APOA5 - APOA5
Apolipoprotein AV är ett protein som hos människor kodas av APOA5 -genen på kromosom 11 . Det uttrycks avsevärt i levern. Proteinet som kodas av denna gen är ett apolipoprotein och en viktig determinant för plasmatriglyceridnivåer, en stor riskfaktor för kranskärlssjukdom. Det är en komponent i flera lipoproteinfraktioner inklusive VLDL, HDL, chylomikroner. Man tror att apoA-V påverkar lipoproteinmetabolism genom att interagera med LDL-R-genfamiljreceptorer. Med tanke på dess koppling till lipoproteinnivåer är APOA5 inblandat i metaboliskt syndrom . Den APOA5 genen innehåller också en av 27 SNP associerade med ökad risk för kranskärlssjukdom .
Upptäckt
Genen för apolipoprotein A5 (APOA5, gen ID 116519, OMIM -anslutningsnummer - 606368) hittades ursprungligen genom jämförande sekvensering av mänskligt och möss -DNA som en sista medlem i genklustret av apolipoproteiner APOA1/APOC3/APOA4/APOA5, lokaliserat på humant kromosom 11 vid position 11q23. Skapandet av två mössmodeller (APOA5 transgenic och APOA5 knock-out) bekräftade den viktiga rollen för denna gen vid bestämning av triglycerider i plasma. De transgena mössen hade lägre och knock-out-möss högre nivåer av plasmatriglycerider, medan plasmakolesterolnivåer förblev oförändrade i båda djurmodellerna. En nederländsk grupp beskrev samtidigt en identisk gen som apolipoprotein som den är associerad med den tidiga fasen av leverregenerering, men misslyckades med att inse dess viktiga roll vid bestämning av plasmatriglyceridnivåer.
Strukturera
Gen
Den APOA5 genen befinner sig på kromosom 11 på bandet 11q23 och innehåller 4 exoner och 3 introner . Denna gen använder alternativa polyadenyleringsställen och är belägen proximal till apolipoprotein -genklustret på kromosom 11q23.
Protein
Detta protein tillhör apolipoprotein A1/A4/E -familjen och innehåller 2 spolade spoldomäner . Sammantaget förväntas APOA5 ha cirka 60% a-spiralinnehåll. Det mogna APOA5 -proteinet sträcker sig över en längd av 366 aminosyrarester , varav 23 aminosyror kodar för signalpeptiden . Prekursorns molekylmassa beräknades till 41 kDa , medan det mogna APOA5 -proteinet beräknades till 39 kDa.
Vävnadsfördelning
Hos människor uttrycks APOA5 nästan uteslutande i levervävnaden; några mindre uttryck har också detekterats i tunntarmen. Inget är känt om förekomsten av de potentiella alternativa skarvvarianterna av denna gen. I jämförelse med andra apolipoproteiner är plasmakoncentrationen av APOA5 mycket låg (mindre än 1 μg/ml). Detta tyder på att den har mer katalytiska än strukturella funktioner, eftersom det finns mindre än en APOA5 -molekyl per en lipoproteinpartikel. APOA5 associeras främst med TG-rika lipoproteiner (chylomikroner och VLDL) och har också detekterats på HDL-partiklar.
Fungera
APOA5 fungerar främst för att påverka triglyceridnivåer i plasma . Den första föreslagna mekanismen antar att APOA5 fungerar som en aktivator för lipoproteinlipas (som är ett nyckelenzym i triglyceridkatabolism) och genom denna process förbättrar metabolismen av TG-rika partiklar. Den andra är den möjliga effekten av APOA5 på utsöndringen av VLDL- partiklar, eftersom APOA5 minskar leverproduktionen genom att hämma VLDL-partikelproduktion och sammansättning genom att binda till cellmembran och lipider. Slutligen avser den tredje möjligheten accelerationen av leverupptag av lipoproteinrester och det har visats att APOA5 binder till olika medlemmar av lågdensitetslipoproteinreceptorfamiljen . Förutom sin TG-sänkande effekt spelar APOA5 också en betydande roll för att modulera HDL- mognad och kolesterolmetabolism. Ökade APOA5 -nivåer associerades med skev kolesterolfördelning från VLDL till stora HDL -partiklar. APOA5 mRNA uppregleras under leverregenerering och detta tyder på att APOA5 tjänar en funktion vid hepatocytproliferation. Det har också rapporterats att APOA5 kan öka insulinsekretion i betaceller och cellytans midkine kan vara involverad i APOA5- endocytos .
