FCRL3 - FCRL3
Fc-receptorliknande protein 3 är ett protein som hos människor kodas av FCRL3- genen .
Denna gen kodar för en medlem av immunglobulinreceptorns superfamilj och är en av flera Fc-receptorliknande glykoproteiner som samlas på den långa armen av kromosom 1. Det kodade proteinet innehåller immunoreceptortyrosinaktiveringsmotiv ( ITAM ) och immunoreceptor-tyrosinhämmande motiv ( ITIM ) i sin cytoplasmatiska domän och kan spela en roll vid reglering av immunsystemet. Mutationer i denna gen har associerats med reumatoid artrit, autoimmun sköldkörtelsjukdom och systemisk lupus erythematosus.
Strukturera
Fc-receptorliknande protein 3 är ett typ I transmembrantglykoprotein, som består av en extracellulär region, en transmembrandomän och en cytoplasmatisk svans. Den extracellulära regionen består av fem immunglobulinliknande domäner, som delar varierande grad av homologi med extracellulära domäner för andra Fc-receptorliknande proteinfamiljemedlemmar , liksom extracellulära domäner för Fc-receptorer FcγRI , FcγRII och FcγRIII .
Transmembranregionen består av hydrofoba rester och är oladdad.
Den cytoplasmatiska regionen innehåller två signalmotiv, ett membran-proximalt ITAM och ett karboxi-proximalt ITAM-liknande motiv. Närvaron av både ett aktiverande och hämmande motiv tyder på potentiella dubbla signalegenskaper.
Signal
Fc-receptorliknande protein 3 har en roll i reglering i både medfödda och adaptiva signalvägar i samband med andra signalmolekyler. Den innehåller både en aktivering (ITAM-liknande) och ett hämmande (ITIM) motiv i sin cytoplasmatiska region, vilket pekar på dess dubbla regleringspotential. FCRL3 kan associeras med intracellulära signalmolekyler inklusive Syk , Zap-70 , SHP-1 och SHP-2 .
Aktiveringsegenskaper för FCRL3 observerades i samband med TLR9 -medierad signalering. FCRL3-engagemang med receptorspecifika monoklonala antikroppar (mAbs) förstärkte TLR9-medierad överlevnad, proliferation och aktivering av blod B-celler. Det ledde till förbättrat uttryck av aktiveringsmarkörer CD25 , CD86 och HLA -DR på cellytan via CpG -medierad NFκB- och MAPK -vägaraktivering. Uttryck av CD54 och CD80 förändrades inte signifikant genom denna ligering. CpG-signalering kan potentiellt öka differentiering av B-celler till Ig-utsöndrande plasmaceller . Men FCRL3-ligering med mAbs stoppade differentiering av antikroppar som utsöndrar plasma B-celler genom att hämma B-lymfocytinducerad mognadsprotein 1 (BLIMP1) -uttryck via Erk- signalväg.
Hämmande roll för FCRL3 har beskrivits i dess negativa reglering av B-cellreceptorsignalering (BCR). Sambindning av FCRL3 med BCR underlättar rekrytering av SHP-1 och SHP-2 via dess intracellulära ITIM-motiv. Detta leder till hämning av Syk kinas och PLCy2 phopshorylation, vilket undertrycker nedströms kalciumsignalering och apoptos .
FCRL3 har inga kända ligander.
Uttryck
Fc-receptorliknande protein 3 uttrycks företrädesvis på B-cell och är längs FCRL6 den enda genen från denna familj som också uttrycks utanför B-cellsläkten, eftersom den också har detekterats på NK-cell- och T- cellundermängder. Resten av Fc-receptorliknande familjen betraktas som B-cellmarkörer.
Det uttrycks i relativt låga nivåer på naiva B-celler , germinala centrum-B-celler, minnes-B-celler , marginalzon B-celler och perifert blod och tonsill-B-celler, och vid något högre nivåer på mjältnaiva och minnes-B-celler. Dess uttryck detekterades inte på pro-B-celler, pre-B-celler och benmärg-härledda plasmatiska B-celler.
