PPP1R1B - PPP1R1B
Proteinfosfatas 1 regulatorisk subenhet 1B (PPP1R1B), även känd som dopamin- och cAMP-reglerat neuronalt fosfoprotein (DARPP-32), är ett protein som hos människor kodas av PPP1R1B- genen .
Fungera
Mellanhjärnans dopaminerga neuroner spelar en kritisk roll i flera hjärnfunktioner, och onormal signalering genom dopaminerga vägar har varit inblandad i flera stora neurologiska och psykiatriska störningar. Ett välstuderat mål för dopamins verkningar är DARPP32. I de tätt dopamin- och glutamat-innerverade råttkaudat-putamen uttrycks DARPP32 i medelstora taggiga neuroner som också uttrycker dopamin D1-receptorer . Funktionen av DARPP32 verkar regleras av receptorstimulering. Både dopaminerg och glutamatergisk ( NMDA ) receptorstimulering reglerar omfattningen av DARPP32 -fosforylering, men i motsatta riktningar. Dopamin D1 -receptorstimulering förbättrar cAMP -bildning, vilket resulterar i fosforylering av DARPP32; (detta bestrids av nyare forskning som hävdar att cAMP-signalering inducerar defosforylering av DARPP32) fosforylerad DARPP32 är en potent proteinfosfatas-1 ( PPP1CA ) -hämmare . NMDA-receptorstimulering höjer intracellulärt kalcium, vilket leder till aktivering av kalcineurin och defosforylering av fosfo-DARPP32, vilket minskar fosfatas-1-inhiberande aktivitet av DARPP32. DARPP-32 är avgörande för dopaminberoende striatal synaptisk plasticitet, möjligen genom att fungera som en dopaminberoende grindmekanism för kalcium/CaMKII-signalering. Det har förutspåtts att DARPP-32, tillsammans med ARPP-21 , också kan vara inblandade i upprättandet av ett spårliknande tidsfönster som kan användas för striatal postsynaptisk signalering.
Klinisk signifikans
CNS
Denna gen är också känd som DARPP-32 , vilket belyser dess roll som ett dopamin- och cykliskt AMP-reglerat fosfoprotein. Som sådan påverkar PPP1R1B dopamin , glutamat och adenosin ; och det finns ett visst stöd för genens roll vid schizofreni , liksom att vara involverad i läkemedelsverkan inklusive kokain, amfetamin, nikotin, LSD, koffein, PCP, etanol och morfin, och vid Parkinsons sjukdom eller EPS (Extra- pyramidala symptom). DARPP-32-nivåer minskar i dorsolaterala prefrontala cortex och lymfocyter hos både schizofreni och bipolär sjukdom . Denna förändring föreslås ha samband med patologin, eftersom antipsykotika inte reglerar uttrycket av DARPP-32.
En betydande andel av de psykomotoriska effekterna av cannabinoider kan redovisas genom en signalkaskad i striatala projektionsneuroner som involverar PKA-beroende fosforylering av DARPP-32, uppnådd via modulering av dopamin D2 och adenosin A2A-överföring.
PPP1R1B har också associerats med förbättrad överföring av information mellan striatum och prefrontal cortex , vilket tyder på att varianter av PPP1R1B under vissa omständigheter kan leda till förbättrad och mer flexibel kognition, medan det i närvaro av andra genetiska och miljöfaktorer kan leda till symptom på schizofreni.
Cancer
Det finns två proteinprodukter som kodas av PPP1R1B: DARPP-32 och t-Darpp. t-Darpp är en avkortad version av DARPP-32 eftersom den saknar de första 36 aminosyrorna vid N-terminalen. Båda isoformerna överuttrycks i ett antal cancerformer inklusive de som härrör från vävnader i mage, tjocktarm, prostata, matstrupe, bröst och lungor. I Her-2-positiva bröstcancerceller ger t-Darpp överuttryck motstånd mot Trastuzumab (Herceptin), kemoterapimedicinen som stänger av Her-2-signalvägen.
Förordning
Hjärnhärledd neurotrofisk faktor reglerar uttrycket av DARPP-32. Den intracellulära vägen Akt och CDK5/p35 föreslås vara involverad i denna förordning. Dessutom föreslogs neuronal kalciumsensor-1 för att modulera uttrycket av DARPP-32.
