Aspergillus fumigatus -Aspergillus fumigatus
| Aspergillus fumigatus | |
|---|---|
|
|
Vetenskaplig klassificering 
|
|
| Rike: | Svampar |
| Division: | Ascomycota |
| Klass: | Eurotiomycetes |
| Beställa: | Eurotiales |
| Familj: | Trichocomaceae |
| Släkte: | Aspergillus |
| Arter: |
A. fumigatus
|
| Binomialt namn | |
|
Aspergillus fumigatus Fresenius 1863
|
|
| Synonymer | |
|
Neosartorya fumigata |
|
Aspergillus fumigatus är en svampart i släktet Aspergillus och är en av de vanligaste Aspergillus -arterna som orsakar sjukdom hos individer med immunbrist .
Aspergillus fumigatus , en saprotrof som är utbredd i naturen, finns vanligtvis i jord och sönderfallande organiskt material, såsom komposthögar, där det spelar en viktig roll vid återvinning av kol och kväve . Svampens kolonier produceras från konidioforer ; tusentals minuter grågröna konidier (2–3 μm) som lätt blir luftburna. Under många år trodde man att A. fumigatus bara reproducerade aseksuellt, eftersom varken parning eller meios någonsin hade observerats. År 2008 visades A. fumigatus ha en fullt fungerande sexuell reproduktiv cykel, 145 år efter den ursprungliga beskrivningen av Fresenius. Även om A. fumigatus förekommer i områden med mycket olika klimat och miljöer, visar den låg genetisk variation och brist på befolkningsgenetisk differentiering på global skala. Således upprätthålls förmågan för sex, även om liten genetisk variation produceras.
Svampen kan växa vid 37 ° C eller 99 ° F ( normal människokroppstemperatur ) och kan växa vid temperaturer upp till 50 ° C eller 122 ° F, med konidier som överlever vid 70 ° C eller 158 ° F - villkorar det möter regelbundet i självuppvärmande komposthögar. Dess sporer är allestädes närvarande i atmosfären, och alla andas in uppskattningsvis flera hundra sporer varje dag; vanligtvis elimineras dessa snabbt av immunsystemet hos friska individer. Hos personer med nedsatt immunförsvar , såsom organtransplantatmottagare och personer med AIDS eller leukemi , är det mer troligt att svampen blir patogen , överträffar värdens försvagade försvar och orsakar en rad sjukdomar som vanligtvis kallas aspergillos . På grund av den senaste tidens ökade användning av immunsuppressiva medel för att behandla sjukdomar hos människor, uppskattas det att A. fumigatus kan vara ansvarig för över 600 000 dödsfall årligen med en dödlighet mellan 25-90%. Flera virulensfaktorer har postulerats för att förklara detta opportunistiska beteende.
När fermenteringsbuljongen för A. fumigatus screenades upptäcktes ett antal indoliska alkaloider med anti mitotiska egenskaper. Föreningarna av intresse har varit av en klass som kallas tryprostatiner, där spirotryprostatin B är av särskilt intresse som ett läkemedel mot cancer.
Aspergillus fumigatus som odlas på vissa byggmaterial kan producera genotoxiska och cytotoxiska mykotoxiner , såsom gliotoxin .
Genom
Aspergillus fumigatus har ett stabilt haploid genom på 29,4 miljoner baspar . Genom -sekvenserna för tre Aspergillus -arter - Aspergillus fumigatus , Aspergillus nidulans och Aspergillus oryzae - publicerades i Nature i december 2005.
Patogenes
Aspergillus fumigatus är den vanligaste orsaken till invasiv svampinfektion hos immunsupprimerade individer, som inkluderar patienter som får immunsuppressiv behandling för autoimmun eller neoplastisk sjukdom, organtransplantatmottagare och AIDS -patienter. A. fumigatus orsakar främst invasiv infektion i lungan och representerar en viktig orsak till sjuklighet och dödlighet hos dessa individer. Dessutom kan A. fumigatus orsaka kroniska lunginfektioner, allergisk bronkopulmonell aspergillos eller allergisk sjukdom hos immunkompetenta värdar.
