Cadherin - Cadherin

Huvudsakliga interaktioner mellan strukturella proteiner vid kadherinbaserade adherens-korsning. Aktinfilament är kopplade till α-aktinin och till membran genom vinculin. Huvuddomänen för vinculin associerar till E-cadherin via α-, β- och γ-cateniner. Vinkulins svansdomän binder till membranlipider och till aktinfilament.

Kadheriner (uppkallad efter "kalciumberoende vidhäftning") är en typ av celladhesionsmolekyl (CAM) som är viktiga vid bildandet av adherens-korsningar för att tillåta celler att fästa vid varandra. Kadheriner är en klass av typ-1 transmembranproteiner , och de är beroende av kalcium (Ca ²⁺ ) joner för att fungera, därav deras namn. Cell-celladhesion förmedlas av extracellulära cadherin-domäner, medan den intracellulära cytoplasmatiska svansen associeras med många adaptrar och signalproteiner, kollektivt kallade cadherin- adhesomen .

Kadherinfamiljen är avgörande för att upprätthålla cell-cellkontakten och reglera cytoskeletala komplex. Cadherins superfamilj inkluderar cadherins, protocadherins , desmogleins , desmocollins och mer. I struktur delar de cadherin -repetitioner , som är de extracellulära Ca ²⁺ - bindande domänerna . Det finns flera klasser av cadherinmolekyler, var och en betecknad med ett prefix (i allmänhet noterar de typer av vävnader som det är associerat med). Klassiska kadheriner upprätthåller tonen i vävnader genom att bilda en homodimer i cis medan desmosomala kadheriner är heterodimera. Den intracellulära delen av klassiska kadheriner interagerar med ett komplex av proteiner som möjliggör anslutning till aktinskytoskelet. Även om klassiska kadheriner spelar en roll vid cellskiktsbildning och strukturbildning, fokuserar desmosomala kadheriner på att motstå cellskador. Desmosomala kadheriner är ansvariga för att upprätthålla funktionen av desmosomer som är att välta vävnadens mekaniska påfrestning. I likhet med klassiska kadheriner har desmosomala kadheriner en enda transmembrandomän, fem EC -upprepningar och en intracellulär domän. Det finns två typer av desmosomala cadheriner, och de kallas desmogleins och desmocollins som innehåller ett intracellulärt ankare och cadherin -liknande sekvens (ICS). Adapterproteinerna som associeras med desmosomala kadheriner är plakoglobin (relaterat till -catenin), plakofiliner (p120 catenin -underfamilj) och desmoplakiner. Desmoplakins huvudsakliga funktion för att binda till mellanliggande filament grundlig interaktion med plakoglobin som fäster till ICS av desmogleins och desmocollins och plakophilins. En typisk kadherin skiljer sig från andra typer av kadheriner och består av en eller flera extracellulära upprepade domäner. Komponenterna som bygger en atypisk cadherin är flamingo (sju pass transmembran) och Dcad102F-liknande cadherins. Deras jobb är att delta i signalvägen istället för att utföra cell-celladhesion. ${\ displaystyle \ beta}$

Det har observerats att celler som innehåller en specifik kadherinsubtyp tenderar att klungas samman för att utesluta andra typer, både i cellodling och under utveckling . Till exempel tenderar celler som innehåller N-cadherin att samlas med andra N-cadherin-uttryckande celler. Det har dock noterats att blandningshastigheten i cellodlingsförsöken kan ha en effekt på omfattningen av homotypisk specificitet. Dessutom har flera grupper observerat heterotypisk bindningsaffinitet (dvs. bindning av olika typer av kadherin tillsammans) i olika analyser. En nuvarande modell föreslår att celler skiljer kadherinundertyper baserade på kinetisk specificitet snarare än termodynamisk specificitet, eftersom olika typer av kadherinhomotypiska bindningar har olika livslängder.

Strukturera

Domänorganisation av olika typer av cadherins

Kadheriner syntetiseras som polypeptider och genomgår många posttranslationella modifieringar för att bli de proteiner som förmedlar cell-celladhesion och igenkänning. Dessa polypeptider är cirka 720–750 aminosyror långa. Varje kadherin har en liten C-terminal cytoplasmatisk komponent, en transmembrankomponent, och den återstående massan av proteinet är extracellulär (utanför cellen). Transmembrankomponenten består av enkedjiga glykoproteinupprepningar . Eftersom kadheriner är Ca2 ⁺ -beroende har de fem tandem -extracellulära domänupprepningar som fungerar som bindningsstället för Ca2 ⁺ -joner.  Sina extracellulära domän interagerar med två separata  trans  dimera konformationer: strängswap dimerer (S-dimerer) och X-dimerer. Hittills har över 100 typer av kadheriner hos människor identifierats och sekvenserats.

