Interleukin 8 - Interleukin 8
Interleukin 8 ( IL-8 eller kemokin (CXC-motiv) ligand 8, CXCL8 ) är en kemokin som produceras av makrofager och andra celltyper såsom epitelceller , luftvägarnas glatta muskelceller och endotelceller. Endotelceller lagrar IL-8 i sina lagringsvesiklar, Weibel-Palade-kropparna . Hos människor kodas interleukin-8- proteinet av CXCL8- genen . IL-8 produceras initialt som en prekursorpeptid med 99 aminosyror som sedan genomgår klyvning för att skapa flera aktiva IL-8-isoformer. I kultur är en 72 aminosyrapeptid huvudformen som utsöndras av makrofager.
Det finns många receptorer på ytmembranet som kan binda IL-8; de mest studerade typerna är de G-proteinkopplade serpentinreceptorerna CXCR1 och CXCR2 . Uttryck och affinitet för IL-8 skiljer sig mellan de två receptorerna (CXCR1> CXCR2). Genom en kedja av biokemiska reaktioner utsöndras IL-8 och är en viktig förmedlare av immunreaktionen i det medfödda immunsystemsvaret.
Fungera
IL-8, även känd som neutrofil kemotaktisk faktor , har två primära funktioner. Det inducerar kemotaxi i målceller, främst neutrofiler men även andra granulocyter, vilket får dem att migrera mot infektionsstället. IL-8 stimulerar också fagocytos när de väl har kommit. IL-8 är också känt för att vara en potent promotor för angiogenes . I målceller inducerar IL-8 en rad fysiologiska svar som krävs för migration och fagocytos, såsom ökningar i intracellulärt Ca 2+ , exocytos (t.ex. histaminfrisättning ) och andningsbrist .
IL-8 kan utsöndras av alla celler med vägtullsliknande receptorer som är involverade i det medfödda immunsvaret och har visat sig vara en signaturkemokin av CR2+ naiva T-celler, även kända som nyligen tymiska emigranter. Vanligtvis är det makrofagerna som ser ett antigen först, och därmed är de första cellerna som frigör IL-8 för att rekrytera andra celler. Både monomer- och homodimerformer av IL-8 har rapporterats vara potenta inducerare av kemokinreceptorerna CXCR1 och CXCR2. Homodimern är mer potent, men metylering av Leu25 kan blockera aktiviteten hos homodimerer.
IL-8 antas spela en roll i patogenesen av bronkiolit , en vanlig luftvägssjukdom som orsakas av virusinfektion.
IL-8 är medlem i CXC-kemokinfamiljen . Generna som kodar för detta och de andra tio medlemmarna i CXC -kemokinfamiljen bildar ett kluster i en region mappad till kromosom 4q.
CXCL-8-medierad kemotaxi av neutrofilen
CXCL8 är det primära cytokinet som är involverat i rekryteringen av neutrofiler till platsen för skada eller infektion; i en process som kallas kemotaxi . Ett antal variabler är väsentliga för den framgångsrika kemotaxin hos neutrofiler, inklusive det ökade uttrycket av vidhäftningsmolekyler med hög affinitet för att säkra neutrofilen till endotelet nära det drabbade stället (och tvättas därför inte in i cirkulationssystemet), och att neutrofilen kan smälta sig igenom basalmembranet och den extracellulära matrisen (ECM) för att nå den drabbade platsen. CXCL8 spelar en nyckelroll för att inducera den cellssignalering som är nödvändig för att åstadkomma dessa förändringar.
För det första, på infektionsstället orsakar histaminfrisättning vasodilatation av kapillärerna nära det skadade området, vilket saktar ner blodflödet i regionen och uppmuntrar leukocyter, såsom neutrofiler, att komma närmare endotelet och bort från mitten av lumen där blodflödeshastigheten är högst. När detta inträffar görs svaga interaktioner mellan selektinerna uttryckta på neutrofila och endotelceller (vars uttryck också ökas genom verkan av CXCL8 och andra cytokiner). På neutrofilen är dessa: L -selektiner och på endotelcellen: P- och E -selektiner. Detta orsakar den "rullande" fasen av kemotaxi.
