Trogocytos - Trogocytosis

Volymetrisk rekonstruktion från konfokala skivor av ett Ramos-RAW-cellgränssnitt. RTX-Al488-belagda (gröna), PKH26-märkta Ramos-celler (röda) inkuberades med RAW-celler i 45 minuter vid 37 ° C. RAW-celler märktes med anti-CD11b-APC (cyan). RAW -cellen har omfattande trogocyterat både RTX och PKH26. Insats visar det prickade området ovanför utan PKH26-kanalen överlagrad, vilket avslöjar koncentrationen av RTX-Al488 vid cell-cellgränssnittet, annars utarmat från resten av Ramos-cellen. Trogocytosreaktionen stoppades genom fixering 45 minuter efter saminkubation. Ramos -celler är cirka 12 μm i diameter.

Trogocytos ( grekiska : trogo ; gnag ) är en process där lymfocyter ( B- , T- och NK- celler ) konjugerade till antigenpresenterande celler extraherar ytmolekyler från dessa celler och uttrycker dem på sin egen yta. Den molekylära omorganisationen som sker vid gränssnittet mellan lymfocyten och den antigenpresenterande cellen under konjugering kallas också " immunologisk synaps ".

Steg i upptäckten av trogocytos

Den första indikationen på förekomsten av denna process går tillbaka till slutet av 70 -talet när flera forskargrupper rapporterade om förekomsten av oväntade molekyler som Major Histocompatibility complex molecules (MHC) på T -celler. Tanken att membranfragment, och inte isolerade molekyler, kunde fångas upp av T-celler på antigenpresenterande celler föreslogs genom infångning av MHC-molekyler fusionerade till det gröna fluorescerande proteinet (GFP) i deras intracellulära del. Demonstrationen att membranfragment var inblandade i denna överföringsprocess kom när fluorescerande prober införlivade i plasmamembranet i den antigenpresenterande cellen samt icke-MHC-molekyler befanns fångas av T-celler tillsammans med antigenet.

Celltyper som utför trogocytos

Trogocytos har initialt dokumenterats i T-, B- och NK -celler både in vivo och in vitro . På T-celler och B-celler utlöses trogocytos när T-cellreceptorn (TCR) på T-celler eller B-cellreceptorn (BCR) på B-celler interagerar med antigenet som känns igen på antigenpresenterande celler. Precis som i lymfocyter sker trogocytos med PMN (polymorfonukleära leukocyter , även kända som granulocyter) och är associerad med effektiv ADCC (antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet).

Det visades att för att initiera ADCC in vitro, PMN: s har att följa sina målceller och bilda täta förbindelser med antikropps opsoniserade tumörceller. Denna cellklustering föregår ömsesidigt membranlipidutbyte mellan effektor och målcell under ADCC och sker inte i frånvaro av opsoniserande antikroppar. Trogocytos förekommer också i monocyter och dendritiska celler. Utanför immunsystemet har liknande överföring av membranfragment dokumenterats mellan spermier och oocyter, en process som tros bidra till gametens fusion.

På senare tid har termen tillskrivits makrofager, såsom CNG -bosatta mikroglia, som delvis kan ta bort små delar av neuronala axoner under utvecklingen efter födseln.

Mekanismer för trogocytos

Trogocytos innebär överföring av plasmamembranfragment från den närvarande cellen till lymfocyten. Trogocytosis specifikt utlöses genom antigenreceptorsignalering på T- och B-celler, genom killer hämmande och killer aktiverande receptorn på NK-celler och av olika receptorer på andra celler inklusive Fc-receptor och scavenger klass A-receptorn. Det är troligt att trogocytos inte involverar fångst av vesiklar, såsom exosomer som utsöndras av antigenpresenterande celler. Snarare kan molekyler flytta från antigenpresenterande celler till lymfocyter som transporteras av membrannanorör eller membranfragment kan rivas av T-celler på grund av fysiska krafter som krävs för immunologisk synapsbildning och deformation. Beroende på de två celltyper som är involverade i konjugat kan trogocytos vara enkelriktad eller dubbelriktad. Proteiner som överförs genom trogocytos är många och inkluderar mestadels proteiner insatta i eller nära associerade med plasmamembranet (proteiner som spänner över lipid -tvåskiktet eller infogade i de extracellulära eller intracellulära broschyrer). Till exempel var humana lymfocyter nyligen visat att förvärva inre-membranprotein H-Ras , ett G-protein som avgörande för gemensamma lymfocytfunktioner och en framstående deltagare i human cancer , från de celler som de skanna. Överföringen var cellkontaktberoende och skedde i samband med cellkonjugerad bildning. Dessutom hade förvärvet av onkogen H-RasG12V av NK- och T-lymfocyter viktiga biologiska funktioner i de adopterande lymfocyterna: den överförda H-RasG12V-inducerade ERK- fosforyleringen , ökad interferon-γ och tumörnekrosfaktor-α- sekretion , förbättrad lymfocytproliferation och förstärkt NK-medierad målcellsdöd.

