Lymfotoxin alfa - Lymphotoxin alpha
Lymfotoxin-alfa (LT-α) eller tumörnekrosfaktor-beta (TNF-β) är ett protein som hos människor kodas av LTA- genen . Tillhörande den hematopoetiska cellinjen uppvisar LT-α anti-proliferativ aktivitet och orsakar cellulär förstörelse av tumörcellinjer. Som ett cytotoxiskt protein utför LT-α en mängd viktiga roller vid immunreglering beroende på vilken form det utsöndras som. Till skillnad från andra medlemmar i TNF-superfamiljen återfinns LT-a endast som en löslig homotrimer, när den hittas vid cellytan hittas den endast som en heterotrimer med LTp.
LT-α har en betydande inverkan på upprätthållandet av immunsystemet inklusive utvecklingen av sekundära lymfoida organ . Frånvaro av LT-α leder till störningar i gastrointestinal utveckling, förhindrar Peyers lapputveckling och resulterar i en oorganiserad mjälte.
Som en signalmolekyl är LT-a involverat i regleringen av cellöverlevnad, proliferation , differentiering och apoptos . LT-α spelar en viktig roll i medfödd immunreglering och dess närvaro har visat sig förhindra tumörtillväxt och förstöra cancerceller. Däremot kan oreglerat uttryck av LT-α resultera i en ständigt aktiv signalväg, vilket leder till okontrollerad cellulär tillväxt och skapande av tumörer . Beroende på sammanhanget kan därför LT-a fungera för att förhindra tillväxt av cancerceller eller underlätta utvecklingen av tumörer. Dessutom beror LT-α-effekter på vilken typ av organ det verkar på, typ av cancerceller, cellmiljö, kön och effekttid under ett immunsvar.
Gen
Den mänskliga genen som kodar för LT-a klonades 1985. Genen av LT-a är lokaliserad på kromosom 6 och ligger i närheten av den gen som kodar för det stora histokompatibilitetskomplexet .
Strukturera
LT-a översätts som en 25 kDa glykosylerad polypeptid med 171 aminosyrarester. Vidare är humant LT-a 72% identiskt med mus-LT-a vid proteinets primära sekvens.
LTa -uttryck är mycket inducerbart och bildar när det utsöndras en löslig homotrimerisk molekyl. LT-α kan också bilda heterotrimerer med lymfotoxin-beta , som förankrar lymfotoxin-alfa till cellytan. Interaktionen mellan LT-α och LT-P resulterar i bildningen av ett membran bundet komplex (LT-α en -β 2 ).
Fungera
Lymfotoxin alfa, en medlem av tumörnekrosfaktorn superfamilj , är ett cytokin som produceras av lymfocyter . LT-α 1- β 2 kan interagera med receptorer såsom LT-β-receptorer . Frånvaro av LT-β på cellytor kommer att minska förmågan hos LT-α att bilda LT-α en -β 2 , vilket minskar dess effektiva förmåga som en cytokin . LT-a förmedlar ett stort antal inflammatoriska , immunstimulerande och antivirala svar. LT-α är också involverat i bildandet av sekundära lymfoida organ under utveckling och spelar en roll vid apoptos.
I LT-α knockout-möss kommer Peyers fläckar och lymfkörtlar inte att utvecklas, vilket illustrerar cytokins viktiga roll i immunologisk utveckling.
Som ett cytotoxiskt protein orsakar LT-α förstörelse av cancercellinjer, aktiverar signalvägar och dödar effektivt transformerade tumörceller. Men möss med överuttryck av LT-α eller LT-β visade ökad tumörtillväxt och metastasering i flera cancermodeller. I andra studier visade möss med genknockout av LT-α förbättrad tumörtillväxt, vilket innebar en möjlig skyddande roll för LT-α vid cancer. Dessa studier använde emellertid möss med fullständig LT-α-brist som inte gjorde det möjligt att skilja effekterna av löslig kontra membranassocierad LT.
LT-α-medierad signalväg
Som medlem i TNF-familjen binder LT-α till olika receptorer och aktiverar NF-κB-vägen , vilket främjar immunreglering genom det medfödda immunsvaret . För att aktivering skall ske, LT-α måste bilda ett komplex med LT-β för att bilda LT-α en -β två komplex. Bildning av LT-α en -β 2 komplex möjliggör bindning till LT-p-receptorer och efterföljande aktivering av signalvägar. Aktivering av signalvägar som NF-KB leder slutligen till olika cellulära öden, inklusive cellproliferation och celldöd. Efter aktivering av LT-β-receptor produceras IKK-α, β och γ, vilket ökar nedbrytningen av I-κB , en hämmare av NF-kB, och producerar NF-kB1 (p50) och ReIA (p60). Produktionen av NF-kB1 och ReIA ökar graden av gentranskription av cytokiner och inflammatoriskt inducerande molekyler.