Medfött immunsvar
Exponering för inandning för luftburna konidier är kontinuerlig på grund av deras allestädes närvarande spridning i miljön. Men hos friska individer är det medfödda immunsystemet en effektiv barriär mot A. fumigatus -infektion. En stor del av inhalerade konidier rensas av den mucociliära verkan av andningsepitelet. På grund av den lilla storleken av konidier deponeras många av dem i alveoler , där de interagerar med epiteliala och medfödda effektorceller. Alveolära makrofager fagocyterar och förstör konidier inom sina fagosomer. Epitelceller, specifikt typ II -pneumocyter, internaliserar också konidier som trafikerar till lysosomen där intagna konidier förstörs. Första linjens immunceller tjänar också till att rekrytera neutrofiler och andra inflammatoriska celler genom frisättning av cytokiner och kemokiner inducerade genom ligering av specifika svampmotiv till patogenigenkänningsreceptorer . Neutrofiler är väsentliga för aspergillosresistens, vilket demonstreras hos neutropeniska individer, och kan avlägsna både konidier och hyfer genom distinkta, icke-fagocytiska mekanismer. Hyfer är för stora för cellmedierad internalisering, och neutrofilmedierad NADPH-oxidasinducerad skada representerar således det dominerande värdförsvaret mot hyfer. Förutom dessa cellmedierade elimineringsmekanismer bidrar antimikrobiella peptider som utsöndras av luftvägsepitelet till värdförsvaret.
Invasion
Immunsupprimerade individer är mottagliga för invasiv A. fumigatus -infektion, som oftast manifesteras som invasiv lungaspergillos. Inandade konidier som undviker värdimmunförstörelse är stamfäder till invasiv sjukdom. Dessa konidier kommer från viloläge och gör en morfologisk övergång till hyfer genom att gro i den varma, fuktiga, näringsrika miljön i lungalveolerna. Groing sker både extracellulärt eller i typ II -pneumocytendosomer innehållande konidier. Efter spiring resulterar filamentös hyfaltillväxt i epitelpenetration och efterföljande penetration av det vaskulära endotelet. Angioinvasionsprocessen orsakar endotelskada och inducerar ett proinflammatoriskt svar, vävnadsfaktoruttryck och aktivering av koagulationskaskaden . Detta resulterar i intravaskulär trombos och lokaliserad vävnadsinfarkt dock spridning av hyfernas fragment är vanligen begränsad. Spridning genom blodflödet sker endast hos svårt immunkompromitterade individer.
Hypoxi svar
Som vanligt med tumörceller och andra patogener möter de invasiva hyferna av A. fumigatus hypoxiska (låga syrenivåer, ≤ 1%) mikromiljöer på infektionsstället i värdorganismen. Nuvarande forskning tyder på att vid infektion orsakar nekros och inflammation vävnadsskador som minskar tillgängliga syrekoncentrationer på grund av en lokal minskning av perfusion, passering av vätskor till organ. I A. fumigatus specifikt har sekundära metaboliter visat sig hämma utvecklingen av nya blodkärl som leder till vävnadsskada, hämning av vävnadsreparation och slutligen lokaliserade hypoxiska mikromiljöer. De exakta konsekvenserna av hypoxi på svamppatogenes är för närvarande okända, men dessa låga syre miljöer har länge varit associerade med negativa kliniska resultat. På grund av de signifikanta korrelationer som identifieras mellan hypoxi, svampinfektioner och negativa kliniska resultat, är de mekanismer genom vilka A. fumigatus anpassar sig vid hypoxi ett växande fokusområde för nya läkemedelsmål.