Fysiologiska konsekvenser

Trogocytos kan ha fysiologiska konsekvenser på två sätt: antingen för att "mottagande" celler förvärvar och använder molekyler som de vanligtvis inte uttrycker eller för att "donator" -celler avlägsnas från molekyler, vilket kan förändra deras interaktion med cellulära partner. Förvärvade molekyler, såsom tillsynsmolekyler med extracellulära eller intracellulära komponenter kan förändra lymfocytaktiviteten och leda flera lymfocytfunktioner, såsom migration till adekvata skadade vävnader . Sådana förstärkta plasmamembranfragment kan också bidra till förmågan att föröka sig , eftersom lipider är mycket energiska påståenden om komponenter att etablera. Trogocytos kan ha dykt upp först i mycket primitiva organismer för att mata från andra celler. De flesta av de biologiska funktionerna som identifierats för trogocytos har rapporterats för lymfocyter och dendritiska celler. Stora fynd i denna riktning är:

  • cytotoxiska T-lymfocyter som har fångat antigena peptid-MHC-komplex kan dödas av CTL specifikt för detta antigen (en process som kallas fratricide )
  • hjälpar T-lymfocyt som har fångat antigena peptid-MHC-komplex är involverade i en negativ regulatorisk återkopplingsslinga som leder till deras inaktivering
  • dendritiska celler som avlägsnas från antigena peptid-MHC-komplex av T-celler genom trogocytos bidrar till affinitetsmognad av T-cellsvar genom att välja T-cell med hög affinitet
  • nedmodulering av kostimulatoriska molekyler på dendritiska celler medierade av T-celler leder till reglering av T-cellsvar
  • överföring av antigen mellan dendritiska celler genom trogocytos gynnar återaktivering av minnes -T -celler på bekostnad av naiva T -celler
  • överföring av antigen mellan dendritiska celler genom trogocytos bidrar till allograftavstötning

Implikationer av trogocytos vid seroterapeutiska tillvägagångssätt

Terapeutiska antikroppar kan användas för att behandla cancer. Ett exempel är rituximab , en terapeutisk antikropp som används för att behandla kronisk lymfatisk leukemi , känner igen CD20 -molekylen som uttrycks av tumörceller och leder till eliminering av dem. Att använda för mycket av antikroppen resulterar dock delvis i avlägsnandet av rituximab-CD20-komplex från tumörcellytan av monocyter genom trogocytos. Denna effekt leder till tumörcellsflykt genom antigenisk modulering . Att minska dosen av terapeutiska antikroppar för att begränsa omfattningen av trogocytos kan förbättra deras terapeutiska effekt.

Epratuzumab (en CD22 Mab) verkar med hjälp av trogocytos för att överföra CD22 och andra B-cellsproteiner från B-celler till effektorceller.

Trogocytosbaserade analyser som immunmonitoreringsverktyg

TRAP-analyser (TRogocytosis Analysis Protocol) gör det möjligt att identifiera, karakterisera och rena T- och B-celler som känner igen deras specifika antigen baserat på deras förmåga att extrahera molekyler (i så fall fluorescerande prober) från plasmamembranet av antigenpresenterande celler. Dessa analyser kräver utrustning såsom en flödescytometer men är annars mycket billiga, enkla att utföra, snabba (kan utföras inom 3 timmar) och är tillämpliga på alla populationer av T- eller B -celler. TRAP -analyser har framgångsrikt använts för att detektera T -cellsvar mot virusinfektioner, cancer, autoimmuna sjukdomar och vacciner.

Se även

Trogocytosprocessen anses annorlunda än, men liknar de icke -relaterade processerna som kallas fagocytos och paracytofagi .