Upptäckt
PPP1R1B upptäcktes av Paul Greengard och hans medarbetare.
Interaktiv vägkarta
Klicka på gener, proteiner och metaboliter nedan för att länka till respektive artiklar.
Referenser
Vidare läsning
- Hemmings HC, Nairn AC, Greengard P (december 1984). "DARPP-32, ett dopamin- och adenosin 3 ': 5'-monofosfatreglerat neuronalt fosfoprotein. II. Jämförelse av kinetiken för fosforylering av DARPP-32 och fosfatashämmare 1" . Journal of Biological Chemistry . 259 (23): 14491–7. doi : 10.1016/S0021-9258 (17) 42626-3 . PMID 6501303 .
- Zachariou V, Sgambato-Faure V, Sasaki T, Svenningsson P, Berton O, Fienberg AA, Nairn AC, Greengard P, Nestler EJ (mars 2006). "Fosforylering av DARPP-32 vid Threonine-34 krävs för kokainverkan" . Neuropsykofarmakologi . 31 (3): 555–62. doi : 10.1038/sj.npp.1300832 . PMID 16123776 .
- Rosack, J (20 september 2002). "DARPP-32 kan vara skyldig vid schizofreni symptom" . Psykiatriska nyheter . 37 (18): 24.
- Meister B, Askergren J, Tunevall G, Hemmings HC, Greengard P (september 1991). "Identifiering av ett dopamin- och 3'5'-cykliskt adenosinmonofosfatreglerat fosfoprotein på 32 kD (DARPP-32) i paratyroidhormonproducerande celler i den mänskliga bisköldkörteln". Journal of Endocrinological Investigation . 14 (8): 655–61. doi : 10.1007/bf03347888 . PMID 1663529 . S2CID 36936723 .
- Meister B, Schultzberg M, Hemmings HC, Greengard P, Goldstein M, Hökfelt T (oktober 1991). "Dopamin- och adenosin-3 ', 5'-monofosfat (cAMP) -reglerat fosfoprotein på 32 kDa (DARPP-32) i binjurarna: immunhistokemisk lokalisering". Journal of the Autonomic Nervous System . 36 (1): 75–84. doi : 10.1016/0165-1838 (91) 90132-M . PMID 1721636 .
- Meister B, Arvidsson U, Hemmings HC, Greengard P, Hökfelt T (september 1991). "Dopamin- och adenosin-3 ': 5'-monofosfat (cAMP) -reglerat fosfoprotein från Mr 32 000 (DARPP-32) i näthinnan hos katt, apa och människa". Neurovetenskapliga bokstäver . 131 (1): 66–70. doi : 10.1016/0304-3940 (91) 90338-T . PMID 1791981 . S2CID 1735579 .
- Halpain S, Girault JA, Greengard P (januari 1990). "Aktivering av NMDA-receptorer inducerar defosforylering av DARPP-32 i råtta striatala skivor". Natur . 343 (6256): 369–72. Bibcode : 1990Natur.343..369H . doi : 10.1038/343369a0 . PMID 2153935 . S2CID 4319592 .
- Ouimet CC, Greengard P (februari 1990). "Distribution av DARPP-32 i de basala ganglierna: en elektronmikroskopisk studie". Journal of Neurocytology . 19 (1): 39–52. doi : 10.1007/BF01188438 . PMID 2191086 . S2CID 33812522 .
- Girault JA, Hemmings HC, Williams KR, Nairn AC, Greengard P (december 1989). "Fosforylering av DARPP-32, ett dopamin- och cAMP-reglerat fosfoprotein, med kaseinkinas II" . Journal of Biological Chemistry . 264 (36): 21748–59. doi : 10.1016/S0021-9258 (20) 88248-9 . PMID 2557337 .
- Hemmings HC, Greengard P, Tung HY, Cohen P (1984). "DARPP-32, ett dopaminreglerat neuronalt fosfoprotein, är en potent hämmare av proteinfosfatas-1". Natur . 310 (5977): 503–5. Bibcode : 1984Natur.310..503H . doi : 10.1038/310503a0 . PMID 6087160 . S2CID 4307053 .
