Spänningsstyrd kalciumkanal - Voltage-gated calcium channel

Spänningskänsliga kalciumkanaler ( VGCCs ), även kända som spänningsberoende kalciumkanaler ( VDCCS ), är en grupp av spänningskänsliga jonkanaler finns i membranet av exciterbara celler ( t.ex. , muskel , gliaceller , neuroner , etc.) med en permeabilitet för kalciumjon Ca ²⁺ . Dessa kanaler är något permeabel för natriumjoner , så de också kallas Ca ²⁺ -Na ⁺ kanaler, men deras permeabilitet för kalcium är ca 1000-faldigt högre än för natrium under normala fysiologiska betingelser.

Vid fysiologisk eller vilande membranpotential är VGCC normalt stängda. De aktiveras ( dvs. öppnas) vid depolariserade membranpotentialer och detta är källan till det "spänningsstyrda" epitetet . Koncentrationen av kalcium (Ca ²⁺ joner) är normalt flera tusen gånger högre utanför cellen än inuti. Aktivering av specifika VGCC möjliggör ett Ca ²⁺ tillströmning till cellen, vilket, beroende på celltyp, resulterar i aktivering av kalciumkänsliga kaliumkanaler , muskelsammandragning , excitation av neuroner, uppreglering av genuttryck eller frisättning av hormoner eller signalsubstanser .

VGCCs har immunolocalized i zona glomerulosa av normal och hyperplastisk human adrenal , såväl som i aldosteron -producerande adenom (APA), och i de senare T-typ VGCCs korrelerade med plasma aldosteronnivåer av patienter. Överdriven aktivering av VGCC är en viktig komponent i excitotoxicitet , eftersom kraftigt förhöjda nivåer av intracellulärt kalcium aktiverar enzymer som vid tillräckligt höga nivåer kan bryta ned väsentliga cellulära strukturer.

Strukturera

Spänningsstyrda kalciumkanaler bildas som ett komplex av flera olika underenheter: α ₁ , α ₂ δ, β _1-4 och γ. Den α _en subenhet bildar jonledande por medan intresse subenheterna har flera funktioner innefattande modulering av grindning.

Kanalunderenheter

Det finns flera olika typer av högspänningsstyrda kalciumkanaler (HVGCC). De är strukturellt homologa bland olika typer; de är alla lika, men inte strukturellt identiska. I laboratoriet är det möjligt att skilja dem åt genom att studera deras fysiologiska roller och/eller hämning av specifika toxiner . Högspänningsreglerade kalciumkanaler inkluderar den neurala kanalen av N-typ blockerad av ω- konotoxin GVIA, kanalen av R-typ (R står för R- resistent mot andra blockerare och toxiner, förutom SNX-482 ) som är involverade i dåligt definierade processer i den hjärnan , den närbesläktade P / Q-typ-kanal blockerad av co- agatoxins och dihydropyridinföreningarna känsliga L-typ-kanaler som är ansvariga för excitation-kontraktion koppling av skelett , släta , och hjärtmuskeln och för hormonsekretion i endokrina celler.

Referens för tabellen finns hos Dunlap, Luebke och Turner (1995).

α ₁ subenhet

Den α _en subenhet por (~ 190 kDa i molekylmassa) är den primära subenheten nödvändig för kanal fungera i HVGCC, och består av de karakteristiska fyra homologa I-IV domäner innehållande sex transmembrana a-helixar vardera. Den α _en subenhet bildar Ca ²⁺ selektiva porer, som innehåller spänningskänsliga maskiner och de läkemedels / toxinbindande ställen. Totalt tio α ₁ -subenheter som har identifierats hos människor: α ₁ -subenhet innehåller 4 homologa domäner (märkta I – IV), var och en innehållande 6 transmembranhelices (S1 – S6). Detta arrangemang är analogt med en homo-tetramer bildad av enkeldomänenheter av spänningsstyrda kaliumkanaler (som också innehåller 6 TM helixer). 4-domänarkitekturen (och flera viktiga regleringssajter, till exempel EF-handen och IQ-domänen vid C-terminalen) delas också av de spänningsgrindade natriumkanalerna, som antas vara evolutionärt relaterade till VGCC. Transmembranhelixerna från de 4 domänerna står i linje för att bilda den riktiga kanalen; S5- och S6 -spiraler antas leda den inre porytan, medan S1–4 -spiraler har roller för grindning och spänningsavkänning (särskilt S4). VGCC utsätts för snabb inaktivering, som antas bestå av två komponenter: spänningsstyrd (VGI) och kalciumgated (CGI). Dessa utmärks genom att använda antingen Ba ²⁺ eller Ca ²⁺ som laddningsbärare i den externa inspelningslösningen ( in vitro ). CGI -komponenten tillskrivs bindningen av Ca2 ⁺ -bindande signalprotein calmodulin (CaM) till minst 1 ställe på kanalen, eftersom Ca2 ⁺ -nul CaM -mutanter avskaffar CGI i kanaler av L -typ. Alla kanaler uppvisar inte samma reglerande egenskaper och de specifika detaljerna för dessa mekanismer är fortfarande i stort sett okända.