Två starkt karakteriserade sterolreglerande elementbindande proteiner, SrbA och SrbB, tillsammans med deras bearbetningsvägar, har visat sig påverka A. fumigatus fitness under hypoxiska förhållanden. Transkriptionsfaktorn SrbA är huvudregulator i svampresponsen mot hypoxi in vivo och är väsentlig i många biologiska processer inklusive järnhomeostas, antimykotisk azolresistens och virulens. Följaktligen resulterar förlusten av SrbA i en oförmåga för A. fumigatus att växa under låga järnförhållanden, en högre känslighet för svampdödande azolläkemedel och en fullständig förlust av virulens i IPA (invasiva lungaspergillos) musmodeller. SrbA -knockoutmutanter visar inga tecken på in vitro -tillväxt i lågt syre, vilket antas vara associerat med den försvagade virulensen. SrbA -funktionalitet vid hypoxi är beroende av en uppströms klyvningsprocess som utförs av proteinerna RbdB, SppA och Dsc AE. SrbA klyvs från ett endoplasmatiskt retikulum som bor 1015 aminosyraprekursorprotein till en 381 aminosyrafunktionell form. Förlusten av något av ovanstående SrbA -bearbetningsproteiner resulterar i en dysfunktionell kopia av SrbA och en efterföljande förlust av in vitro -tillväxt i hypoxi samt försvagad virulens. Kromatinimmunutfällningsstudier med SrbA -proteinet ledde till identifiering av en andra hypoxiregulator, SrbB. Även om lite är känt om behandlingen av SrbB, har denna transkriptionsfaktor också visat sig vara en nyckelspelare i virulens och svamphypoxi -respons. I likhet med SrbA resulterade en SrbB -knockoutmutant i en förlust av virulens, men det fanns ingen ökad känslighet för svampdödande läkemedel eller en fullständig förlust av tillväxt under hypoxiska förhållanden (50% minskning av SrbB snarare än 100% minskning av SrbA). Sammanfattningsvis har både SrbA och SrbB visat sig vara kritiska vid anpassningen av A. fumigatus i däggdjursvärden.
Näringsförvärv
Aspergillus fumigatus måste få näringsämnen från sin yttre miljö för att överleva och blomstra inom sin värd. Många av generna som är involverade i sådana processer har visat sig påverka virulens genom experiment som involverar genetisk mutation. Exempel på näringsupptag inkluderar metaller, kväve och makromolekyler såsom peptider.
Järnförvärv
Järn är en nödvändig kofaktor för många enzymer och kan fungera som katalysator i elektrontransportsystemet. A. fumigatus har två mekanismer för upptag av järn, reduktiv järn förvärv och siderofor -medierad. Reduktivt järnförvärv inkluderar omvandling av järn från järn (Fe +3 ) till järn (Fe +2 ) tillstånd och efterföljande upptag via FtrA, ett järnpermeas . Riktad mutation av ftrA -genen inducerade inte en minskning av virulens i den murina modellen av A. fumigatus -invasion. Däremot visade sig riktad mutation av sidA, den första genen i sideroforbiosyntesvägen, att sideroforförmedlad järnupptagning var avgörande för virulens. Mutation av nedströms sideroforbiosyntesgener sidC, sidD, sidF och sidG resulterade i stammar av A. fumigatus med liknande minskningar av virulens. Dessa mekanismer för järnupptag verkar verka parallellt och båda är uppreglerade som svar på järnsvält.
Kväveassimilering
Aspergillus fumigatus kan överleva på en mängd olika kvävekällor , och assimilering av kväve är av klinisk betydelse, eftersom det har visat sig påverka virulens. Proteiner som är involverade i kväveassimilering regleras transkriptionellt av AfareA -genen i A. fumigatus . Riktad mutation av afareA -genen visade en minskning av dödligheten i en musmodell av invasion. Det Ras -reglerade proteinet RhbA har också varit inblandat i kväveassimilering. RhbA befanns vara transkriptionellt uppreglerat efter kontakt med A. fumigatus med humana endotelceller , och stammar med riktad mutation av rhbA -genen visade minskad tillväxt på dåliga kvävekällor och minskad virulens in vivo .
Proteinaser
Den mänskliga lungan innehåller stora mängder kollagen och elastin , proteiner som möjliggör vävnadsflexibilitet. Aspergillus fumigatus producerar och utsöndrar elastaser, proteaser som klyver elastin för att bryta ner dessa makromolekylära polymerer för upptag. En signifikant korrelation mellan mängden elastasproduktion och vävnadsinvasion upptäcktes först 1984. Kliniska isolat har också visat sig ha större elastasaktivitet än miljöstammar av A. fumigatus . Ett antal elastaser har karakteriserats, inklusive de från serinproteasen , asparagasproteaset och metalloproteasfamiljerna . Ändå har den stora redundansen av dessa elastaser hindrat identifieringen av specifika effekter på virulens.