Referenser

  1. ^ Joly, Etienne; Hudrisier, Denis (september 2003). "Vad är trogocytos och vad är dess syfte?" . Naturimmunologi . 4 (9): 815. doi : 10.1038/ni0903-815 . PMID  12942076 .
  2. ^ Huang, J .; Yang, Y; Sepulveda, H; Shi, W; Hwang, jag; Peterson, PA; Jackson, MR; Sprent, J; Cai, Z (29 oktober 1999). "TCR-medierad internalisering av peptid-MHC-komplex som förvärvats av T-celler". Vetenskap . 286 (5441): 952–954. doi : 10.1126/science.286.5441.952 . PMID  10542149 .
  3. ^ Patel, Dhaval M .; Arnold, Paula Y .; White, Gregory A .; Nardella, John P .; Mannie, Mark D. (15 november 1999). "Klass II MHC/peptidkomplex frigörs från APC och förvärvas av T -cellsvarare under specifik antigenigenkänning" . Journal of Immunology . 163 (10): 5201–5210. PMID  10553040 .
  4. ^ Hudrisier, Denis; Riond, Joelle; Mazarguil, Honoré; Gairin, Jean Edouard; Joly, Etienne (15 mars 2001). "Cutting Edge: CTLs Capture Rapidly Membrane Fragment from Target Cells in a TCR Signal-Dependent Manner" . Journal of Immunology . 166 (6): 3645–3649. doi : 10.4049/jimmunol.166.6.3645 . PMID  11238601 .
  5. ^ Horner, Heike; Frank, Carola; Dechant, Claudia; Repp, Roland; Glennie, Martin; Herrmann, Martin; Stockmeyer, Bernhard (1 juli 2007). "Intim cellkonjugatbildning och utbyte av membranlipider föregår apoptosinduktion i målceller under antikroppsberoende, granulocytmedierad cytotoxicitet" . Journal of Immunology . 179 (1): 337–345. doi : 10.4049/jimmunol.179.1.337 . PMID  17579054 .
  6. ^ Barraud ‐ Lange, Virginie; Naud ‐ Barriant, Nathalie; Bomsel, Morgane; Wolf, Jean -Philippe; Ziyyat, Ahmed (15 juni 2007). "Överföring av äggmembranfragment till befruktande spermier". FASEB Journal . 21 (13): 3446–3449. doi : 10.1096/fj.06-8035hyp . PMID  17575263 . S2CID  35630271 .
  7. ^ Weinhard, Laetitia; di Bartolomei, Giulia; Bolasco, Giulia; Machado, Pedro; Schieber, Nicole L .; Neniskyte, Urte; Exiga, Melanie; Vadisiute, Auguste; Raggioli, Angelo; Schertel, Andreas; Schwab, Yannick; Gross, Cornelius T. (26 mars 2018). "Mikroglia remodel synapser av presynaptiska trogocytosis och ryggrad huvudet filopodia induktion" . Naturkommunikation . 9 (1): 1228. Bibcode : 2018NatCo ... 9.1228W . doi : 10.1038/s41467-018-03566-5 . PMC  5964317 . PMID  29581545 .
  8. ^ Rechavi, Oded; Goldstein, Itamar; Vernitsky, Helly; Rotblat, Barak; Kloog, Yoel; Kanellopoulos, Jean (21 november 2007). "Intercellulär överföring av onkogena H-Ras vid den immunologiska synapsen" . PLOS ONE . 2 (11): e1204. Bibcode : 2007PLoSO ... 2.1204R . doi : 10.1371/journal.pone.0001204 . PMC  2065899 . PMID  18030338 .
  9. ^ Helft, Julie; Jacquet, Alexandra; Joncker, Nathalie T .; Grandjean, Isabelle; Dorothée, Guillaume; Kissenpfennig, Adrien; Malissen, Bernard; Matzinger, Polly; Lantz, Olivier (15 augusti 2008). "Antigenspecifika TT-interaktioner reglerar CD4 T-cellsexpansion" . Blod . 112 (4): 1249–1258. doi : 10.1182/blood-2007-09-114389 . PMC  2515122 . PMID  18539897 .
  10. ^ Kedl, Ross M .; Schaefer, Brian C .; Kappler, John W .; Marrack, Philippa (3 december 2001). "T-celler ned-modulerar peptid-MHC-komplex på APC in vivo". Naturimmunologi . 3 (1): 27–32. doi : 10.1038/ni742 . PMID  11731800 . S2CID  20735730 .
  11. ^ Qureshi, Omar S .; Zheng, Yong; Nakamura, Kyoko; Attridge, Kesley; Manzotti, Claire; Schmidt, Emily M .; Baker, Jennifer; Jeffery, Louisa E .; Kaur, Satdip; Briggs, Zoe; Hou, Tie Z .; Futter, Clare E .; Anderson, Graham; Walker, Lucy SK; Sansom, David M. (29 april 2011). "Trans-endocytos av CD80 och CD86: en molekylär grund för cellens yttre funktion av CTLA-4" . Vetenskap . 332 (6029): 600–603. Bibcode : 2011Sci ... 332..600Q . doi : 10.1126/science.1202947 . PMC  3198051 . PMID  21474713 .
