Chiral upplösning - Chiral resolution
Kiral upplösning , eller enantiomer upplösning , är en process inom stereokemi för separation av racemiska föreningar i deras enantiomerer . Det är ett viktigt verktyg för produktion av optiskt aktiva föreningar, inklusive läkemedel . En annan term med samma betydelse är optisk upplösning .
Användningen av kiral upplösning för att erhålla enantiomeriskt rena föreningar har nackdelen med att nödvändigtvis kasta åtminstone hälften av den startande racemiska blandningen. Asymmetrisk syntes av en av enantiomererna är ett sätt att undvika detta slöseri.
Kristallisation av diastereomera salter
Den vanligaste metoden för kiral upplösning innefattar omvandling av den racemiska blandningen till ett par diastereomera derivat genom att reagera dem med kirala derivatiseringsmedel , även kända som kirala upplösningsmedel . Derivaten som sedan separeras genom konventionell kristallisation och omvandlas tillbaka till enantiomererna genom avlägsnande av upplösningsmedlet. Processen kan vara mödosam och beror på diastereomerernas divergerande lösligheter, vilket är svårt att förutsäga. Ofta är den mindre lösliga diastereomeren riktad och den andra kastas eller racemiseras för återanvändning. Det är vanligt att testa flera lösningsmedel. Typisk derivatisering innebär saltbildning mellan en amin och en karboxylsyra . Enkel deprotonering ger sedan tillbaka den rena enantiomeren. Exempel på kirala derivatiseringsmedel (är vinsyra och aminbrucin . Metoden introducerades (igen) av Louis Pasteur 1853 genom att lösa racemisk vinsyra med optiskt aktivt (+)- cinchotoxin .
Fallstudie
En modern metod för kiral upplösning används vid den organiska syntesen av läkemedlet duloxetin :
I ett av dess steg löses den racemiska alkoholen 1 i en blandning av toluen och metanol till vilken lösning sätts optiskt aktiv (S)- mandelsyra 3 . Alkohol (S) -enantiomeren bildar ett olösligt diastereomert salt med mandelsyran och kan filtreras från lösningen. Enkel deprotonering med natriumhydroxid frigör fri (S) -alkohol. Under tiden förblir (R) -alkoholen i lösningen opåverkad och återcirkuleras tillbaka till den racemiska blandningen genom epimerisering med saltsyra i toluen. Denna process är känd som RRR-syntes där R: s står för Resolution-Racemization-Recycle .
Vanliga lösningsagenter
- Antimon kaliumtartrat , en anjon, som bildar diastereomera salter med kirala katjoner.
- Kamorsulfonsyra , en syra som bildar diastereomera salter med kirala aminer
- 1-Fenyletylamin , en bas som bildar diastereomera salter med kirala syror. Många relaterade kirala aminer har påvisats.
Den kirala poolen består av många allmänt tillgängliga lösningsmedel.
Via processen som kallas spontan upplösning är 5-10% av alla racemater kända för att kristallisera som blandningar av enantiopure kristaller. Louis Pasteur utnyttjade detta fenomen genom manuell separation av vänsterhänta och högerhänta natriumammoniumtartratkristaller 1849. Dessa experiment låg till grund för hans upptäckt av optisk aktivitet . I 1882 gick han på att visa att genom ympning en övermättad lösning av natrium ammoniumtartrat med ett d-kristall på en sida av reaktorn och en l-kristall på den motsatta sidan, kommer kristaller med motsatt handedness bildas på motsatta sidor av reaktor.
Spontan upplösning har också visats med racemisk metadon . I en typisk installation löses 50 gram dl-metadon i petroleumeter och koncentreras. Två millimeterstora d- och l-kristaller tillsätts och efter omrörning i 125 timmar vid 40 ° C utvinns två stora d- och l-kristaller med 50% utbyte.
En annan form av direkt kristallisation är förmånlig kristallisation, även kallad upplösning genom att ta med en av enantiomererna. Exempelvis inducerar frökristaller av (-)- hydrobenzoin kristallisering av denna enantiomer från en etanollösning av (±)- hydrobenzoin .
Kiral kolonnkromatografi
- Vid kiral kolonnkromatografi görs den stationära fasen kiral med liknande lösningsmedel som beskrivits ovan.