Wilsons sjukdom - Wilson's disease

Wilsons sjukdom
Andra namn Wilsons sjukdom, hepatolentikulär degeneration
Kayser-Fleischer ringArrow.jpg
En brun ring på kanten av iris ( Kayser – Fleischer ring ) är vanlig vid Wilsons sjukdom, särskilt när neurologiska symtom är närvarande.
Specialitet Gastroenterologi
Symtom Svullnad i benen , gulaktig hud , personlighetsförändringar
Vanlig start Ålder 5 till 35
Orsaker Genetisk
Differentialdiagnos Kronisk leversjukdom , Parkinsons sjukdom , multipel skleros , andra
Behandling Kostförändringar, kelatbildare , zinktillskott , levertransplantation
Frekvens ~ 1 per 30 000

Wilsons sjukdom är en genetisk störning där överskott av koppar byggs upp i kroppen. Symtom är vanligtvis relaterade till hjärnan och levern . Leverrelaterade symtom inkluderar kräkningar , svaghet, vätskeansamling i buken , svullnad i benen , gulaktig hud och klåda . Hjärnrelaterade symtom inkluderar darrningar , muskelstelhet, talproblem, personlighetsförändringar, ångest och psykos .

Wilsons sjukdom orsakas av en mutation i Wilsons sjukdom proteinet ( ATP7B ) gen . Detta protein transporterar överskott av koppar till gallan , där det utsöndras i avfallsprodukter. Tillståndet är autosomalt recessivt ; för att en person ska påverkas måste de ärva en muterad kopia av genen från båda föräldrarna. Diagnosen kan vara svår och innebär ofta en kombination av blodprov, urintest och leverbiopsi . Genetiska tester kan användas för att screena familjemedlemmar till de drabbade.

Wilsons sjukdom behandlas vanligtvis med kostförändringar och medicinering. Kostförändringar innebär att man äter en låg-koppardiet och inte använder koppargrytor. Medicin som används inkluderar kelatbildande medel såsom trientin och d-penicillamin och zinktillskott . Komplikationer av Wilsons sjukdom kan innefatta leversvikt , levercancer och njurproblem . En levertransplantation kan vara till hjälp för dem där andra behandlingar inte är effektiva eller om leversvikt uppstår.

Wilsons sjukdom förekommer hos cirka 1 av 30 000 människor. Symtomen börjar vanligtvis mellan 5 och 35 år. Det beskrevs först 1854 av den tyska patologen Friedrich Theodor von Frerichs och är uppkallad efter den brittiska neurologen Samuel Wilson .

tecken och symtom

De huvudsakliga platserna för kopparackumulering är levern och hjärnan , och följaktligen är leversjukdom och neuropsykiatriska symptom de viktigaste egenskaperna som leder till diagnos. Personer med leverproblem tenderar att komma till läkarvård tidigare, vanligtvis som barn eller tonåringar, än de med neurologiska och psykiatriska symptom, som tenderar att vara i tjugoårsåldern eller äldre. Vissa identifieras bara för att släktingar har diagnostiserats med Wilsons sjukdom; många av dessa, när de testats, visar sig ha upplevt symptom på tillståndet men har inte fått någon diagnos.

Leversjukdom

Leversjukdom kan visa sig som trötthet , ökad blödningstendens eller förvirring (på grund av hepatisk encefalopati ) och portalhypertension . Det senare, ett tillstånd där trycket i portalvenen ökar markant, leder till esofagusvaricer , blodkärl i matstrupen som kan blöda på ett livshotande sätt samt förstoring av mjälten ( splenomegali ) och ackumulering av vätska i bukhålan ( ascites ). Vid undersökning kan tecken på kronisk leversjukdom såsom spider angiomata (små utspända blodkärl, vanligtvis på bröstet) observeras. Kronisk aktiv hepatit har orsakat skrumplever i de flesta när de utvecklar symtom. Medan de flesta människor med cirros har en ökad risk för hepatocellulärt karcinom (levercancer), är denna risk relativt låg i Wilsons sjukdom.