α ₂ δ Subenhet

Α ₂ δ -genen bildar två subenheter: α ₂ och δ (som båda är produkten av samma gen). De är länkade till varandra via en disulfidbindning och har en kombinerad molekylvikt på 170 kDa. Α ₂ är den extracellulära glykosylerade subenheten som interagerar mest med α ₁ -subenheten. 6 -subenheten har en enda transmembranregion med en kort intracellulär del, som tjänar till att förankra proteinet i plasmamembranet. Det finns 4 α ₂ δ gener:

• CACNA2D1 ( CACNA2D1 ),
• CACNA2D2 ( CACNA2D2 ),
• ( CACNA2D3 ),
• ( CACNA2D4 ).

Co-expression av α ₂ δ ökar nivån av expression av den α _en subenhet och orsakar en ökning i strömamplitud, snabbare aktivering och inaktive kinetik och en hyperpolarisering förskjutning i spänningsberoendet hos inaktivering. Några av dessa effekter observeras i frånvaro av beta-subenheten, medan i andra fall krävs samuttryck av beta.

De α ₂ δ-1 och a ₂ δ-2-subenheter är bindningsstället för gabapentinoids . Denna läkemedelsklass innehåller två antikonvulsiva läkemedel, gabapentin (Neurontin) och pregabalin (Lyrica), som också kan användas vid behandling av kronisk neuropatisk smärta. Den α ₂ δ subenheten är också ett bindningsställe för den centrala depressiva och ångestdämpande phenibut , förutom åtgärder på andra mål.

β -subenhet

Den intracellulära β-subenheten (55 kDa) är ett intracellulärt MAGUK-liknande protein (Membranassocierat guanylatkinas) innehållande en guanylatkinas (GK) domän och en SH3 (src homologi 3) domän. Den guanylatkinas domänen av p-subenheten binder till α _en subenhet I-II cytoplasmiska loopen och reglerar HVGCC aktivitet. Det finns fyra kända gener för β -subenheten:

• CACNB1 ( CACNB1 ),
• CACNB2 ( CACNB2 ),
• CACNB3 ( CACNB3 ),
• CACNB4 ( CACNB4 ).

Det antas att den cytosoliska β-subenheten har en viktig roll för att stabilisera den slutliga α _en subenhet konformation och leverera den till cellmembranet genom dess förmåga att maskera en endoplasmatiska retiklet retentionssignal i α _en subenhet. Den endoplasmatiska retensionsbromsen finns i I – II -slingan i α ₁ -subenheten som blir maskerad när β -subenheten binder. Därför, p-subenheten fungerar initialt för att reglera strömtätheten genom att styra mängden av α _en subenhet uttryckt vid cellmembranet.

I tillägg till denna handel funktion har β-subenheten den tillsatta viktiga funktioner för reglering aktiverings- och inaktiverings kinetik, och hyperpolarisering spänningsberoendet för aktivering av α _en subenhet por, så att mer ström passerar för mindre depolarisationer . P-subenheten har effekter på kinetiken för hjärt-α ₁ C i Xenopus laevis- oocyter som uttrycks samtidigt med β-subenheter. P -subenheten fungerar som en viktig modulator för kanalelektrofysiologiska egenskaper.

Fram till helt nyligen har interaktionen mellan en högkonserverad 18- aminosyraregion på α1-subenhetens intracellulära länk mellan domänerna I och II (Alpha Interaction Domain, AID) och en region på GK-domänen i β-subenheten (Alpha Interaction Domain Binding) Pocket) ansågs vara ensam ansvarig för de regulatoriska effekterna av β -subenheten. Nyligen har det upptäckts att den SH3-domänen av β-subenheten också ger ytterligare reglerande effekter på kanalfunktionen, vilket öppnar möjligheten för β-subenheten har flera regulatoriska interaktioner med α _en subenhet por. Dessutom verkar AID -sekvensen inte innehålla en endoplasmatisk retikulumretentionssignal, och denna kan vara lokaliserad i andra regioner i I -II α ₁ -subenhetlänkaren.

