10.1002/bdrc.20043 . PMID 16187316 .
- Frenkel B, Hong A, Baniwal SK, Coetzee GA, Ohlsson C, Khalid O, Gabet Y (augusti 2010). "Reglering av vuxenbenomsättning av könssteroider" . Journal of Cellular Physiology . 224 (2): 305–10. doi : 10.1002/jcp.22159 . PMC 5770230 . PMID 20432458 .
externa länkar
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW -post om Cleidocranial Dysplasia
- Runx2+protein vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)