Genvariation
Inom APOA5 -genen har ett par viktiga SNP: er med en allmänt bekräftad effekt på plasmas TG -nivåer samt sällsynta mutationer beskrivits. Hos kaukasier ärvs de vanliga varianterna mestadels i tre haplotyper, som kännetecknas av två SNP, nämligen rs662799 (T-1131> C; i nästan fullständig LD med A-3> G, där den mindre allelen är associerad med cirka 50% lägre genuttryck) och rs3135506 (Ser19> Trp; C56> G; förändrar signalpeptiden och påverkar APOA5 -utsöndring till plasma). Det finns också ytterligare tre vanliga varianter (A-3> G, IVS+476 G> A och T1259> C) som inte är nödvändiga för haplotypkarakterisering. Befolkningsfrekvenser för vanliga APOA5 -alleler uppvisar stora interetniska skillnader. Till exempel finns det cirka 15% av bärarna av all 66699 (C) -allelen bland kaukasier, men frekvensen kan uppgå till och med mellan 40% och 50% bland asiater. Däremot är Trp19 -allelen mycket sällsynt i den asiatiska befolkningen (mindre än 1% av bärarna) men är vanlig hos kaukasier (cirka 15% av bärarna). Omvänt har viktig SNP (rs2075291, G553T, Gly185> Cys) med en befolkningsfrekvens på cirka 5% detekterats bland asiater, men det är extremt sällsynt bland kaukasier. Sporadiska publikationer hänvisar till några andra vanliga polymorfismer, t.ex. Val153> Met (rs3135507, G457A) och föreslår också signifikanta könsberoende associationer med plasmalipider. Sällsynta varianter inom APOA5 -genen har beskrivits i ett par olika populationer. Bland de "vanliga mutationer/sällsynta SNP" är en av de mest karakteriserade på befolkningsnivå Ala315> Val -utbytet. Ursprungligen upptäckt hos patienter med extrema TG -nivåer över 10 mmo/L, det hittades också i cirka 0,7% av den allmänna befolkningen (mestadels hos individer med normala TG -värden), vilket tyder på en låg penetrans av denna variant. Mer än tjugo andra sällsynta varianter (mutationer) har beskrivits inom den humana APOA5 -genen. De täcker ett brett spektrum som inkluderar preliminära stoppkodoner, aminosyraförändringar samt infogningar och raderingar. Dessa mutationer är i allmänhet associerade med hypertriglyceridemi, men penetration är vanligtvis inte 100%. Individuella mutationer har hittats mestadels endast i en stamtavla.
Men inte alla SNP har en skadlig effekt på TG -nivåerna. En färsk rapport visade att i sardiska befolkning , den missense mutation Arg282Ser i APOA5 genen korrelerar med en minskning av TG-nivåer. Författarna tror att denna punktmutation är en borgmästare som modulerar TG -värdena i denna population.
Klinisk signifikans
Hos människor har triglycerider i plasma, såsom triacylglyceroler, länge diskuterats som en viktig riskfaktor för inte bara hjärt-kärlsjukdomar utan också för andra relevanta sjukdomar, såsom cancer, njursjukdom, självmord och dödlighet av alla orsaker. APOA5 -genen hittades genom jämförande sekvensering av ~ 200 kbp av mänskligt och möss -DNA som den sista medlemmen i genklustret av apolipoproteiner som ligger på human kromosom 11 vid 11q23. Två mustransgena musmodeller (APOA5 -transgena och APOA5 -knockout) bekräftade denna gens viktiga roll i plasmatriglyceridnivåer av plasmatriglycerider. Fetma och metaboliskt syndrom är båda nära besläktade med plasmatriglyceridnivåer och APOA5. Nya metaanalyser tyder på att effekten på metaboliskt syndroms utveckling är mer djupgående för rs662799 i asiatisk befolkning och för rs3135506 för européer. Dessutom har metaanalys som fokuserade på rs662799 och risken för typ 2-diabetes mellitus föreslagit en betydande koppling i asiatiska populationer, men inte i europeiska populationer.
Som en riskfaktor
Även om plasmakoncentrationen av APOA5 är mycket låg, har vissa studier fokuserat på analysen av den potentiella kopplingen av denna biokemiska parameter till hjärt -kärlsjukdom (CVD). Detta förhållande är fortfarande kontroversiellt, eftersom högre plasmanivåer av APOA5 hos personer med CVD -sjukdom har hittats i vissa, men inte i alla studier.