 Kadherins funktionalitet är beroende av bildandet av två identiska subenheter, kända som homodimerer. De homodimera kadheriner skapa cell-celladhesion med kadheriner presentera i membranen hos andra celler genom att förändra konformation från cis -dimers till trans -dimers. När cell-celladhesionen mellan kadheriner som finns i cellmembranen i två olika celler har bildats kan adherens-korsningar sedan göras när proteinkomplex, vanligtvis sammansatta av α-, β- och γ-kateniner , binder till den cytoplasmatiska delen av kadherin. Reglerande proteiner inkluderar p -120 catenin, -catenin,   -catenin och vinculin . Bindning av p -120 catenin och -catenin till homodimern ökar stabiliteten hos den klassiska cadherin. -catenin engageras av p120-catenin-komplexet, där vinkulin rekryteras för att ta en roll i indirekt associering med aktincytoskelet. Kadherin-kateninkomplex kan dock också binda direkt till aktinet utan hjälp av vinkulin. Dessutom kan styrkan hos kadherinadhesion öka genom avfosforylering av p120 catenin och bindningen av -catenin och vinculin. ${\ displaystyle \ alpha}$${\ displaystyle \ beta}$${\ displaystyle \ beta}$${\ displaystyle \ alpha}$${\ displaystyle \ alpha}$

Fungera

Utveckling

Kadheriner beter sig som både receptorer och ligander för andra molekyler. Under utvecklingen hjälper deras beteende till korrekt positionering av celler: de är ansvariga för separationen av de olika vävnadsskikten och för cellulär migration. I de mycket tidiga utvecklingsstadierna uttrycks E-cadherins (epithelial cadherin) mest starkt.  Många kadheriner är specificerade för specifika funktioner i cellen, och de uttrycks differentiellt i ett utvecklande embryo. Till exempel, under neurulation , när en neural platta bildas i ett embryo, har vävnaderna som bor nära de kraniala neurala vecken minskat N-cadherinuttryck. Omvänt förblir uttrycket av N-kadherinerna oförändrat i andra regioner i neuralröret som är beläget på ryggradsdjurets främre-bakre axel. N-kadheriner har olika funktioner som upprätthåller cellstrukturen, cell-celladhesion, inre vidhäftningar. De deltar mycket i att behålla förmågan hos det strukturerade hjärtat på grund av pumpning och frisättning av blod. På grund av bidrag från N-kadheriner som fäster starkt mellan kardiomyocyterna kan hjärtat övervinna frakturen, deformationen och tröttheten som kan bero på blodtrycket. N-cadherin deltar i utvecklingen av hjärtat under embryot, speciellt i sorteringen av det mesodermiska förkardialmetoden. N-kadheriner uttrycks på ett robust sätt i precodiac mesoderm, men de spelar ingen roll i hjärtlinje. Ett embryo med N-cadherinmutation bildar fortfarande det primitiva hjärtröret; Emellertid kommer N-kadherinbristande möss att ha svårigheter att upprätthålla kardiomyocytutvecklingen. Myocyterna hos dessa möss kommer att sluta med dissocierade myocyter som omger det endokardiella cellskiktet när de inte kan bevara celladhesionen på grund av att hjärtat börjar pumpa. Som ett resultat kommer hjärtutflödet att blockeras och orsaka hjärtsvullnad. Uttrycket av olika typer av kadheriner i cellerna varierar beroende på den specifika differentiering och specifikation av en organism under utveckling. Kadheriner spelar en viktig roll vid migrering av celler genom den epitel-mesenkymala övergången (EMT) , vilket kräver att kadheriner bildar vidhäftningsförbindelser med angränsande celler. I neurala toppceller, som är övergående celler som uppstår i den utvecklande organismen under gastrulering och fungerar i mönstret av ryggradsdjurskroppen, är kadherinerna nödvändiga för att möjliggöra migration av celler för att bilda vävnader eller organ. Dessutom har kadheriner som är ansvariga för EMT -händelsen i tidig utveckling också visat sig vara kritiska vid omprogrammeringen av specificerade vuxna celler till ett pluripotent tillstånd, vilket bildar inducerade pluripotenta stamceller (iPSC).

Efter utveckling spelar kadheriner en roll för att upprätthålla cell- och vävnadsstruktur och för cellulär rörelse. Reglering av cadherinuttryck kan ske genom promotormetylering bland andra epigenetiska mekanismer.

