Plasmodium knowlesi -Plasmodium knowlesi
| Plasmodium knowlesi | |
|---|---|
|
|
| Giemsa-färgade utstryk av Plasmodium knowlesi som infekterar mänskliga röda blodkroppar | |
Vetenskaplig klassificering 
|
|
| (orankad): | Diaphoretickes |
| Clade : | TSAR |
| Clade : | SAR |
| Kränkning: | Alveolata |
| Provins: | Apicomplexa |
| Klass: | Aconoidasida |
| Beställa: | Haemospororida |
| Familj: | Plasmodiidae |
| Släkte: | Plasmodium |
| Arter: |
P. knowlesi
|
| Binomialt namn | |
|
Plasmodium knowlesi Sinton och Mulligan 1932
|
|
Plasmodium knowlesi är en parasit som orsakar malaria hos människor och andra primater. Det finns i hela Sydostasien och är den vanligaste orsaken till mänsklig malaria i Malaysia . Liksom andra Plasmodium- arter har P. knowlesi en livscykel som kräver infektion av både en mygg och en varmblodig värd. Medan de naturliga varmblodiga värdarna för P. knowlesi sannolikt är olika apor från Gamla världen , kan människor smittas av P. knowlesi om de matas av infekterade myggor. P. knowlesi är en eukaryot i phylum Apicomplexa , släktet Plasmodium och undergenus Plasmodium . Det är närmast besläktat med den mänskliga parasiten Plasmodium vivax liksom andra Plasmodium- arter som infekterar icke-mänskliga primater.
Människor som är smittade med P. knowlesi kan utveckla okomplicerad eller svår malaria liknande den som orsakas av Plasmodium falciparum . Diagnos av P. knowlesi -infektion är utmanande eftersom P. knowlesi mycket liknar andra arter som infekterar människor. Behandlingen liknar andra typer av malaria, med kombination av klorokin eller artemisinin rekommenderas vanligtvis. P. knowlesi malaria är en framväxande sjukdom som man tidigare trodde var sällsynt hos människor, men alltmer erkänd som en stor hälsobörd i Sydostasien.
P. knowlesi beskrevs först som en distinkt art och som en potentiell orsak till mänsklig malaria 1932. Det användes kortfattat i början av 1900 -talet för att orsaka feber som behandling för neurosyphilis . I mitten av 1900-talet blev P. knowlesi populärt som ett verktyg för att studera Plasmodiumbiologi och användes för grundforskning, vaccinforskning och läkemedelsutveckling. P. knowlesi används fortfarande som laboratoriemodell för malaria, eftersom det lätt infekterar modellen primat rhesus makak och kan odlas i cellkultur i humant eller makakblod.
Livscykel
Liksom andra Plasmodium -parasiter har P. knowlesi en livscykel som kräver att den förs fram och tillbaka mellan däggdjursvärdar och insektsvärdar. Primater infekteras genom bettet av en infekterad Anopheles -mygga som bär ett parasitstadium som kallas sporozoiten i sina spottkörtlar. Sporozoiter följer blodströmmen till primatleveren där de utvecklas och replikeras över fem till sex dagar innan de spricker och släpper ut tusentals dotterceller som kallas merozoiter i blodet (till skillnad från den relaterade P. vivax , gör P. knowlesi inte latenta hypnozoiter i blodet lever). Merozoiterna i blodet fäster vid och invaderar primatens röda blodkroppar . Inuti den röda blodkroppen går parasiten vidare genom flera morfologiskt urskiljbara stadier, kallade ringstadiet, trofozoiten och schizonten. De schizontinfekterade röda blodkropparna spricker så småningom och släpper upp upp till 16 nya merozoiter i blodströmmen som infekterar nya röda blodkroppar och fortsätter cykeln. P. knowlesi slutför denna röda blodkroppscykel var 24: e timme, vilket gör den unikt snabb bland primatinfekterande Plasmodium- arter (som i allmänhet tar 48 eller 72 timmar). Ibland går parasiter som invaderar röda blodkroppar istället in i en sexuell cykel och utvecklas över cirka 48 timmar till distinkta sexuella former som kallas mikrogametocyter eller makrogametocyter. Dessa gametocyter finns kvar i blodet för att intas av myggor.
En mygg intar gametocyter när den tar en blodmåltid från en infekterad primatvärd. Väl inne i myggtarmen utvecklas gametocyterna till könsceller och smälter sedan för att bilda en diploid zygot. Zygoten mognar till en ookinete , som vandrar genom myggtarmens vägg och utvecklas till en oocyst . Oocysten släpper sedan ut tusentals sporozoiter, som migrerar genom myggan till spottkörtlarna. Hela denna process i myggan tar 12 till 15 dagar.