Omkring 5% av alla människor diagnostiseras först när de utvecklar fulminant akut leversvikt , ofta i samband med en hemolytisk anemi (anemi på grund av förstörelse av röda blodkroppar). Detta leder till abnormiteter i proteinproduktion (identifierad av störd koagulation ) och metabolism av levern. Den störda proteinmetabolismen leder till ackumulering av avfallsprodukter som ammoniak i blodomloppet. När dessa irriterar hjärnan utvecklar personen hepatisk encefalopati (förvirring, koma, anfall och slutligen livshotande svullnad i hjärnan ).

Neuropsykiatriska symptom

Ungefär hälften av personerna med Wilsons sjukdom har neurologiska eller psykiatriska symtom. De flesta har initialt mild kognitiv försämring och klumpighet, liksom förändringar i beteende. Specifika neurologiska symtom följer vanligtvis då, ofta i form av parkinsonism (kugghjulstyvhet, bradykinesi eller bromsade rörelser och brist på balans är de vanligaste parkinsonistiska egenskaperna) med eller utan en typisk handskakning , maskerade ansiktsuttryck, sluddrigt tal, ataxi ( brist på koordination) eller dystoni (vridande och repetitiva rörelser i en del av kroppen). Kramper och migrän verkar vara vanligare vid Wilsons sjukdom. En karakteristisk darrning som beskrivs som "vingslagande darrning" påträffas hos många människor med Wilsons; detta är frånvarande i vila men kan provoceras genom att kidnappa armarna och böja armbågarna mot mittlinjen.

Kognition kan också påverkas vid Wilsons sjukdom. Detta kommer i två, inte ömsesidigt uteslutande, kategorier: frontallappstörning (kan uppstå som impulsivitet , nedsatt omdöme, promiskuitet , apati och exekutiv dysfunktion med dålig planering och beslutsfattande) och subkortisk demens (kan uppträda som långsamt tänkande, minnesförlust och verkställande dysfunktion , utan tecken på afasi , apraxi eller agnosi ). Det föreslås att dessa kognitiva engagemang är relaterade och nära kopplade till psykiatriska manifestationer av sjukdomen.

Psykiatriska problem på grund av Wilsons sjukdom kan innefatta beteendeförändringar, depression , ångestsjukdomar och psykos . Psykiatriska symtom ses ofta i samband med neurologiska symtom och manifesteras sällan på egen hand. Dessa symptom är ofta dåligt definierade och kan ibland hänföras till andra orsaker. På grund av detta ställs diagnosen Wilsons sjukdom sällan när endast psykiatriska symptom är närvarande.

Andra organsystem

Medicinska tillstånd har kopplats till kopparackumulering vid Wilsons sjukdom:

Genetik

Wilsons sjukdom har ett autosomalt recessivt mönster av arv.

Wilsons sjukdomsgen ( ATP7B ) finns på kromosom 13 (13q14.3) och uttrycks främst i levern, njuren och moderkakan . Genen kodar för ett P-typ (katjontransportenzym) ATPas som transporterar koppar till gallan och införlivar det i ceruloplasmin . Mutationer kan detekteras i 90% av fallen. De flesta (60%) är homozygota för ATP7B -mutationer (två onormala kopior) och 30% har bara en onormal kopia. Tio procent har ingen detekterbar mutation.