- Walaas SI, Greengard P (januari 1984). "DARPP-32, ett dopamin- och adenosin 3 ': 5'-monofosfatreglerat fosfoprotein berikat i dopamin-innerverade hjärnregioner. I. Regional och cellulär fördelning i råttahjärnan" . Journal of Neuroscience . 4 (1): 84–98. doi : 10.1523/JNEUROSCI.04-01-00084.1984 . PMC 6564747 . PMID 6319627 .
- Brené S, Lindefors N, Ehrlich M, Taubes T, Horiuchi A, Kopp J, Hall H, Sedvall G, Greengard P, Persson H (mars 1994). "Uttryck av mRNA som kodar ARPP-16/19, ARPP-21 och DARPP-32 i mänsklig hjärnvävnad" . Journal of Neuroscience . 14 (3 Pt 1): 985–98. doi : 10.1523/JNEUROSCI.14-03-00985.1994 . PMC 6577526 . PMID 8120638 .
- Maruyama K, Sugano S (januari 1994). "Oligo-capping: en enkel metod för att ersätta lockstrukturen för eukaryota mRNA med oligoribonukleotider". Gene . 138 (1–2): 171–4. doi : 10.1016/0378-1119 (94) 90802-8 . PMID 8125298 .
- Kwon YG, Huang HB, Desdouits F, Girault JA, Greengard P, Nairn AC (april 1997). "Karakterisering av interaktionen mellan DARPP-32 och proteinfosfatas 1 (PP-1): DARPP-32-peptider motverkar interaktionen mellan PP-1 och bindande proteiner" . Förfaranden vid National Academy of Sciences i USA . 94 (8): 3536–41. Bibcode : 1997PNAS ... 94.3536K . doi : 10.1073/pnas.94.8.3536 . PMC 20474 . PMID 9108011 .
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (oktober 1997). "Konstruktion och karaktärisering av ett full längdberikat och ett 5'-ändberikat cDNA-bibliotek". Gene . 200 (1–2): 149–56. doi : 10.1016/S0378-1119 (97) 00411-3 . PMID 9373149 .
- Mayerhofer A, Hemmings HC, Snyder GL, Greengard P, Boddien S, Berg U, Brucker C (januari 1999). "Funktionella dopamin-1-receptorer och DARPP-32 uttrycks i humana äggstockar och granulosa lutealceller in vitro". Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 84 (1): 257–64. doi : 10.1210/jc.84.1.257 . PMID 9920093 .
- Bibb JA, Snyder GL, Nishi A, Yan Z, Meijer L, Fienberg AA, Tsai LH, Kwon YT, Girault JA, Czernik AJ, Huganir RL, Hemmings HC, Nairn AC, Greengard P (december 1999). "Fosforylering av DARPP-32 med Cdk5 modulerar dopaminsignalering i neuroner". Natur . 402 (6762): 669–71. Bibcode : 1999Natur.402..669B . doi : 10.1038/45251 . PMID 10604473 . S2CID 4387962 .
- Mayerhofer A, Fritz S, Grünert R, Sanders SL, Duffy DM, Ojeda SR, Stouffer RL (december 2000). "D1-receptor, DARPP-32 och PP-1 i primat corpus luteum och luteiniserade granulosaceller: bevis för fosforylering av DARPP-32 med dopamin och humant koriongonadotropin" . Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 85 (12): 4750–7. doi : 10.1210/jc.85.12.4750 . PMID 11134138 .
- El-Rifai W, Smith MF, Li G, Beckler A, Carl VS, Montgomery E, Knuutila S, Moskaluk CA, Frierson HF, Powell SM (juli 2002). "Magcancer överuttrycker DARPP-32 och en ny isoform, t-DARPP". Cancerforskning . 62 (14): 4061–4. PMID 12124342 .
- Beckler A, Moskaluk CA, Zaika A, Hampton GM, Powell SM, Frierson HF, El-Rifai W (oktober 2003). "Överuttryck av 32-kilodalton dopamin och cykliskt adenosin 3 ', 5'-monofosfatreglerat fosfoprotein i vanliga adenokarcinom". Cancer . 98 (7): 1547–51. doi : 10.1002/cncr.11654 . PMID 14508844 . S2CID 21961891 .