Högsta nivåer av FCRL3-uttryck detekterades på cirkulerande minne B-celler, liksom medfödda liknande marginalzon B-celler. Memory B-cellundermängder med medfödda liknande egenskaper har också observerats ha högre FCRL3-uttryck, vilket hade en kraftig co-stimuleringseffekt på TLR9-medierad B-cellaktivering, liksom aktivering och hämmande effekt på plasmacelldifferentiering.
Utanför B -cellsläktet har FCLR3 -uttryck detekterats på CD56 + naturliga mördarceller, CD4 + och CD8 + T -celler, samt regulatoriska CD4 + FOXP3 + T -celler. Det har också observerats på en subpopulation av naturliga Treg (nTreg) -celler med höga uttrycksnivåer av PD-1 , som hade nedsatt IL-2-respons, och även på Helios Treg-celler, där det uttrycktes samtidigt med T- cellimmunoreceptor med Ig- och ITIM -domäner (TIGIT).
Fungera
Med tanke på dess dubbla signalegenskaper förmedlar FCRL3 BCR-signalering såväl som plasma B-cellmognad och produktion av antikroppar.
FCRL3 har visat sig interagera med PTPN6 .
Potentiell roll vid sjukdom
FCRL3 loci är associerad med många autoimmuna sjukdomar . Single -nucleotide polymorphism (SNP) -169 C/T som ligger i promotorregionen i FCRL3 har kopplats till högre mottaglighet för sjukdomar inklusive reumatoid artrit (RA), systemisk lupus erythematosus (SLE) och autoimmun sköldkörtelsjukdom . Denna polymorfism förbättrade expressionsnivåer av FCRL3 via effektivare NFκB -bindning och ökad främjad aktivitet.
Förhöjda expressionsnivåer av FCRL3 på Treg-celler, cytotoxiska CD8 + T-celler och γδ-T-celler är associerade med reumatoid artrit.
FCRL3 -genpolymorfism är också associerad med multipel skleros , autoimmun pankreatit , typ I -diabetes och Bahcets sjukdom i olika populationer.
Thymus härledda FCRL3 + Treg observerades för att ha högre PD-1-uttryck och lägre respons på antigen stimulering, liksom minskade suppressionsegenskaper vid effektor T-cellproliferation. FCRL3 -uttryck på Treg -celler associeras också med -169 C/T SNP i FCRL3 -promotorregion. Sammantaget leder FCRL3-uttryck på Treg-celler till dysfunktion vid reglering av självtolerans och ökar känsligheten för autoimmunitet.
FCRL3 anses vara en autoimmunitetsmarkör.
Referenser
Vidare läsning
- Miller I, Hatzivassiliou G, Cattoretti G, Mendelsohn C, Dalla-Favera R (april 2002). "IRTA: en ny familj av immunglobulinliknande receptorer som differentiellt uttrycks i B -celler" . Blod . 99 (8): 2662–9. doi : 10.1182/blood.V99.8.2662 . PMID 11929751 .
- Xu MJ, Zhao R, Cao H, Zhao ZJ (maj 2002). "SPAP2, en Ig -familjereceptor som innehåller både ITIM och ITAM". Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation . 293 (3): 1037–46. doi : 10.1016/S0006-291X (02) 00332-7 . PMID 12051764 .
- Kochi Y, Yamada R, Suzuki A, Harley JB, Shirasawa S, Sawada T, et al. (Maj 2005). "En funktionell variant i FCRL3, som kodar för Fc-receptorliknande 3, är associerad med reumatoid artrit och flera autoimmuniteter" . Naturgenetik . 37 (5): 478–85. doi : 10.1038/ng1540 . PMC 1362949 . PMID 15838509 .