Även om 300 mutationer av ATP7B har beskrivits, beror fallet på Wilsons sjukdom i de flesta populationer på ett litet antal mutationer specifika för den populationen. Till exempel, i västerländska populationer är H1069Q -mutationen (ersättning av en histidin med en glutamin vid position 1069 i proteinet) närvarande i 37–63% av fallen, medan i Kina är denna mutation mycket ovanlig och R778L ( arginin till leucin vid 778 ) återfinns oftare. Relativt lite är känt om den relativa inverkan av olika mutationer, även om H1069Q -mutationen verkar förutsäga senare debut och övervägande neurologiska problem, enligt vissa studier. En omfattande kliniskt kommenterad resurs, WilsonGen tillhandahåller klinisk klassificering för varianterna enligt de senaste ACMG & AMP -riktlinjerna

En normal variation i PRNP -genen kan modifiera sjukdomsförloppet genom att fördröja debutåldern och påverka typen av symptom som utvecklas. Denna gen producerar prionprotein , som är aktivt i hjärnan och andra vävnader och verkar också vara involverad i transport av koppar. En roll för ApoE -genen misstänktes initialt men kunde inte bekräftas.

Tillståndet ärvs i ett autosomalt recessivt mönster. För att ärva det måste båda föräldrarna till en individ bära en påverkad gen. De flesta har ingen familjehistoria av tillståndet. Personer med bara en onormal gen kallas bärare (heterozygoter) och kan ha milda, men medicinskt obetydliga, avvikelser i kopparmetabolismen.

Wilsons sjukdom är den vanligaste från en grupp ärftliga sjukdomar som orsakar kopparöverbelastning i levern. Alla kan orsaka cirros i ung ålder. De andra medlemmarna i gruppen är indisk barncirros (ICC), endemisk tyrolsk infantil cirros och idiopatisk koppartoxikos. Dessa är inte relaterade till ATP7B -mutationer : till exempel har ICC kopplats till mutationer i KRT8- och KRT18 -genen.

Patofysiologi

Normal absorption och distribution av koppar. Cu = koppar, CP = ceruloplasmin , grön = ATP7B som bär koppar.

Koppar behövs av kroppen för ett antal funktioner , främst som en kofaktor för ett antal enzymer såsom ceruloplasmin, cytokrom c-oxidas , dopamin β-hydroxylas , superoxiddismutas och tyrosinas .

Koppar kommer in i kroppen genom matsmältningskanalen . Ett transportprotein på tunntarmens celler , kopparmembrantransportör 1 (Ctr1; SLC31A1), bär koppar inuti cellerna, där en del är bunden till metallotionein och en del transporteras av ATOX1 till en organell som kallas trans-Golgi-nätverket . Här, som svar på stigande koncentrationer av koppar, frigör ett enzym som kallas ATP7A (Menkes protein) koppar i portvenen till levern. Leverceller bär också CMT1 -proteinet, och metallothionein och ATOX1 binder det inuti cellen, men här är det ATP7B som kopplar koppar till ceruloplasmin och släpper ut det i blodet, samt avlägsnar överskott av koppar genom att utsöndra det i gallan . Båda funktionerna hos ATP7B är nedsatta vid Wilsons sjukdom. Koppar ackumuleras i levervävnaden; ceruloplasmin utsöndras fortfarande, men i en form som saknar koppar (kallas apoceruloplasmin) och snabbt nedbryts i blodomloppet.

När mängden koppar i levern överväger proteinerna som normalt binder det, orsakar det oxidativ skada genom en process som kallas Fenton -kemi ; denna skada leder så småningom till kronisk aktiv hepatit , fibros (avsättning av bindväv) och cirros . Levern släpper också ut koppar i blodomloppet som inte är bundet till ceruloplasmin. Denna fria koppar fälls ut i hela kroppen men särskilt i njurarna, ögonen och hjärnan. I hjärnan deponeras det mesta koppar i de basala ganglierna , särskilt i putamen och globus pallidus (tillsammans kallad lentikulär kärna ); dessa områden deltar normalt i samordning av rörelse samt spelar en betydande roll i neurokognitiva processer som bearbetning av stimuli och humörreglering. Skador på dessa områden, igen genom Fentons kemi, ger de neuropsykiatriska symtomen som ses vid Wilsons sjukdom.