γ Underenhet

Det är känt att y1 -subenheten är associerad med skelettmuskel VGCC -komplex, men bevisen är otydliga beträffande andra undertyper av kalciumkanal. Y1 -subenheten glykoprotein (33 kDa) består av fyra transmembran som spänner helixer. Yen -underenheten påverkar inte människohandel och är för det mesta inte nödvändigt för att reglera kanalkomplexet. Emellertid, y ₂ , γ ₃ , γ ₄ och γ ₈ är också associerade med AMPA glutamatreceptorer.

Det finns 8 gener för gamma -subenheter:

• γ1 ( CACNG1 ),
• γ2 ( CACNG2 ),
• γ3 ( CACNG3 ),
• γ4 ( CACNG4 ),
• ( CACNG5 ),
• ( CACNG6 ),
• ( CACNG7 ) och
• ( CACNG8 ).

Muskelfysiologi

När en glattmuskelcell depolariseras, orsakar den öppning av de spänningsstyrda (L-typ) kalciumkanalerna. Depolarisering kan åstadkommas genom sträckning av cellen, agonistbindande dess G-proteinkopplade receptor ( GPCR ) eller stimulering av det autonoma nervsystemet . Öppning av L-typ kalciumkanal orsakar tillströmning av extracellulär Ca ²⁺ , som sedan binder kalmodulin . Den aktiverade kalmodulinmolekylen aktiverar myosin-lätt kedjekinas (MLCK), som fosforylerar myosinet i tjocka filament . Fosforylerad myosin kan bilda crossbridges med aktin tunna trådar , och den släta muskelfiber (dvs cell) avtal via glid filamentet mekanismen . (Se referens för en illustration av signalkaskaden som involverar kalciumkanaler av L-typ i glatta muskler).

Kalciumkanaler av L-typ berikas också i t-tubuli hos strimmiga muskelceller , dvs skelett- och hjärtmyofibrer . När dessa celler depolariseras öppnas kalciumkanalerna av L-typ som i glatta muskler. I skelettmuskeln orsakar den faktiska öppningen av kanalen, som mekaniskt är grindad till en kalciumfrisättningskanal (aka ryanodinreceptor , eller RYR) i sarkoplasmatisk retikulum (SR), att RYR öppnas. I hjärtmuskeln tillåter öppning av kalciumkanalen av L-typ tillströmning av kalcium till cellen. Kalciumet binder till kalciumfrisättningskanalerna (RYR) i SR och öppnar dem; detta fenomen kallas " kalciuminducerad kalciumfrisättning ", eller CICR. Men RYR öppnas, antingen genom mekanisk gating eller CICR, frigörs Ca ²⁺ från SR och kan binda till troponin C på aktinfilamenten. Musklerna drar sig sedan samman genom glidfilamentmekanismen, vilket orsakar förkortning av sarkomerer och muskelsammandragning.

Förändringar i uttryck under utveckling

Tidigt i utvecklingen finns det en stor mängd uttryck för kalciumkanaler av T-typ . Under mognad av nervsystemet blir uttrycket av strömmar av N- eller L-typ mer framträdande. Som ett resultat uttrycker mogna neuroner fler kalciumkanaler som bara kommer att aktiveras när cellen avsevärt depolariseras . De olika uttrycksnivåerna för lågspänningsaktiverade (LVA) och högspänningsaktiverade (HVA) kanaler kan också spela en viktig roll vid neuronal differentiering . Vid utveckling av Xenopus spinalneuroner bär LVA -kalciumkanaler en spontan kalciumtransient som kan vara nödvändig för neuron att anta en GABAergic fenotyp samt processväxt .

Klinisk signifikans

Spänningsstyrda kalciumkanaler antikroppar är associerade med Lambert-Eaton myastheniskt syndrom och har också varit inblandade i paraneoplastisk cerebellär degeneration .

Spänningsstyrda kalciumkanaler är också associerade med malign hypertermi och Timothy syndrom .

Mutationer av CACNA1C- genen, med en enkel-nukleotidpolymorfism i den tredje intronen i Cav1.2-genen, är associerade med en variant av långt QT-syndrom som kallas Timothys syndrom och även med Brugadas syndrom . Storskaliga genetiska analyser har visat att CACNA1C är associerat med bipolär sjukdom och därefter också med schizofreni . Dessutom har en CACNA1C -riskallel associerats med ett avbrott i hjärnanslutning hos patienter med bipolär sjukdom, även om det inte eller bara i mindre utsträckning är hos deras opåverkade släktingar eller friska kontroller.

Se även

• Glutamatreceptorer
• Inositol trifosfatreceptor
• Jonkanaler
• NMDA -receptorer

Referenser

externa länkar

• "Spänningsstyrda jonkanaler" . IUPHAR -databas för receptorer och jonkanaler . International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
• Kalcium+kanaler vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)