- Varis A, Zaika A, Puolakkainen P, Nagy B, Madrigal I, Kokkola A, Väyrynen A, Kärkkäinen P, Moskaluk C, El-Rifai W, Knuutila S (april 2004). "Samförklarade och överuttryckta gener vid ERBB2 -lokus vid magcancer" . International Journal of Cancer . 109 (4): 548–53. doi : 10.1002/ijc.20001 . PMID 14991576 . S2CID 29950388 .
- Stroppolo A, Guinea B, Tian C, Sommer J, Ehrlich ME (december 2001). "Roll av fosfatidylinositid 3-kinas i hjärnhärledd neurotrofisk faktorinducerad DARPP-32-expression i medelstora spiny neuroner in vitro" . Journal of Neurochemistry . 79 (5): 1027–32. doi : 10.1046/j.1471-4159.2001.00651.x . PMID 11739615 . S2CID 35861963 .
- Bogush A, Pedrini S, Pelta-Heller J, Chan T, Yang Q, Mao Z, Sluzas E, Gieringer T, Ehrlich ME (mars 2007). "AKT och CDK5/p35 förmedlar hjärnhärledd neurotrofisk faktorinduktion av DARPP-32 i medelstora spiny neuroner in vitro" . Journal of Biological Chemistry . 282 (10): 7352–9. doi : 10.1074/jbc.M606508200 . PMID 17209049 .
- Souza BR, Torres KC, Miranda DM, Motta BS, Caetano FS, Rosa DV, Souza RP, Giovani A, Carneiro DS, Guimarães MM, Martins-Silva C, Reis HJ, Gomez MV, Jeromin A, Romano-Silva MA (januari 2011). "Nedreglering av cAMP/PKA-vägen i PC12-celler som överuttrycker NCS-1". Cellulär och molekylär neurobiologi . 31 (1): 135–43. doi : 10.1007/s10571-010-9562-4 . PMID 20838877 . S2CID 25500946 .
- Albert KA, Hemmings HC, Adamo AI, Potkin SG, Akbarian S, Sandman CA, Cotman CW, Bunney WE, Greengard P (augusti 2002). "Bevis för minskad DARPP-32 i prefrontal cortex hos patienter med schizofreni" . Arkiv för allmän psykiatri . 59 (8): 705–12. doi : 10.1001/archpsyc.59.8.705 . PMID 12150646 .
- Ishikawa M, Mizukami K, Iwakiri M, Asada T (augusti 2007). "Immunhistokemisk och immunoblotanalys av dopamin och cykliskt AMP-reglerat fosfoprotein, relativ molekylmassa 32 000 (DARPP-32) i prefrontala cortex hos personer med schizofreni och bipolär sjukdom". Framsteg inom neuro-psykofarmakologi och biologisk psykiatri . 31 (6): 1177–81. doi : 10.1016/j.pnpbp.2007.04.013 . PMID 17521792 . S2CID 27481326 .
- Souza BR, Motta BS, Rosa DV, Torres KC, Castro AA, Comim CM, Sampaio AM, Lima FF, Jeromin A, Quevedo J, Romano-Silva MA (mars 2008). "DARPP-32 och NCS-1 uttryck förändras inte i hjärnor hos råttor som behandlats med typiska eller atypiska antipsykotika". Neurokemisk forskning . 33 (3): 533–8. doi : 10.1007/s11064-007-9470-2 . PMID 17763944 . S2CID 27727055 .
- Souza BR, Torres KC, Miranda DM, Motta BS, Scotti-Muzzi E, Guimarães MM, Carneiro DS, Rosa DV, Souza RP, Reis HJ, Jeromin A, Romano-Silva MA (juni 2010). "Brist på effekter av typiska och atypiska antipsykotika i DARPP-32- och NCS-1-nivåer i PC12-celler som överuttrycker NCS-1" . Journal of Negative Results in Biomedicine . 9 : 4. doi : 10.1186/1477-5751-9-4 . PMC 2912242 . PMID 20565907 .
- Torres KC, Souza BR, Miranda DM, Nicolato R, Neves FS, Barros AG, Dutra WO, Gollob KJ, Correa H, Romano-Silva MA (mars 2009). "Leukocyterna som uttrycker DARPP-32 reduceras hos patienter med schizofreni och bipolär sjukdom". Framsteg inom neuro-psykofarmakologi och biologisk psykiatri . 33 (2): 214–9. doi : 10.1016/j.pnpbp.2008.10.020 . PMID 19059449 . S2CID 8431767 .