Tumörmetastaser

E-cadherin-catenin-komplexet spelar en nyckelroll i cellulär vidhäftning; förlust av denna funktion har associerats med ökad invasivitet och metastaser av tumörer. Undertryckandet av E-cadherinuttryck betraktas som en av de viktigaste molekylära händelserna som är ansvariga för dysfunktion i cell-celladhesion, vilket kan leda till lokal invasion och slutligen tumörutveckling. Eftersom E-cadherins spelar en viktig roll vid tumörundertryckning kallas de också för "invasionens suppressorer".

Korrelation till cancer

Det har upptäckts att kadheriner och andra ytterligare faktorer har samband med bildandet och tillväxten av vissa cancerformer och hur en tumör fortsätter att växa. E-cadherins, kända som epithelial cadherins, är på ytan av en cell och kan binda med dem av samma slag på en annan för att bilda broar. Förlusten av celladhesionsmolekylerna, E -cadheriner, är kausalt involverad i bildandet av epitel -typer av cancer, såsom karcinom. Förändringarna i alla typer av cadherinuttryck kanske inte bara styr tumörcellsadhesion utan också kan påverka signaltransduktion som leder till att cancercellerna växer okontrollerbart.

Vid cancer i epitelceller kan störd cell till cellvidhäftning leda till utveckling av sekundära maligna tillväxter; de är avlägsna från den primära platsen för cancer och kan bero på avvikelser i uttrycket av E-cadherins eller dess associerade cateniner . CAM som cadherin glykoproteiner som normalt fungerar som limmet och håller ihop cellerna fungerar som viktiga medlare av cell till cell interaktioner. E-kadheriner, på ytan av alla epitelceller, är kopplade till aktinkytoskelet genom interaktioner med kateniner i cytoplasman. Således, förankrat till cytoskelet, kan E-cadheriner på ytan av en cell binda med dem på en annan för att bilda broar. Vid cancer i epitelceller kan störd cell-celladhesion som kan leda till metastaser bero på abnormiteter i uttrycket av E-cadherin eller dess associerade cateniner .

Korrelation till endometrium och embryogenes

Denna familj av glykoproteiner är ansvarig för kalciumberoende mekanism för intracellulär vidhäftning. E-kadheriner är avgörande för embryogenes under flera processer, inklusive gastrulering, neurulation och organogenes. Vidare försämrar undertryckande av E-cadheriner intracellulär vidhäftning. Nivåerna av dessa molekyler ökar under lutealfasen medan deras uttryck regleras av progesteron med endometrial kalcitonin.

Typer

Cadherin -domän (upprepa)
Bandrepresentation av en upprepande enhet i musens extracellulära E-cadherin-ektodomän ( PDB : 3Q2V )
Identifierare
Symbol	Cadherin
Pfam	PF00028
InterPro	IPR002126
SMART	CA
PROSIT	PDOC00205
SCOP2	1nci / SCOPe / SUPFAM
Membranome	114
Tillgängliga proteinstrukturer: Pfam   strukturer / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum struktur sammanfattning
Se Pfam CL0159 för andra Cadherin -familjer.

Det sägs finnas över 100 olika typer av kadheriner som finns hos ryggradsdjur, som kan klassificeras i fyra grupper: klassisk, desmosomal, protokadherin och okonventionell. Dessa stora mängder uppnås genom att ha flera kadherinkodande gener kombinerade med alternativa RNA -skarvningsmekanismer. Ryggradslösa djur innehåller färre än 20 typer av kadheriner.

Klassisk

Olika medlemmar av cadherinfamiljen finns på olika platser.

• CDH1- E-cadherin (epitel): E-cadherins finns i epitelvävnad; inte att förväxla med APC/C -aktivatorproteinet CDH1 .
• CDH2- N-cadherin (neural): N-cadherins finns i neuroner
• CDH12- cadherin 12, typ 2 (N-cadherin 2)
• CDH3- P-cadherin (placenta): P-cadherins finns i moderkakan.

Desmosomal

• Desmoglein ( DSG1 , DSG2 , DSG3 , DSG4 )
• Desmocollin ( DSC1 , DSC2 , DSC3 )

Protokadheriner

Protocadherins är den största däggdjursundergruppen av cadherinsuperfamiljen av homofila celladhesionsproteiner.

Okonventionell/oprupperad

Se även

• Masatoshi Takeichi
• Catenin
• Lista över målantigener i pemphigus

Referenser

Vidare läsning

externa länkar

• Proteopedia Cadherin - visa cadherinstruktur i interaktiv 3D
• Cadherin -domän i PROSITE
• Familjen cadherin
• Cadherin -resursen
• InterPro :  IPR002126
• [1]