Cellbiologi
P. knowlesi till stor del liknar andra Plasmodium arter i sin cellbiologi. Dess genom består av 23,5 megabaser av DNA separerat i 14 kromosomer . Den innehåller cirka 5200 proteinkodande gener, varav 80% har ortologer närvarande i P. falciparum och P. vivax . Genomet innehåller två stora genfamiljer som är unika för P. knowlesi : familjen SICAvar (schizont-infekterad cellagglutinationsvariant), som är involverad i att visa olika antigener på parasitytan för att undvika immunsystemet, och Kir (knowlesi interspersed repeat) familj, involverad i vidhäftning av parasiterade röda blodkroppar till blodkärlens väggar.
Som en apikomplexan har P. knowlesi flera distinkta strukturer vid sin apikala ände som är specialiserade för att invadera värdceller. Dessa inkluderar de stora bulbous rhoptries , mindre mikronem och dispergerade täta granulat , som var och en utsöndrar effektorer för att komma in och modifiera värdcellen. Liksom andra apikomplexaner har P. knowlesi också två organeller av endosymbiotiskt ursprung : en enda stor mitokondrion och apikoplasten , som båda är inblandade i parasitens metabolism .
Evolution och taxonomi
Trots sin morfologiska likhet med P. malariae är P. knowlesi närmast släkt med P. vivax liksom andra Plasmodium- arter som infekterar icke-mänskliga primater. Den sista gemensamma förfadern till alla moderna P. knowlesi -stammar levde uppskattningsvis 98 000 till 478 000 år sedan. Bland mänskliga parasiter är P. knowlesi närmast släkt med P. vivax , från vilken den skilde sig från mellan 18 miljoner och 34 miljoner år sedan. Ett fylogenetiskt träd som jämför Plasmodium -arter som infekterar människor visas nedan:
| Subgenus Plasmodium |
|
||||||||||||||||||
Befolkningen av P. knowlesi -parasiter är mer genetiskt diversifierad än P. falciparum eller P. vivax . Inom P. knowlesi finns tre genetiskt distinkta delpopulationer. Två finns i samma områden på malaysiska Borneo och kan infektera olika myggor. Det tredje har endast hittats i laboratorieisolat från andra delar av Sydostasien. Populationer av P. knowlesi isolerade från makaker är genetiskt urskiljbara från dem som isoleras från mänskliga infektioner, vilket tyder på att samma parasitpopulationer kan infektera människor och makaker omväxlande.
Tre underarter av P. knowlesi har beskrivits baserat på skillnader i deras utseende i färgade blodfilmer : P. knowlesi edesoni , P. knowlesi sintoni och P. knowlesi arimai , som isolerades från Malaysia, Java respektive Taiwan. Förhållandet mellan dessa beskrivna underarter och befolkningarna som beskrivs i modern litteratur är inte klart.
Distribution
Plasmodium knowlesi finns i hela Sydostasien , där den infekterar främst Krabbmakak , gris-tailed makak och PRESBYTIS MELALOPHOS liksom mygga vektorer Anopheles hackeri i halvön Malaysia och anopheles latens i Sarawak . Långsvansiga makaker i naturen kan infekteras med P. knowlesi utan någon uppenbar sjukdom, även om de samtidigt infekteras med olika andra Plasmodium- arter. P. knowlesi finns sällan utanför Sydostasien, troligtvis på grund av att myggorna den infekterar är begränsade till den regionen.
Roll i mänsklig sjukdom
P. knowlesi kan orsaka både okomplicerad och svår malaria hos människor. De smittade upplever nästan alltid feber och frossa . Personer med okomplicerad P. knowlesi malaria upplever ofta också huvudvärk, ledvärk, sjukdomskänsla och aptitlöshet. Mindre vanligt rapporterar människor hosta, buksmärtor, diarré, illamående och kräkningar. Laboratorietester av infekterade personer visar nästan alltid ett lågt antal blodplättar , även om detta sällan leder till blödningsproblem. Till skillnad från andra mänskliga malariaer tenderar P. knowlesi malaria att ha feber som stiger var 24: e timme, och kallas därför ofta dagligen eller "quotidian" malaria. Okomplicerad P. knowlesi malaria kan behandlas med läkemedel mot malaria .