Anti-cancerframkallande egenskaper
Aktivering av LT-β-receptorer kan inducera celldöd hos cancerceller och undertrycka tumörtillväxt. Processen med celldöd medieras av närvaron av IFN-y och kan innefatta apoptotiska eller nekrotiska vägar. Det ses att LT-p-receptorer underlättar uppreglering av vidhäftningsmolekyler och rekryterar lymfocyter till tumörceller för att bekämpa tumörtillväxt. Med andra ord kan LT-α-interaktioner med LT-β-receptorer öka antitumöreffekter genom direkt förstörelse av tumörceller.
Procancerframkallande egenskaper
Nyligen genomförda studier har emellertid visat att LT-α-medierad signal bidrar till utvecklingen av cancer. Som tidigare nämnts kan LT-α-signalering främja inflammatoriska svar, men långvarig inflammation kan orsaka allvarliga cellskador och öka risken för vissa sjukdomar inklusive cancer. Således kan mutationer i reglerande faktorer i LT-α-signalvägar främja cellstörningar i cellsignaler och uppmuntra skapandet av cancercellinjer. En av dessa mutationer inkluderar konstant bindning av LT-α en -β 2 komplexet till LT-β-receptorer, vilket resulterar i den konstanta aktiveringen av NF-kB alternativa vägen. Förekomst av en konstitutivt aktiv NF-KB-väg manifesteras i multipelt myelom och andra cancerrelaterade sjukdomar. Avlägsnande av LT-β-receptorer har visat sig hämma tumörtillväxt och minska angiogenes . Således illustrerar lymfotoxin och dess nedströms signalering via NF-KB-vägen cytokinets inflytande på tumörutveckling och metastasering.
En fullständigt humaniserad anti-LT-α-antikropp ( Pateclizumab eller MLTA3698A) har visat sig reagera med både LT-α och LT-β. Kliniska prövningar med denna antikropp har ännu inte använts, men skapandet av denna antikropp erbjuder alternativa hämmande metoder för NF-KB-vägen.
Effekter på mag -tarmsystemet
Det gastrointestinala immunsystemet innehåller upp till 70-80% av de antikroppsproducerande cellerna i kroppen. Under embryonal utveckling spelar LT-α-signalering en aktiv roll i bildandet av det gastrointestinala immunsystemet. I synnerhet är LT-α-medierad signalering ansvarig för utvecklingen av tarmlymfoidstrukturer såsom Peyers fläckar . Denna tarmlymfoidfollikel spelar en viktig roll i matsmältningskanalens immunsystem.
Peyers plåster är högspecialiserade lymfoida knölar som finns i tarmen. De omges av follikelassocierat epitel och kan interagera med andra immunceller genom transcytos av främmande antigener. Förutom denna funktion underlättar Peyers plåster produktionen av Ig-A- producerande immunocyter, vilket ökar effekten av det adaptiva immunsystemet .
Utvecklingen av Peyers plack kräver bindning och aktivering av LT-β-receptor med LT-α en -β två komplex. Experiment med transgena möss har visat att frånvaron av LT-α resulterade i brist på Peyers fläckar och andra lymfkörtlar. Bristen på Peyers plåster och andra lymfkörtlar har också visat sig minska Ig-A-nivåerna. Är den mest producerade immunglobulin, Ig-A skyddar mot mukosala patogener genom att reglera bakteriell tillväxt och inhibera antigen vidhäftning till tarmen under normala förhållanden. Minskade nivåer av Ig-A minskar kraftigt tarmimmunregleringen och avreglerar skyddet mot mikrober, vilket betonar vikten av LT-medierat svar för uttrycket av Ig-A.
Nomenklatur
Upptäckt av Granger och hans forskargrupp 1960 var LT-alfa känd som lymfotoxin. Som åren gick ändrades namnet till tumörnekrosfaktor-beta (TNF-β). Senare upptäckt av LT-β och LT-α 1- β 2- komplex föranledde bortskaffandet av TNF-β och indelningen av LT i två klasser: LT-α och LT-β.
Interaktioner
Lymfotoxin alfa har visat sig interagera med LTB .
Se även
Referenser
Vidare läsning
- Körner H, Sedgwick JD (oktober 1996). "Tumörnekrosfaktor och lymfotoxin: molekylära aspekter och roll i vävnadsspecifik autoimmunitet". Immunologi och cellbiologi . 74 (5): 465–72. doi : 10.1038/icb.1996.77 . PMID 8912010 . S2CID 22305752 .
- Wang Q (maj 2005). "Molekylär genetik för kranskärlssjukdom" . Nuvarande åsikt i kardiologi . 20 (3): 182–8. doi : 10.1097/01.hco.0000160373.77190.f1 . PMC 1579824 . PMID 15861005 .
- Copeland KF (december 2005). "Modulation av HIV-1-transkription med cytokiner och kemokiner". Mini recensioner i medicinsk kemi . 5 (12): 1093–101. doi : 10.2174/138955705774933383 . PMID 16375755 .
- Elewaut D, Ware CF (april 2007). "Den okonventionella rollen för LT -alfa -beta vid T -celldifferentiering". Trender inom immunologi . 28 (4): 169–75. doi : 10.1016/j.it.2007.02.005 . PMID 17336158 .