PTK2 - PTK2
PTK2 -proteintyrosinkinas 2 ( PTK2 ), även känt som fokal adhesionskinas ( FAK ), är ett protein som hos människor kodas av PTK2 -genen . PTK2 är ett fokalt vidhäftningsassocierat proteinkinas som är involverat i cellulär vidhäftning (hur celler håller sig till varandra och deras omgivning) och sprider processer (hur celler rör sig). Det har visat sig att när FAK blockerades blev bröstcancerceller mindre metastaserade på grund av minskad rörlighet.
Fungera
PTK2 -genen kodar för ett cytosoliskt proteintyrosinkinas som finns koncentrerat i de fokala vidhäftningarna som bildas bland celler som fäster vid extracellulära matrisbeståndsdelar . Det kodade proteinet är en medlem av FAK-underfamiljen av protein -tyrosinkinaser som inkluderade PYK2 , men saknar signifikant sekvenslikhet med kinaser från andra underfamiljer. Det innehåller också en stor FERM -domän .
Med undantag för vissa typer av blodceller uttrycker de flesta celler FAK. FAK tyrosinkinasaktivitet kan aktiveras, vilket spelar ett viktigt viktigt tidigt steg i cellmigration. FAK-aktivitet framkallar intracellulära signaltransduktionsvägar som främjar omsättning av cellkontakter med den extracellulära matrisen, vilket främjar cellmigration. FAK krävs under utveckling, med förlust av FAK som resulterar i dödlighet. Det verkar vara en paradox att FAK inte absolut krävs för cellmigration och kan spela andra roller i cellen, inklusive regleringen av tumörsuppressorn p53 . Åtminstone fyra transkriptvarianter som kodar för fyra olika isoformer har hittats för denna gen, men full längd av endast två av dem har bestämts.
FAK är ett protein på 125 kD som rekryteras som deltagare i fokal vidhäftningsdynamik mellan celler och har en roll i motilitet och cellöverlevnad. FAK är ett högkonserverat, icke-receptortyrosinkinas som ursprungligen identifierades som ett substrat för onkogenproteinet tyrosinkinas v-src . Detta cytosoliska kinas har varit inblandat i olika cellroller inklusive cellförflyttning, mitogensvar och cellöverlevnad. FAK är typiskt beläget vid strukturer som kallas fokala vidhäftningar, som är multiproteinstrukturer som länkar den extracellulära matrisen (ECM) till det cytoplasmatiska cytoskelet . Ytterligare komponenter i fokala vidhäftningar inkluderar aktin , filamin , vinculin , talin , paxillin , tensin och RSU-1 .
Förordning
FAK fosforyleras som svar på integrinengagemang , tillväxtfaktorstimulering och verkan av mitogena neuropeptider . Integrinreceptorer är heterodimera transmembran glykoproteiner som kluster vid ECM ingrepp, som leder till FAK fosforylering och rekrytering till fokala adhesioner. FAK-aktivitet kan också dämpas genom uttryck av dess endogena hämmare, känd som FAK-relaterat nonkinas (FRNK). Detta är ett trunkerat protein som endast består av den karboxyl-terminala icke-katalytiska domänen för FAK.
Roll i Apoptos
Under tidig apoptotisk signalering i humana endotelceller klyvs FAK av caspase 3 vid Asp-772, vilket genererar två FAK-fragment med en längd av cirka 90 och 130 kDa. Det mindre FAK -fragmentet kallas "mördare FAT" och blir domänen associerad med dödssignalering. Under hela apoptos är FAK en viktig bidragsgivare till cellavrundning, förlust av fokala kontakter och apoptotiska membranformationer som blebbning , vilket innebär att den kortikala aktinringen dras samman och följs av kromatinkondensation och kärnfragmentering. Överuttryck av FAK leder till hämning av apoptos och en ökning av förekomsten av metastatiska tumörer.
Strukturera
Fokal vidhäftningskinas har fyra definierade regioner, eller tertiära strukturdomäner . Två av dessa domäner, den N-terminala FERM- domänen och Kinas- domänen bildar en autohämmande interaktion. Denna interaktion - som antas vara ett resultat av hydrofoba interaktioner mellan de två domänerna - förhindrar aktivering av Kinas -domänen och förhindrar därmed FAK: s signalfunktion. Frisläppande av denna autohämmande interaktion har visat sig förekomma inom fokalvidhäftningar-men inte i cytoplasman-och därför anses det kräva interaktion med fokalvidhäftningsproteiner, potentiellt som ett resultat av mekaniska krafter som överförs genom fokalvidhäftningen.
C-terminal
En karboxiterminal region med hundra femtio-nio aminosyror, fokalvidhäftningsriktningsdomänen (FAT), har visat sig vara ansvarig för att rikta FAK mot fokalvidhäftningar. Denna domän består av fyra alfahelixer arrangerade i ett bunt. Den N-terminala spiralen innehåller en fosforylerbar tyrosin (Y925) som är inblandad i signaltransduktion. Två hydrofoba fläckar mellan spiraler - en bildad av den första och fjärde helixen, den andra som bildas av den andra och tredje helixen - har visat sig binda korta spiralformade domäner för Paxillin .