Minst 10% av de som är smittade med P. knowlesi utvecklar svår malaria. Allvarlig P. knowlesi malaria liknar svår malaria orsakad av P. falciparum . De med svår sjukdom kan uppleva andfåddhet, buksmärtor och kräkningar. När sjukdomen utvecklas replikeras parasiter till mycket höga nivåer i blodet som sannolikt orsakar akut njurskada, gulsot , chock och andningssvårigheter. Metabolisk acidos är ovanlig, men kan förekomma i särskilt allvarliga fall. Till skillnad från P. falciparum malaria orsakar svår P. knowlesi malaria sällan koma eller svår anemi . Cirka 1-2% av fallen är dödliga.
Diagnos
Malaria diagnostiseras traditionellt genom att undersöka Giemsa-färgade blodfilmer under ett mikroskop; emellertid är differentiering av P. knowlesi från andra Plasmodium -arter på detta sätt utmanande på grund av deras liknande utseende. P. knowlesi ringstadiet parasiter färgade med Giemsa liknar P. falciparum ring stadier, som visas som en cirkel med en eller två mörka prickar av kromatin . Äldre trofozoiter verkar mer spridda och bildar en rektangulär form spridd över värdcellen som kallas en "bandform" som liknar det liknande stadiet hos P. malariae . Under detta skede visas ibland prickar över värdens röda blodkropp, kallade "Sinton och Mulligans stippling". Schizonts förekommer, på samma sätt som andra Plasmodium- arter, som kluster av lila merozoiter som omger ett centralt mörkfärgat pigment.
På grund av den morfologiska likheten mellan Plasmodium -arter är vanliga diagnoser av P. knowlesi -infektion som P. falciparum , P. malariae eller P. vivax . Medan vissa snabba diagnostiska tester kan upptäcka P. knowlesi , tenderar de att ha dålig känslighet och specificitet och är därför inte alltid tillförlitliga. Detektion av nukleinsyra genom PCR eller realtids-PCR är den mest tillförlitliga metoden för att detektera P. knowlesi , och skiljer den från andra Plasmodium- arter infektion. På grund av PCR: s relativt långsamma och dyra natur är detta dock inte tillgängligt i många endemiska områden. Loopmedierade isotermiska amplifieringsmetoder för P. knowlesi- detektion har också utvecklats, men används ännu inte i stor utsträckning.
Behandling
Eftersom P. knowlesi bara tar 24 timmar att slutföra sin erytrocytiska cykel kan det snabbt resultera i mycket höga nivåer av parasitemi med dödliga konsekvenser. För dem med okomplicerad malaria , den Världshälsoorganisationen rekommenderar behandling med artemisinin-baserade kombinationsterapi (ACT) eller klorokin . För dem med svår malaria rekommenderar Världshälsoorganisationen administrering av intravenös artesunat i minst 24 timmar, följt av ACT -behandling. Dessutom har tidiga läkemedelsförsök föreslagit att kombinationer av klorokin och primakin , artesunat och meflokin , artemeter och lumefantrin och klorokin ensam kan vara effektiva behandlingar för okomplicerad P. knowlesi malaria. Det finns inga tecken på att P. knowlesi utvecklar resistens mot nuvarande malariamedel.
Epidemiologi
P. knowlesi är den vanligaste orsaken till malaria i Malaysia , och fall av P. knowlesi malaria har rapporterats i de flesta länder i Sydostasien samt resenärer från regionen.
Infektion med P. knowlesi är associerad med socioekonomiska faktorer och livsstilsfaktorer som tar människor in i de täta skogarna där myggvärdarna vanligtvis finns. I synnerhet har de som arbetar i skogen eller vid dess marginal, som bönder, jägare och skogsavverkare, ökad risk för infektion. Troligtvis av denna anledning är män infekterade oftare än kvinnor, och vuxna smittas oftare än barn.
Forskning
P. knowlesi har länge använts som en forskningsmodell för att studera interaktionen mellan parasit och värd, och för att utveckla vacciner och läkemedel mot malaria. Dess användbarhet som en forskningsmodell beror delvis på dess förmåga att infektera rhesusmakor, en vanlig laboratoriemodellprimat. Rhesus-makaker är mycket mottagliga för P. knowlesi och kan infekteras av myggbett, injektion av sporozoiter eller injektion av parasiter i blodstadiet. Infekterade apor utvecklar några kännetecken för human malaria inklusive anemi och förstoring av mjälte och lever. Infektion är vanligtvis dödlig om den inte behandlas, med dödsorsaken till synes cirkulationssvikt som kännetecknas av vidhäftning av infekterade röda blodkroppar till blodkärlens väggar. Apor kan botas från infektion genom behandling med malaria; upprepad infektion följt av botemedel resulterar i att aporna utvecklar viss immunitet mot infektion, ett ämne som också har varit föremål för omfattande forskning.