Plasmalipider och hjärt -kärlsjukdom
Den största effekten av apolipoprotein A5 -genen (och dess varianter) är på plasmatriglyceridnivåer. Mindre alleler (C1131 och Trp19) är främst associerade med förhöjningen av plasmatriglyceridnivåer. Den mest omfattande tillgängliga informationen har hämtats från kaukasiska befolkningar, särskilt i förhållande till rs662799 SNP. Här är en mindre allel associerad med en ungefärlig 0,25 mmol/L ökning av plasma -TG -nivåer. En liknande effekt är associerad med Trp19 -allelen, även om den inte har bekräftats av ett stort antal studier. Originalstudier har vidare beskrivit att den starkaste effekten av APOA5 -polymorfismer på plasma -TG -nivåer observeras bland latinamerikaner, med endast mindre effekter som detekteras bland afrikaner. Bland asiater är effekten på plasma -TG -nivåer liknande som hos kaukasier. I allmänhet har studier föreslagit betydande interetniska skillnader och i vissa fall även sexberoende föreningar.
Sporadiska publikationer har också nämnt en svag men ändå signifikant effekt av APOA5-varianter på plasma HDL-kolesterol och icke-HDL-kolesterolnivåer.
Hjärtinfarkt
En stor metaanalys av 101 studier bekräftade en risk i samband med förekomsten av den mindre APOA5 -allelen -1131C och kranskärlssjukdom. Oddskvoten var 1,18 för varje C -allel. Det finns mycket färre studier om den andra vanliga APOA5-polymorfismen, Ser19> Trp, även om tillgängliga studier har upptäckt att dess effekt på plasmatriglycerider liknar C-1131> T. Ändå är den mindre Trp -allelen också associerad med ökad risk för CVD, och det verkar som att särskilt homozygoter och bärare av fler mindre alleler (både -1131C och 19Trp) löper högre risk för CVD.
Klinisk markör
En multi-locus genetisk riskpoängstudie baserad på en kombination av 27 loci, inklusive APOA5-genen, identifierade individer med ökad risk för både incident och återkommande kranskärlssjukdomar, liksom en förbättrad klinisk nytta av statinbehandling. Studien baserades på en samhällskohortstudie (Malmo Diet and Cancer-studien) och ytterligare fyra randomiserade kontrollerade studier av primära förebyggande kohorter (JUPITER och ASCOT) och sekundära förebyggande kohorter (CARE and PROVE IT-TIMI 22).
BMI, metaboliskt syndrom
Fetma och metaboliskt syndrom är båda nära besläktade med triglyceridnivåer i plasma. Därför är fokus på en koppling mellan APOA5 och BMI eller metaboliskt syndrom förståeligt. Tillgängliga studier visar att mindre APOA5 -alleler kan vara associerade med en ökad risk för fetma eller utveckling av metabolt syndrom. Genometomfattande studier har emellertid inte visat att APOA5 är en gen associerad med BMI-värden och/eller fetma, så effekten kan vara långt ifrån kliniskt signifikant eller åtminstone signifikant kontextberoende.
Närings-, akti- och farmakogenetiska föreningar
Flera studier har fokuserat på förändringar av antropometriska (kroppsvikt, BMI, WHR, ...) eller biokemiska parametrar (mestadels plasmalipidnivåer) som ett resultat av interaktionerna mellan vanliga APOA5-varianter och kostvanor (fleromättat fettsyraintag, n-3 och n-6 fettsyraintag, totalt fett och totalt energiintag, alkoholintag), kost (sänka energiintaget) och/eller fysisk aktivitet eller dyslipidemisk behandling (med statiner eller fenofibrat). På grund av den höga heterogeniteten hos de undersökta populationerna, skillnader i protokoll och/eller ingripanden som används, är studierna svåra att direkt jämföra och dra slutgiltiga slutsatser. Men med försiktighet kan man dra slutsatsen att bärare av mindre C-1131, Trp19 eller T553-alleler i vissa fall är mindre benägna att positiva effekter av miljö- och/eller farmakologiska ingrepp. Vissa artiklar antyder vikten av interaktionerna mellan APOA5 och andra gener, särskilt med vanliga APOE (OMIM acc. Nr 107741) tre alleliska (E2, E3 och E4) polymorfism, vid modulering av plasmalipider. I dessa fall verkar samspelet mellan mindre alleler av båda generna vara av betydelse. I den allmänna befolkningen verkar APOE4 ha potential att minska effekten av mindre APOA5 rs662799 och rs3135506 alleler, särskilt hos kvinnor. Interaktion mellan APOE och APOA5 Ser19˃Trp har föreslagits spela en viss roll i utvecklingen av typ III hyperlipidemi. Ytterligare studier, där interaktion med APOA5 har beskrivits, har till exempel inkluderat varianter inom FTO, lipoproteinlipas, USF-1 och FEN-1. De har också fokuserat inte bara på plasmalipider, utan också på BMI -värden eller hypertoni.