När neutrofilen rullar längs endotelet kommer den i kontakt med en CXCL8-molekyl uttryckt på ytan som stimulerar cellens signalväg, medierad genom en G-kopplad-protein-receptor. Bindningen av CXCL8 till CXCR1/2 på neutrofilen stimulerar neutrofilerna att uppreglera deras uttryck av integrinet , LFA-1, som deltar i hög affinitetsbindning med ICAM-1- receptorer uttryckta på endotelet. Uttrycket och affiniteten för LFA-1 ökas signifikant för att maximera bindningen. Detta får neutrofilen att sakta ner mer tills den står still. En annan nyckelfunktion för cellsignalering som stimuleras av CXCL8 är initieringen av den oxidativa skuran. Denna process möjliggör uppbyggnad av proteolytiska enzymer och reaktiva syrearter (ROS) som är nödvändiga för att bryta ner ECM och basalmembranet. Dessa frigörs i sekretoriska granulat, tillsammans med fler integriner. Frisättningen av ROS och skadliga enzymer regleras för att minimera värdskador, men fortsätter att nå infektionsstället där det kommer att utföra sina effektorfunktioner.
Målceller
Medan neutrofila granulocyter är de primära målcellerna i IL-8, finns det ett relativt brett spektrum av celler ( endotelceller , makrofager , mastceller och keratinocyter ) som svarar på denna kemokin. Den kemoattraktiva aktiviteten för IL-8 i liknande koncentrationer som ryggradsdjur bevisades i Tetrahymena pyriformis , vilket antyder en fylogenetiskt välbevarad struktur och funktion för denna kemokin.
Klinisk signifikans
Interleukin-8 är en nyckelmediator i samband med inflammation där den spelar en nyckelroll vid neutrofilrekrytering och neutrofildegranulering. Som ett exempel har det nämnts som en proinflammatorisk medlare vid gingivit och psoriasis .
Interleukin-8 utsöndring ökas av oxidant stress, vilket därigenom orsakar rekrytering av inflammatoriska celler och inducerar en ytterligare ökning av oxidant stressmediatorer, vilket gör det till en nyckelparameter vid lokal inflammation. IL-8 visade sig vara associerat med fetma .
IL-8 har också antytts ha en roll vid kolorektal cancer genom att fungera som en autokrin tillväxtfaktor för tjocktarmscancerlinjer eller främja delning och möjlig migration genom klyvning av metalloproteinasmolekyler . Det har också visats att IL-8 spelar en viktig roll för kemoresistens av malignt pleuralt mesoteliom genom att inducera expression av transmembrantransportörer.
Om en gravid mamma har höga nivåer av interleukin-8 finns det en ökad risk för schizofreni hos hennes avkommor. Höga nivåer av Interleukin 8 har visat sig minska sannolikheten för positiva svar på antipsykotiska läkemedel vid schizofreni.
IL-8 har också varit inblandad i patologin för cystisk fibros. Genom sin verkan som en signalmolekyl kan IL-8 rekrytera och leda neutrofiler till lungepitelet. Överstimulering och dysfunktion av dessa rekryterade neutrofiler i luftvägarna resulterar i frisättning av ett antal proinflammatoriska molekyler och proteaser som resulterar i ytterligare skador på lungvävnad.
Vissa bensodiazepiner har hämmande effekter på adenosin A2B-receptormedierad utsöndring av interleukin-8 i humana mastceller . I en studie från 2013 minskade diazepam , 4′-klordiazepam och flunitrazepam markant NECA-inducerad interleukin-8-produktion i den styrkan, medan klonazepam endast visade en blygsam inhibering.