  12. ^ Wakim, Linda M .; Bevan, Michael J. (31 mars 2011). "Tvärklädda dendritiska celler driver minne CD8+ T-cellaktivering efter virusinfektion" . Natur . 471 (7340): 629–632. Bibcode : 2011Natur.471..629W . doi : 10.1038/nature09863 . PMC  3423191 . PMID  21455179 .
  13. ^ Herrera, Osquel Barroso; Golshayan, Dela; Tibbott, Rebecca; Ochoa, Francisco Salcido; James, Martha J .; Marelli-Berg, Federica M .; Lechler, Robert I. (15 oktober 2004). "En ny väg för Alloantigen -presentation av Dendritic Cells" . Journal of Immunology . 173 (8): 4828–4837. doi : 10.4049/jimmunol.173.8.4828 . PMID  15470023 .
  14. ^ Beum, Paul V .; Kennedy, Adam D .; Williams, Michael E .; Lindorfer, Margaret A .; Taylor, Ronald P. (15 februari 2006). "Rakningsreaktionen: Rituximab/CD20-komplex tas bort från mantelcelllymfom och kroniska lymfocytiska leukemiceller av THP-1-monocyter" . Journal of Immunology . 176 (4): 2600–2609. doi : 10.4049/jimmunol.176.4.2600 . PMID  16456022 .
  15. ^ Williams, Michael E .; Densmore, John J .; Pawluczkowycz, Andrew W .; Beum, Paul V .; Kennedy, Adam D .; Lindorfer, Margaret A .; Hamil, Susan H .; Eggleton, Jane C .; Taylor, Ronald P. (15 november 2006). "Tre gånger per vecka lågdos Rituximab minskar CD20-förlust via rakning och främjar förbättrad inriktning vid kronisk lymfatisk leukemi" . Journal of Immunology . 177 (10): 7435–7443. doi : 10.4049/jimmunol.177.10.7435 . PMID  17082663 .
  16. ^ "Epratuzumab" . Immunmedicin .
  17. ^ Daubeuf, Sandrine; Puaux, Anne-Laure; Joly, Etienne; Hudrisier, Denis (29 december 2006). "En enkel trogocytosbaserad metod för att detektera, kvantifiera, karakterisera och rena antigenspecifika levande lymfocyter genom flödescytometri, via deras fångst av membranfragment från antigenpresenterande celler". Naturprotokoll . 1 (6): 2536–2542. doi : 10.1038/nprot.2006.400 . PMID  17406507 . S2CID  25090649 .
  18. ^ Beadling, Carol; Slifka, Mark K (1 oktober 2006). "Kvantifiera livskraftiga virusspecifika T-celler utan föregående kunskap om fin epitopspecificitet". Naturmedicin . 12 (10): 1208–1212. doi : 10.1038/nm1413 . PMID  17013384 . S2CID  9102979 .
  19. ^ Machlenkin, Arthur; Uzana, Ronny; Frankenburg, Shoshana; Eisenberg, Galit; Eisenbach, Lea; Pitcovski, Jacob; Gorodetsky, Raphael; Nissan, Aviram; Peretz, Tamar; Lotem, Michal (15 mars 2008). "Insamling av tumörcellmembran genom Trogocytos underlättar upptäckt och isolering av tumörspecifika funktionella CTL" . Cancerforskning . 68 (6): 2006–2013. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-3119 . PMID  18339883 .
  20. ^ Bahbouhi, Bouchaib; Pettré, Ségolène; Berthelot, Laureline; Garcia, Alexandra; Elong Ngono, Annie; Degauque, Nicolas; Michel, Laure; Wiertlewski, Sandrine; Lefrère, Fabienne; Meyniel, Claire; Delcroix, Catherine; Brouard, Sophie; Laplaud, David-Axel; Soulillou, Jean-Paul (juni 2010). "T-celligenkänning av självantigenpresenterande celler genom proteinöverföringsanalys avslöjar en hög frekvens av anti-myelin-T-celler vid multipel skleros" . Hjärnan . 133 (6): 1622–1636. doi : 10.1093/brain/awq074 . PMID  20435630 .
  21. ^ Daubeuf, Sandrine; Préville, Xavier; Momot, Marie; Misseri, Yolande; Joly, Etienne; Hudrisier, Denis (september 2009). "Förbättra administreringsregim för CyaA-baserade vacciner med hjälp av TRAP-analyser för att detektera antigenspecifika CD8+ T-celler direkt ex vivo". Vaccin . 27 (41): 5565–5573. doi : 10.1016/j.vaccine.2009.07.035 . PMID  19647811 .