Andra roller
Några andra möjliga roller för APOA5 -varianter har diskuterats, men i allmänhet omfattar dessa rapporter endast en eller två artiklar - och första originalpapper med positiva resultat är vanligtvis inte bekräftade i andra publikationer. Dessa artiklar fokuserar på den möjliga effekten av olika APOA5-varianter på moderns längd, längre fosterlängd, förmodade associationer med plasmanivåer av C-reaktivt protein, LDL-partikelstorlek och hemostatiska markörer. Trots den mycket låga plasmakoncentrationen är varianter inom apolipoprotein A5 potenta determinanter för triglyceridnivåer i plasma. Mindre alleler av tre SNP (rs662799, rs3135506, rs3135507) är förknippade med den högre risken för hjärt -kärlsjukdom.
Interaktiv vägkarta
Klicka på gener, proteiner och metaboliter nedan för att länka till respektive artiklar.
Se även
Anteckningar
Referenser
externa länkar
- Plats för mänsklig APOA5 genom och APOA5 gen detaljer sida i UCSC Genome Browser .
Vidare läsning
- Garelnabi M, Lor K, Jin J, Chai F, Santanam N (januari 2013). "Paradoxen för ApoA5 -modulering av triglycerider: bevis från klinisk och grundforskning" . Klinisk biokemi . 46 (1–2): 12–9. doi : 10.1016/j.clinbiochem.2012.09.007 . PMC 3534811 . PMID 23000317 .
- Hubacek JA (2005). "Apolipoprotein A5 och triglyceridemi. Fokusera på effekterna av de vanliga varianterna". Klinisk kemi och laboratoriemedicin . 43 (9): 897–902. doi : 10.1515/CCLM.2005.153 . PMID 16176166 . S2CID 20630818 .
- Hubácek JA, Adámková V, Vrablík M, Kadlecová M, Zicha J, Kunes J, Pitha J, Suchánek P, Poledne R (2009). "Apolipoprotein A5 i hälsa och sjukdom" . Fysiologisk forskning . 58 Suppl 2: S101–9. doi : 10.33549/physiolres.931911 . PMID 20131928 .
- Sharma V, Forte TM, Ryan RO (april 2013). "Inverkan av apolipoprotein AV på det metaboliska ödet för triacylglycerol" . Nuvarande åsikt i lipidologi . 24 (2): 153–9. doi : 10.1097/MOL.0b013e32835c8c1a . PMC 3645348 . PMID 23241513 .
- Tai ES, Ordovas JM (augusti 2008). "Klinisk betydelse av apolipoprotein A5" . Nuvarande åsikt i lipidologi . 19 (4): 349–54. doi : 10.1097/MOL.0b013e328304b681 . PMC 4428951 . PMID 18607181 .
- Pennacchio LA, Rubin EM (april 2003). "Apolipoprotein A5, en nyidentifierad gen som påverkar triglyceridnivåer i plasma hos människor och möss" . Arterioskleros, trombos och vaskulär biologi . 23 (4): 529–34. doi : 10.1161/01.ATV.0000054194.78240.45 . PMID 12615678 .
- Jakel H, Nowak M, Helleboid-Chapman A, Fruchart-Najib J, Fruchart JC (2006). "Är apolipoprotein A5 en ny regulator av triglyceridrika lipoproteiner?". Annals of Medicine . 38 (1): 2–10. doi : 10.1080/07853890500407488 . PMID 16448983 . S2CID 39125761 .
- Calandra S, Priore Oliva C, Tarugi P, Bertolini S (april 2006). "APOA5- och triglyceridmetabolism, lärdom från human APOA5 -brist". Nuvarande åsikt i lipidologi . 17 (2): 122–7. doi : 10.1097/01.mol.0000217892.00618.54 . PMID 16531747 .
- Wong K, Ryan RO (juni 2007). "Karakterisering av apolipoprotein AV -struktur och sätt för plasma triacylglycerolreglering". Nuvarande åsikt i lipidologi . 18 (3): 319–24. doi : 10.1097/MOL.0b013e328133856c . PMID 17495607 . S2CID 5553393 .