Reglering av uttryck
Uttrycket av IL-8 regleras negativt av ett antal mekanismer. MiRNA-146a/b-5p undertrycker indirekt IL-8-uttryck genom att tysta uttrycket av IRAK1 . Dessutom innehåller 3'UTR av IL-8 ett A/U-rikt element som gör det extremt instabilt under vissa förhållanden. IL-8 och andra inflammatoriska cytokiner bildar en ond cirkel med transkriptionsfaktorn NF-KB vid cystisk fibros . NF-KB- reglering representerar en ny anti-IL-8-terapi för användning vid inflammatoriska sjukdomar såsom cystisk fibros. Vägar som leder till induktion av ribosomalt protein S6 (rpS6) fosforylering har också visat sig förbättra IL-8 proteinsyntes. Denna translationskontroll av IL-8-uttryck är beroende av A/U-rika proximala sekvenser (APS), som finns i 3'UTR av IL-8 omedelbart efter stoppkodonet.
Nomenklatur
IL-8 döptes CXCL8 av kemokin nomenklaturen underutskottet för International Union of Immunological Societies ,. Dess godkända HUGO -gen -symbol är CXCL8 . Dess receptorer döptes på samma sätt:
- Interleukin 8 -receptor, alfa - CXCR1
- Interleukin 8 -receptor, beta - CXCR2
Referenser
Vidare läsning
- Milosevic V, et al. (Januari 2020). "Wnt/IL-1β/IL-8 autokrina kretsar styr kemoresistans i mesoteliom initierande celler genom att inducera ABCB5" . Int. J. Cancer . 146 (1): 192–207. doi : 10.1002/ijc.32419 . PMID 31107974 . S2CID 160014053 .
- Baggiolini M, Clark-Lewis I (1992). "Interleukin-8, ett kemotaktiskt och inflammatoriskt cytokin". FEBS Lett . 307 (1): 97–101. doi : 10.1016/0014-5793 (92) 80909-Z . PMID 1639201 . S2CID 10615150 .
- Wahl SM, Greenwell-Wild T, Hale-Donze H, Moutsopoulos N, Orenstein JM (2000). "Tillåtande faktorer för HIV-1-infektion av makrofager". J. Leukoc. Biol . 68 (3): 303–10. PMID 10985244 .
- Starckx S, Van den Steen PE, Wuyts A, Van Damme J, Opdenakker G (2002). "Neutrofil gelatinas B och kemokiner vid leukocytos och stamcellsmobilisering". Leuk. Lymfom . 43 (2): 233–41. doi : 10.1080/10428190290005982 . PMID 11999552 . S2CID 940921 .
- Smirnova MG, Kiselev SL, Gnuchev NV, Birchall JP, Pearson JP (2003). "Rollen för de proinflammatoriska cytokinerna tumörnekrosfaktor-alfa, interleukin-1 beta, interleukin-6 och interleukin-8 vid patogenesen av otitis media med effusion". Eur. Cytokine Netw . 13 (2): 161–72. PMID 12101072 .
- Struyf S, Proost P, Van Damme J (2003). Reglering av immunsvaret genom interaktion mellan kemokiner och proteaser . Adv. Immunol . Framsteg inom immunologi. 81 . s. 1–44. doi : 10.1016/S0065-2776 (03) 81001-5 . ISBN 978-0-12-022481-4. PMID 14711052 .
- Chakravorty M, Ghosh A, Choudhury A, Santra A, Hembrum J, Roychoudhury S (2004). "Etniska skillnader i alleldistribution för IL8- och IL1B -generna i populationer från östra Indien". Brum. Biol . 76 (1): 153–9. doi : 10.1353/nav.2004.0016 . PMID 15222686 . S2CID 2816300 .
- Yuan A, Chen JJ, Yao PL, Yang PC (2005). "Interleukin-8: s roll i cancerceller och mikromiljöinteraktion" . Främre. Biosci . 10 (1–3): 853–65. doi : 10.2741/1579 . PMID 15569594 . S2CID 13377783 .
- Copeland KF (2005). "Modulation av HIV-1-transkription med cytokiner och kemokiner". Mini Rev Med Chem . 5 (12): 1093–101. doi : 10.2174/138955705774933383 . PMID 16375755 .