- Simmonds MJ, Heward JM, Carr-Smith J, Foxall H, Franklyn JA, Gough SC (mars 2006). "Bidrag av enkla nukleotidpolymorfismer inom FCRL3 och MAP3K7IP2 till patogenesen av Graves sjukdom" . Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 91 (3): 1056–61. doi : 10.1210/jc.2005-1634 . PMID 16384851 .
- Eyre S, Bowes J, Potter C, Worthington J, Barton A (2007). "Förening av FCRL3 -genen med reumatoid artrit: ett ytterligare exempel på befolkningsspecificitet?" . Artritforskning och terapi . 8 (4): R117. doi : 10.1186/ar2006 . PMC 1779391 . PMID 16859508 .
-
Umemura T, Ota M, Yoshizawa K, Katsuyama Y, Ichijo T, Tanaka E, et al. (Mars 2007). R1 final.pdf "Bristande samband mellan FCRL3 och FcgammaRII -polymorfismer i japansk autoimmun hepatit av typ 1" Kontrollvärde
|url=( hjälp ) (PDF) . Klinisk immunologi . 122 (3): 338–42. doi : 10.1016/j.clim.2006.08.012 . hdl : 10091/390 . PMID 17020818 . - Schäfer N, Blaumeiser B, Becker T, Freudenberg-Hua Y, Hanneken S, Eigelshoven S, et al. (December 2006). "Undersökning av den funktionella varianten c.-169T> C av Fc-receptorliknande 3 (FCRL3) -genen i alopecia areata". International Journal of Immunogenetics . 33 (6): 393–5. doi : 10.1111/j.1744-313X.2006.00633.x . PMID 17117947 . S2CID 12420790 .
- Newman WG, Zhang Q, Liu X, Walker E, Ternan H, Owen J, et al. (December 2006). "Reumatoid artritförening med polymorfism FCRL3 -169C är begränsad till PTPN22 1858T -homozygota individer i en kanadensisk befolkning" . Artrit och reumatism . 54 (12): 3820–7. doi : 10.1002/art.22270 . PMID 17133579 .
- Choi CB, Kang CP, Seong SS, Bae SC, Kang C (december 2006). "-169C/T -polymorfismen i FCRL3 är inte associerad med mottaglighet för reumatoid artrit eller systemisk lupus erythematosus i en fallkontrollstudie av koreaner" . Artrit och reumatism . 54 (12): 3838–41. doi : 10.1002/art.22248 . PMID 17133581 .
- Owen CJ, Kelly H, Eden JA, Merriman ME, Pearce SH, Merriman TR (mars 2007). "Analys av Fc-receptorliknande-3 (FCRL3) -lokuset hos kaukasier med autoimmuna störningar föreslår ett komplext mönster av sjukdomsförening" . Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 92 (3): 1106–11. doi : 10.1210/jc.2006-2183 . PMID 17200162 .
- Taylor AI, Gould HJ, Sutton BJ, Calvert RA (april 2007). "Den första fågel-Ig-liknande Fc-receptorfamiljemedlem kombinerar funktioner hos däggdjur FcR och FCRL". Immunogenetik . 59 (4): 323–8. doi : 10.1007/s00251-007-0195-9 . PMID 17273841 . S2CID 1971426 .
- Martínez A, Núñez C, Martín MC, Mendoza JL, Taxonera C, Díaz-Rubio M, et al. (April 2007). "Epistatisk interaktion mellan FCRL3 och MHC hos spanska patienter med IBD". Vävnadsantigener . 69 (4): 313–7. doi : 10.1111/j.1399-0039.2007.00816.x . PMID 17389014 .
- Martínez A, Mas A, de Las Heras V, Bartolomé M, Arroyo R, Fernández-Arquero M, et al. (September 2007). "FcRL3 och multipel sklerospatogenes: roll i autoimmunitet?". Journal of Neuroimmunology . 189 (1–2): 132–6. doi : 10.1016/j.jneuroim.2007.06.018 . PMID 17617473 . S2CID 97180 .