Det är inte klart varför Wilsons sjukdom orsakar hemolys, men olika bevis tyder på att en hög nivå av fritt (icke- ceruloplasminbundet ) koppar har en direkt effekt på antingen oxidation av hemoglobin , hämning av energiförsörjande enzymer i de röda blodkropparna eller direkt skada på cellmembranet .

Diagnos

Platsen för de basala ganglierna, den del av hjärnan som påverkas av Wilsons sjukdom

Wilsons sjukdom kan misstänkas på grundval av något av symtomen som nämns ovan, eller när en nära släkting har visat sig ha Wilsons. De flesta har något onormala leverfunktionstester som förhöjt aspartattransaminas , alanintransaminas och bilirubinnivå . Om leverskadorna är betydande kan albumin minskas på grund av att skadade leverceller inte kan producera detta protein. på samma sätt kan protrombintiden (ett koaguleringstest ) förlängas eftersom levern inte kan producera proteiner som kallas koagulationsfaktorer. Alkaliska fosfatasnivåer är relativt låga hos dem med Wilsons-relaterade akuta leversvikt. Om det finns neurologiska symtom utförs vanligtvis magnetisk resonansavbildning (MR) i hjärnan; detta visar hyperintensiteter i den del av hjärnan som kallas basala ganglier i T2 -inställningen. MR kan också visa det karakteristiska "ansiktet på jättepanda" -mönstret.

Det finns inget helt tillförlitligt test för Wilsons sjukdom, men halterna av ceruloplasmin och koppar i blodet, liksom mängden koppar som utsöndras i urinen under en 24-timmarsperiod, används tillsammans för att bilda ett intryck av mängden koppar i kroppen. Den gyllene standarden -eller mest idealiska test är en leverbiopsi .

Ceruloplasmin

Ceruloplasmin

Nivåer av ceruloplasmin är onormalt låg (<0,2 g / L) i 80-95% av fallen. Det kan dock vara närvarande på normala nivåer hos personer med pågående inflammation eftersom det är ett akutfasprotein . Lågt ceruloplasmin finns också i Menkes sjukdom och aceruloplasminemi , som är relaterade till, men mycket sällsyntare än Wilsons sjukdom.

Kombinationen av neurologiska symptom, Kayser – Fleischer -ringar och en låg ceruloplasminivå anses tillräcklig för diagnosen Wilsons sjukdom. I många fall behövs dock ytterligare tester.

Serum och urin koppar

Serumkoppar är låga, vilket kan tyckas paradoxalt med tanke på att Wilsons sjukdom är en sjukdom av kopparöverskott. 95% av plasmakopparen bärs dock av ceruloplasmin som ofta är låg i Wilsons sjukdom. Urinkoppar är förhöjt vid Wilsons sjukdom och samlas upp i 24 timmar i en flaska med en kopparfri liner. Nivåer över 100 μg/24h (1,6 μmol/24h) bekräftar Wilsons sjukdom och nivåer över 40 μg/24h (0,6 μmol/24h) är starkt vägledande. Höga urinkopparhalter är inte unika för Wilsons sjukdom; de observeras ibland vid autoimmun hepatit och vid kolestas (någon sjukdom som hindrar gallflödet från levern till tunntarmen).

Hos barn kan penicillamintestet användas. En 500 mg oral dos penicillamin administreras och urin samlas upp i 24 timmar. Om detta innehåller mer än 1600 μg (25 μmol) är det en pålitlig indikator på Wilsons sjukdom. Detta test har inte validerats hos vuxna.

Leverbiopsi

När andra undersökningar har visat på Wilsons sjukdom är det idealiska testet att ta bort en liten mängd levervävnad genom en leverbiopsi . Detta bedöms mikroskopiskt för graden av steatos och cirros , och histokemi och kvantifiering av koppar används för att mäta svårighetsgraden av kopparackumuleringen. En nivå av 250  μg koppar per gram torkad levervävnad bekräftar Wilsons sjukdom. Ibland hittas lägre nivåer av koppar; i så fall kan kombinationen av biopsifynden med alla andra tester fortfarande leda till en formell diagnos av Wilsons.