- Nabika T, Nasreen S, Kobayashi S, Masuda J (december 2002). "Den genetiska effekten av apoprotein AV -genen på serumtriglyceridnivån på japanska". Åderförkalkning . 165 (2): 201–4. doi : 10.1016/S0021-9150 (02) 00252-6 . PMID 12417270 .
- Pennacchio LA, Olivier M, Hubacek JA, Krauss RM, Rubin EM, Cohen JC (november 2002). "Två oberoende apolipoprotein A5 -haplotyper påverkar humana plasmatriglyceridnivåer" . Human Molecular Genetics . 11 (24): 3031–8. doi : 10.1093/hmg/11.24.3031 . PMID 12417524 .
- Talmud PJ, Hawe E, Martin S, Olivier M, Miller GJ, Rubin EM, Pennacchio LA, Humphries SE (november 2002). "Relativt bidrag till variation inom genklustret APOC3/A4/A5 vid bestämning av plasmatriglycerider" . Human Molecular Genetics . 11 (24): 3039–46. doi : 10.1093/hmg/11.24.3039 . PMID 12417525 .
- Vu-Dac N, Gervois P, Jakel H, Nowak M, Bauge E, Dehondt H, Staels B, Pennacchio LA, Rubin EM, Fruchart-Najib J, Fruchart JC (maj 2003). "Apolipoprotein A5, en avgörande faktor för plasmatriglyceridnivåer, är mycket lyhörd för peroxisomproliferatoraktiverade receptor-alfa-aktivatorer" . Journal of Biological Chemistry . 278 (20): 17982–5. doi : 10.1074/jbc.M212191200 . PMID 12637506 .
- Prieur X, Coste H, Rodriguez JC (juli 2003). "Den mänskliga apolipoprotein AV-genen regleras av peroxisomproliferatoraktiverad receptor-alfa och innehåller ett nytt farnesoidt X-aktiverat receptorsvarselement" . Journal of Biological Chemistry . 278 (28): 25468–80. doi : 10.1074/jbc.M301302200 . PMID 12709436 .
- Weinberg RB, Cook VR, Beckstead JA, Martin DD, Gallagher JW, Shelness GS, Ryan RO (september 2003). "Struktur och gränssnittsegenskaper hos humant apolipoprotein AV" . Journal of Biological Chemistry . 278 (36): 34438–44. doi : 10.1074/jbc.M303784200 . PMID 12810715 .
- Horínek A, Vráblík M, Ceska R, Adámková V, Poledne R, Hubacek JA (april 2003). "T-1131-> C polymorfism inom apolipoprotein AV-genen hos hypertriglyceridemiska individer". Åderförkalkning . 167 (2): 369–70. doi : 10.1016/S0021-9150 (03) 00022-4 . PMID 12818421 .
- Kao JT, Wen HC, Chien KL, Hsu HC, Lin SW (oktober 2003). "En ny genetisk variant i apolipoprotein A5 -genen är associerad med hypertriglyceridemi" . Human Molecular Genetics . 12 (19): 2533–9. doi : 10.1093/hmg/ddg255 . PMID 12915450 .
- Vrablík M, Horínek A, Ceska R, Adámková V, Poledne R, Hubacek JA (augusti 2003). "Ser19-> Trp polymorfism inom apolipoprotein AV-genen hos hypertriglyceridemiska människor" . Journal of Medical Genetics . 40 (8): 105e – 105. doi : 10.1136/jmg.40.8.e105 . PMC 1735562 . PMID 12920097 .
- Clark HF, Gurney AL, Abaya E, Baker K, Baldwin D, Brush J, Chen J, Chow B, Chui C, Crowley C, Currell B, Deuel B, Dowd P, Eaton D, Foster J, Grimaldi C, Gu Q , Hass PE, Heldens S, Huang A, Kim HS, Klimowski L, Jin Y, Johnson S, Lee J, Lewis L, Liao D, Mark M, Robbie E, Sanchez C, Schoenfeld J, Seshagiri S, Simmons L, Singh J, Smith V, Stinson J, Vagts A, Vandlen R, Watanabe C, Wieand D, Woods K, Xie MH, Yansura D, Yi S, Yu G, Yuan J, Zhang M, Zhang Z, Goddard A, Wood WI, Godowski P, Gray A (oktober 2003). "The secreted protein discovery initiative (SPDI), en storskalig insats för att identifiera nya mänskliga utsöndrade och transmembrana proteiner: en bioinformatikbedömning" . Genomforskning . 13 (10): 2265–70. doi : 10.1101/gr.1293003 . PMC 403697 . PMID 12975309 .