P. knowlesi används också för in vitro -forskning om Plasmodium cellbiologi. Isolerade sporozoiter kan infektera primära rhesus hepatocyter , vilket möjliggör in vitro -undersökning av parasitleverstadiet. Dessutom är P. knowlesi och P. falciparum de enda Plasmodium -arterna som kan upprätthållas kontinuerligt i odlade röda blodkroppar, både rhesus och mänskliga. För att underlätta molekylärbiologisk forskning har P. knowlesi -genomet sekvenserats och är tillgängligt på PlasmoDB och andra onlinelager. P. knowlesi kan genetiskt modifieras i laboratoriet genom transfektion antingen i rhesus macaque -modellsystemet eller i blodcellsodling. Blodinfekterande stadier och sporozoiter kan lagras långsiktigt genom frysning med glycerolyt , vilket möjliggör bevarandet av stammar av intresse.
Historia
Den italienska läkaren Giuseppe Franchini beskrev först vad som kan ha varit P. knowlesi 1927 när han noterade en parasit som skiljer sig från P. cynomolgi och P. inui i blodet av en långstjärtad makak. År 1931 sågs parasiten igen i en långstjärtad makak av HGM Campbell under hans arbete med kala azar ( visceral leishmaniasis ) i Calcutta ; Campbells kollega Lionel Everard Napier drog blod från den drabbade apan och ympade tre laboratorieapor, varav en var en rhesus -makak som utvecklade en allvarlig infektion. Campbell och Napier gav den infekterade apan till Biraj Mohan Das Gupta som kunde underhålla parasiten genom seriell passage genom apor. År 1932 beskrev Das Gupta och hans handledare Robert Knowles parasitens morfologi i makakblod och visade att den kunde infektera tre mänskliga patienter (i varje fall användes den för att framkalla feber med hopp om att behandla en annan infektion). 1932 beskrev John Sinton och HW Mulligan vidare parasitens morfologi i blodceller, bestämde att den var en distinkt art från andra beskrivna och gav den namnet Plasmodium knowlesi till ära för Robert Knowles.
Strax därefter, år 1935, rapporterade Van Rooyen och George R. Pile att de använde P. knowlesi -infektion för att behandla allmän förlamning hos psykiatriska patienter. P. knowlesi skulle fortsätta att användas som ett allmänt pyretiskt medel för olika sjukdomar, särskilt neurosyphilis för vilket det användes fram till åtminstone 1955. Medan Cyril Garnham hade föreslagit 1957 att P. knowlesi naturligt skulle kunna infektera människor, var det första dokumenterade fallet av en människa som var naturligt infekterad med P. knowlesi befann sig 1965 i en US Army-lantmätare som utvecklade frossa och feber efter en fem dagars utplacering i Malaysia. Baserat på denna upptäckt genomförde ett team vid Institute for Medical Research i Peninsular Malaysia en undersökning av människor som bor i närheten av makaker, men lyckades inte hitta bevis för att simian malaria överfördes till människor.
Under 1960- och 1970 -talen använde vetenskapliga forskargrupper P. knowlesi som en forskningsmodell för att göra viktiga upptäckter inom malaria. 1965 och 1972 karakteriserade flera grupper hur P. knowlesi antigen variation bidrog till immunförsvar och kronisk infektion. År 1975 visade Louis H. Miller och andra att P. knowlesi krävde Duffy -faktor på ytan av röda blodkroppar för att invadera dem (de skulle visa samma krav för P. vivax ett år senare).
Arbetet med P. knowlesi som en human malariaparasit revitaliserades 2004, då Balbir Singh och andra använde PCR för att visa att över hälften av en grupp människor som diagnostiserats med P. malariae malaria i malaysiska Borneo faktiskt var infekterade med P. knowlesi . Under det följande decenniet använde flera utredare molekylära detektionsmetoder som kan skilja P. knowlesi från morfologiskt liknande parasiter för att tillskriva en ökande andel malariafall till P. knowlesi i hela Sydostasien. Arbete med arkivprover har visat att infektion med denna parasit har inträffat i Malaysia åtminstone sedan 1990 -talet.
Referenser
externa länkar
- CDC malariasida
- WHO malariasida
- P. knowlesi genomdata
- Kortfilm om upptäckten av P. knowlesis roll i human malaria
 |
Scholia har en ämnesprofil för Plasmodium knowlesi . |