I de tidigare stadierna av sjukdomen visar biopsin vanligtvis steatos (avsättning av fettmaterial), ökat glykogen i kärnan och områden med nekros (celldöd). Vid mer avancerad sjukdom är de observerade förändringarna ganska lika de som ses vid autoimmun hepatit, såsom infiltration av inflammatoriska celler, bitvis nekros och fibros (ärrvävnad). Vid avancerad sjukdom är äntligen cirros det främsta fyndet. Vid akut leversvikt ses degeneration av levercellerna och kollaps av levervävnadsarkitekturen, typiskt på en bakgrund av cirrotiska förändringar. Histokemiska metoder för att detektera koppar är inkonsekventa och opålitliga, och ensamma betraktas som otillräckliga för att fastställa en diagnos.

Genetiska tester

Mutationsanalys av ATP7B -genen, liksom andra gener kopplade till kopparackumulering i levern, kan utföras. När en mutation har bekräftats är det möjligt att screena familjemedlemmar för sjukdomen som en del av klinisk genetisk familjerådgivning. Regionala fördelningar av gener associerade med Wilsons sjukdom är viktiga att följa, eftersom detta kan hjälpa kliniker att utforma lämpliga screeningstrategier. Eftersom mutationer av WD -genen varierar mellan populationer kan forskning och genetiska tester som görs i länder som USA eller Storbritannien orsaka problem eftersom de tenderar att ha fler blandade populationer.

Behandling

Diet

I allmänhet rekommenderas en diet med låga kopparhaltiga livsmedel med undvikande av svamp , nötter , choklad , torkad frukt , lever, sesamfrön och sesamolja och skaldjur .

Medicin

Medicinska behandlingar finns tillgängliga för Wilsons sjukdom. Vissa ökar avlägsnandet av koppar från kroppen, medan andra förhindrar absorption av koppar från kosten.

I allmänhet är penicillamin den första behandlingen som används. Detta binder koppar ( kelering ) och leder till utsöndring av koppar i urinen. Därför kan övervakning av mängden koppar i urinen göras för att säkerställa att en tillräckligt hög dos tas. Penicillamin är inte utan problem: cirka 20% upplever en bieffekt eller komplikation av penicillaminbehandling, såsom läkemedelsinducerad lupus (orsakar ledvärk och hudutslag) eller myasteni (nervtillstånd som leder till muskelsvaghet). Hos dem som uppvisade neurologiska symptom upplever nästan hälften en paradoxal försämring av sina symtom. Även om detta fenomen observeras i andra behandlingar för Wilsons, tas det vanligtvis som en indikation för att avbryta penicillamin och påbörja andrahandsbehandling. De som inte tål penicillamin kan istället börja på trientinhydroklorid , som också har kelaterande egenskaper. Vissa rekommenderar trientin som förstahandsbehandling, men erfarenheten av penicillamin är mer omfattande. Ytterligare ett medel, under klinisk undersökning av Wilson Therapeutics , med känd aktivitet vid Wilsons sjukdom är tetratiomolybdat . Detta betraktas som experimentellt, även om vissa studier har visat en gynnsam effekt.

När alla resultat har återgått till det normala kan zink (vanligtvis i form av ett zinkacetatrecept som kallas Galzin) användas istället för kelatorer för att bibehålla stabila kopparnivåer i kroppen. Zink stimulerar metallothionein , ett protein i tarmceller som binder koppar och förhindrar deras absorption och transport till levern. Zinkbehandlingen fortsätter om inte symtomen återkommer eller om kopparutsöndringen ökar.

I sällsynta fall där ingen av de orala behandlingarna är effektiva, särskilt vid svår neurologisk sjukdom, är dimercaprol (brittisk anti-Lewisite) ibland nödvändigt. Denna behandling injiceras intramuskulärt (i en muskel) med några veckors mellanrum och har obehagliga biverkningar som smärta.

