CDC42 - CDC42
Celldelningskontrollprotein 42 homolog , även känt som Cdc42 , är ett protein som är involverat i reglering av cellcykeln . Det identifierades ursprungligen i S. cerevisiae (jäst) som en medlare för celldelning och är nu känt för att påverka en mängd olika signalhändelser och cellulära processer i en mängd olika organismer från jäst till däggdjur.
Fungera
Human Cdc42 är ett litet GTPas av Rho -familjen , som reglerar signalvägar som styr olika cellfunktioner inklusive cellmorfologi , cellmigration , endocytos och cellcykelprogression. Rho GTPaser är centrala för dynamisk aktinskytoskelettmontering och omarrangemang som är grunden för cell-celladhesion och migration. Aktiverad Cdc42 aktiveras genom att orsaka konformationsförändringar i p21-aktiverade kinaser PAK1 och PAK2 , som i sin tur initierar aktinreorganisering och reglerar celladhesion, migration och invasion.
Strukturera
Cdc42 är en homodimer med A- och B -kedjor. Dess totala längd är 191 aminosyror och dess teoretiska vikt är 21,33 KDa. Dess sekvensdomäner inkluderar en P-slinga innehållande nukleosidtrifosfathydrolas och en liten GTP-bindande proteindomän.
Cdc42 växlar mellan ett aktivt GTP-bundet tillstånd och ett inaktivt BNP-bundet tillstånd. Denna process regleras av guaninnukleotidutbytesfaktorer (GEF) som främjar utbytet av bunden BNP för gratis GTP, GTPasaktiverande proteiner (GAP) som ökar GTP -hydrolysaktiviteten och BNP -dissociationshämmare som hämmar dissociationen av nukleotiden från GTPas.
Roll i cancer
Nyligen har Cdc42 visat sig aktivt bistå vid cancerframsteg. Flera studier har fastställt grunden för detta och hypoteser om de bakomliggande mekanismerna.
Cdc42 är överuttryckt vid icke-småcellig lungcancer, kolorektalt adenokarcinom, melanom, bröstcancer och testikelcancer. Förhöjda nivåer av proteinet har korrelerats med negativ patientöverlevnad. Cdc42 har också visat sig krävas för både G1-S fasprogression och mitos, och det modulerar också transkriptionsfaktorerna SRF, STAT3 och NFkB. Det har antagits att inriktning på Cdc42 i samband med kemoterapi kan vara en effektiv cancerbehandlingsstrategi.
I en studie som studerade Cdc42: s roll vid livmoderhalscancer användes immunhistokemi för att upptäcka Cdc42 -uttryck i tre typer av vävnader: normala livmoderhalsvävnader, cervikal intraepitelial neoplasi (CIN) I eller lägre, CIN II eller högre och livmoderhalscancervävnader. Cdc42 -uttrycket ökades gradvis med signifikant skillnad och var signifikant högre i HeLa -celler än i vanliga celler. Migrationsförmågan hos HeLa-celler transfekterade med Cdc42 var högre än för icke-transfekterade celler. Det föreslogs att överuttrycket av Cdc42 kan främja filopodiabildning i HeLa -celler. Cdc42 överuttryck förbättrade signifikant förmågan hos livmoderhalscancerceller att migrera, möjligen på grund av förbättrad pseudopodia -bildning.
En annan studie visade att Cdc42 driver processen att initiera en metastatisk tumör i en ny vävnad genom att främja uttrycket av β1 -integrin , en vidhäftningsreceptor som är känd för att vara involverad i metastaser. Nivåerna av p1-integrin reducerades i Cdc42-bristfälliga celler. β1 -integrin är viktigt för vidhäftning till den extracellulära matrisen och kan också vara viktigt för den initiala bindningen till endotelceller. Att slå ner β1-integrin hämmade cancercellsvandring, medan överuttryck av integrinet i Cdc42-bristfälliga celler återställde endotelinvasionen . Cdc42 främjade p1 -integrinuttryck genom att aktivera en transkriptionsfaktor som kallas SRF. En kontinuerligt aktiv form av transkriptionsfaktorn kunde också återställa endotelinsättning till cancerceller som saknar Cdc42.
Normala cancerceller och Cdc42-bristfälliga cancerceller har också jämförts in vivo. När båda typerna av celler injicerades i musens svansvener, spred sig kontrollcellerna mer på kärlens endotel inom några minuter, vilket tyder på att Cdc42 hjälper till med cellmigration. Efter sex veckor hade kontrollcellerna genererat fler metastaser än de celler med Cdc42-brist. Invaderande cancerceller skickar ut utsprång som når ner mellan angränsande endotelceller för att komma i kontakt med det underliggande basalmembranet. Cancercellerna sprider sig sedan ut på denna extracellulära matris så att endotelcellerna drar sig tillbaka och tillåter inkräktarna att sätta sig in mellan dem. I avsaknad av Cdc42 misslyckades cancerceller med att sprida sig på basalmembranet, och Cdc42-bristfälliga celler visade minskad vidhäftning till extracellulära matrisbelagda täckglas. Cdc42 främjar därför bindning av cancerceller till både endotelceller och det underliggande basalmembranet under transendotelial migration.
Den lilla molekylära hämmaren AZA197 har använts för att hämma Cdc42 vid behandling av KRAS -mutant kolorektal cancer. Det fanns bevis för att Cdc42-hämning av AZA197-behandling undertrycker proliferativa och pro-survival-signalvägar via PAK1-ERK-signalering och minskar koloncancervandring och invasion. Hos möss minskade systemisk AZA197 -behandling in vivo primär tumörtillväxt och förlängd överlevnad. Terapi riktad mot Rho GTPase Cdc42-signalvägar kan vara effektiv för behandling av patienter med avancerad tjocktarmscancer som överuttrycker Cdc42, och särskilt de med KRAS-mutant sjukdom.
Interaktioner
CDC42 har visat sig interagera med:
Referenser
externa länkar
- cdc42+GTP-bindning+protein vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- CDC42 Info med länkar i Cell Migration Gateway
- Mänsklig CDC42 -genomplats och CDC42 -geninformationssida i UCSC -genomsökning .