N-terminal
Funktionen för den aminoterminala domänen är mindre tydlig, men den har visat sig interagera med beta-1 integrinsubenheten in vitro och antas vara involverad i transduktion av signaler från ECM-integrinkluster. En studie har emellertid ifrågasatt vikten av denna interaktion och föreslagit att interaktion med den cytoplasmatiska regionen i beta-3 integrinsubenheten är viktig.
De aminoterminala domänerna hos FAK delar en signifikant sekvenslikhet med band 4.1-domänen som först identifierades i erytrocyter. Denna 4,1 -band domän binder till den cytoplasmatiska regionen för transmembranproteiner inklusive glykoforin C, aktin och spektrin. Detta tyder på att den aminoterminala regionen av FAK kan ha en roll i förankring av cytoskelet, den exakta karaktären av denna roll har ännu inte klargjorts.
Katalytisk/reglerande domän
Mellan amino- och karboxiregionerna ligger den katalytiska domänen. Fosforylering av aktiveringsslingan inom denna kinasdomän är viktig för kinasaktiviteten hos FAK.
Klinisk signifikans
FAK -mRNA -nivåer är förhöjda i ~ 37% av serösa äggstockstumörer och ~ 26% av invasiv bröstcancer och i flera andra maligniteter.
Som läkemedelsmål
FAK -hämmare
På grund av FAKs inblandning i många cancerformer söks och utvärderas läkemedel som hämmar FAK, t.ex. 2012: PF-573,228 (PF-228), PF-562,271 (PF-271), NVP-226 , Y15 (1, 2,4,5-bensenetetraamintetrahydroklorid) och PND-1186 ,
År 2013 hade GSK2256098 och PF-573,228 avslutat minst en fas 1-studie.
Ytterligare FAK-hämmare i kliniska prövningar 2014 var: VS-6062 (PF 562,271), VS-6063 (PF-04554878 defactinib ) och VS-4718 (PND-1186) (alla tre är ATP-konkurrenskraftiga kinashämmare). VS-6063 var i en fas II-studie med patienter med KRAS- mutant icke-småcellig lungcancer (försöks-ID: NCT01951690) för att se hur svaret beror på tumörassocierade INK4a/Arf- och p53- mutationer.
År 2015 avslutades ett mesoteliomförsök med VS-6063 tidigt på grund av "dålig prestanda".
Interaktioner
PTK2 har visat sig interagera med:
Se även
Referenser
Vidare läsning
- Iwata S, Ohashi Y, Kamiguchi K, Morimoto C (juni 2000). "Beta 1-integrin-medierad cellsignalering i T-lymfocyter". Journal of Dermatological Science . 23 (2): 75–86. doi : 10.1016/S0923-1811 (99) 00096-1 . PMID 10808124 .
- Schaller MD (juli 2001). "Biokemiska signaler och biologiska svar framkallade av fokal vidhäftningskinas" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekylär cellforskning . 1540 (1): 1–21. doi : 10.1016/S0167-4889 (01) 00123-9 . PMID 11476890 .
- Panetti TS (januari 2002). "Tyrosinfosforylering av paxillin, FAK och p130CAS: effekter på cellspridning och migration" . Gränser inom biovetenskap . 7 (1–3): d143–50. doi : 10.2741/panetti . PMID 11779709 . S2CID 35708933 .
- Hauck CR, Hsia DA, Schlaepfer DD (februari 2002). "Fokal vidhäftningskinas-en regulator för cellmigration och invasion" . IUBMB Life . 53 (2): 115–9. doi : 10.1080/15216540211470 . PMID 12049193 . S2CID 6904396 .
- Hanks SK, Ryzhova L, Shin NY, Brábek J (maj 2003). "Fokal vidhäftningskinas -signalverksamhet och deras implikationer vid kontroll av cellöverlevnad och motilitet". Gränser inom biovetenskap . 8 (4): d982–96. doi : 10.2741/1114 . PMID 12700132 .
- Gabarra-Niecko V, Schaller MD, Dunty JM (december 2003). "FAK reglerar biologiska processer som är viktiga för patogenesen av cancer". Cancer och metastaser . 22 (4): 359–74. doi : 10.1023/A: 1023725029589 . PMID 12884911 . S2CID 25057260 .
externa länkar
- MBInfo: FAK
- FAK Info med länkar i Cell Migration Gateway Arkiverad 2014-12-11 på Wayback Machine
- PTK2 -protein, mänskligt vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- "Breaking down cancer's wall of resistance" , av DR Nick Peel, Cancer Research UK, Science blog, augusti 2014
- Översikt över all strukturinformation som finns tillgänglig i PDB för UniProt : Q05397 (Human Focal adhesion kinase 1) på PDBe-KB .
- Översikt över all strukturinformation som finns tillgänglig i PDB för UniProt : P34152 (Mouse Focal adhesion kinase 1) på PDBe-KB .