Personer som är asymptomatiska (till exempel de som diagnostiseras genom familjescreening eller bara på grund av onormala testresultat) behandlas i allmänhet, eftersom kopparackumuleringen kan orsaka långvarig skada i framtiden. Det är oklart om dessa människor behandlas bäst med penicillamin eller zinkacetat.

Fysisk och arbetsterapi

Sjukgymnastik och arbetsterapi är fördelaktiga för patienter med sjukdomens neurologiska form. Kopparkelatbehandlingen kan ta upp till sex månader att börja fungera, och dessa terapier kan hjälpa till att hantera ataxi , dystoni och skakningar, samt förhindra utveckling av kontrakturer som kan orsakas av dystoni.

Transplantation

Levertransplantation är ett effektivt botemedel mot Wilsons sjukdom men används endast i särskilda scenarier på grund av de risker och komplikationer som är förknippade med proceduren. Det används främst hos personer med fulminant leversvikt som inte svarar på medicinsk behandling eller hos personer med avancerad kronisk leversjukdom. Levertransplantation undviks vid svår neuropsykiatrisk sjukdom, där dess fördel inte har visats.

Prognos

Obehandlad tenderar Wilsons sjukdom att bli gradvis värre och till slut dödlig. Med tidig upptäckt och behandling kan de flesta av de drabbade leva relativt normala liv. Lever- och neurologisk skada som uppstår före behandlingen kan förbättras, men den är ofta permanent.

Historia

Sjukdomen bär namnet på den brittiska läkaren Samuel Alexander Kinnier Wilson (1878–1937), en neurolog som beskrev tillståndet, inklusive de patologiska förändringarna i hjärnan och levern, 1912. Wilsons arbete hade föregåtts av och drog vidare, rapporter från den tyska neurologen Carl Westphal (1883), som kallade det "pseudoskleros"; av den brittiska neurologen William Gowers (1888); av den finska neuropatologen Ernst Alexander Homén (1889–1892), som noterade sjukdomens ärftliga karaktär; och av Adolph Strümpell (1898), som noterade levercirros. Neuropatologen John Nathaniel Cumings gjorde kopplingen till kopparackumulering i både levern och hjärnan 1948. Förekomsten av hemolys noterades 1967.

År 1951 rapporterade Cumings och Nya Zeelands neurolog Derek Denny-Brown , som arbetar i USA, samtidigt den första effektiva behandlingen, med hjälp av metallkelatorn British anti-Lewisite . Denna behandling var tvungen att injiceras men var en av de första tillgängliga terapierna inom neurologi, ett område som klassiskt kunde observera och diagnostisera men hade få behandlingar att erbjuda. Det första effektiva orala kelatmedlet, penicillamin , upptäcktes 1956 av den brittiska neurologen John Walshe. 1982 introducerade Walshe också trientin och var den första som utvecklade tetratiomolybdat för klinisk användning. Zinkacetatterapi gjorde ursprungligen sitt utseende i Nederländerna, där läkarna Schouwink och Hoogenraad använde det 1961 respektive på 1970 -talet, men det utvecklades senare av Brewer och kollegor vid University of Michigan .

Den genetiska grunden för Wilsons sjukdom, och dess koppling till ATP7B -mutationer , belystes av flera forskargrupper under 1980- och 1990 -talen.

Andra djur

Ärftlig kopparackumulering har beskrivits i Bedlington Terrier , där det i allmänhet bara påverkar levern. Det beror på mutationer i COMMD1 (eller MURR1 ) -genen. Trots dessa fynd kunde COMMD1- mutationer inte detekteras hos människor med icke-Wilsonianska kopparackumuleringstillstånd (såsom indisk cirros i barndomen ) för att förklara deras genetiska ursprung.

Se även

Referenser

externa länkar

Klassificering
Externa resurser