Ovikt proteinsvar
Ett antal studier visade att det utfällda proteinsvaret bidrar till virulens av A. fumigatus .
Sekundär metabolism
Sekundära metaboliter vid svamputveckling
Livscykeln för trådsvampar inklusive Aspergillus spp. består av två faser: en hyphal tillväxtfas och en reproduktiv ( sporulation ) fas. Växlingen mellan tillväxt- och reproduktionsfaser av dessa svampar regleras delvis av nivån av sekundär metabolitproduktion. De sekundära metaboliterna antas vara producerade för att aktivera sporulation och pigment som krävs för sporuleringsstrukturer. G -proteinsignal reglerar sekundär metabolitproduktion. Genomsekvensering har avslöjat 40 potentiella gener som är involverade i sekundär metabolitproduktion inklusive mykotoxiner, som produceras vid tidpunkten för sporulation.
Gliotoxin
Gliotoxin är ett mykotoxin som kan förändra värdförsvar genom immunsuppression. Neutrofiler är de viktigaste målen för gliotoxin. Gliotoxin avbryter leukocyternas funktion genom att hämma migration och superoxidproduktion och orsakar apoptos i makrofager. Gliotoxin stör det proinflammatoriska svaret genom hämning av NF-KB .
Transkriptionell reglering av gliotoxin
LaeA och GliZ är transkriptionsfaktorer som är kända för att reglera produktionen av gliotoxin. LaeA är en universell regulator för sekundär metabolitproduktion i Aspergillus spp. LaeA påverkar uttrycket av 9,5% av A. fumigatus -genomet, inklusive många sekundära metabolitbiosyntesgener, såsom nonribosomala peptidsyntetaser . Produktionen av många sekundära metaboliter, inklusive gliotoxin, försämrades i en LaeA -mutant (ΔlaeA) stam. ΔlaeA -mutanten visade ökad känslighet för makrofagfagocytos och minskad förmåga att döda neutrofiler ex vivo . LaeA-reglerade toxiner, förutom gliotoxin, har sannolikt en roll i virulens eftersom förlust av gliotoxinproduktion ensam inte återskapade den hypo-virulenta ∆laeA-patotypen.
Nuvarande behandlingar för att bekämpa A. fumigatus -infektioner
Nuvarande icke -invasiva behandlingar som används för att bekämpa svampinfektioner består av en klass av läkemedel som kallas azoler. Azolläkemedel som vorikonazol, itrakonazol och imidazol dödar svampar genom att hämma produktionen av ergosterol - ett kritiskt element i svampcellmembran. Mekaniskt verkar dessa läkemedel genom att hämma svampcytokrom p450-enzymet som kallas 14α-demetylas. Emellertid, A. fumigatus är resistens mot azoler ökar, potentiellt på grund av användningen av låga halter av azoler i jordbruket. Det huvudsakliga resistenssättet är genom mutationer i cyp51a -genen. Andra resistenssätt har dock observerats och står för nästan 40% av resistensen i kliniska isolat. Tillsammans med azoler finns det andra svampdämpande läkemedelsklasser som polyener och echinocandiner. Även om dessa läkemedel, i synnerhet azoler, har visat sig framgångsrikt bekämpa A. fumigatus -patogenes hos immunkompromitterade och friska värdar, är nya läkemedelsmål viktiga på grund av en världsomspännande ökning av läkemedelsresistenta svampstammar.
Galleri
Conidia phialoconidia av A. fumigatus
Koloni i petriskål
A. fumigatus isolerad från skogsmark
Bild av en infekterad kalkonhjärna
Se även
Referenser
externa länkar
- Uppkomsten av Azolresistens i Aspergillus fumigatus och spridning av en enda motståndsmekanism. på SciVee
- The Aspergillus Trust En registrerad brittisk välgörenhetsorganisation som engagerar sig i stöd till drabbade av aspergillussjukdom i hela världen och forskning om botemedel
- Svampforskningsföretaget
- Aspergillus -information från DoctorFungus.org