Usher syndrom - Usher syndrome

Usher syndrom
Andra namn Usher – Hallgrens syndrom
Autosomal recessiv - en.svg
Usher syndrom ärvs i ett autosomalt recessivt mönster. De gener som är inblandade i Usher syndrom beskrivs nedan.
Specialitet Oftalmologi Redigera detta på Wikidata

Usher syndrom , även känt som Hallgrens syndrom , Usher – Hallgrens syndrom , retinitis pigmentosa – dysacusis syndrom eller dystrophia retinae dysacusis syndrom , är en sällsynt genetisk störning orsakad av en mutation i någon av minst 11 gener som resulterar i en kombination av hörselnedsättning och synskada . Det är en viktig orsak till dövblindhet och är för närvarande obotlig.

Usher syndrom indelas i tre subtyper (I, II och III) enligt de ansvariga generna och dövhetens början. Alla tre subtyperna orsakas av mutationer i gener som är inblandade i funktionen av innerörat och näthinnan . Dessa mutationer ärvs i ett autosomalt recessivt mönster.

Förekomsten av Usher syndrom varierar över hela världen och mellan de olika syndromtyperna, med så höga som 1 av 12 500 i Tyskland till så låga som 1 av 28 000 i Norge. Typ I är vanligast i Ashkenazi judiska och akadiska populationer, och typ III finns sällan utanför Ashkenazi judiska och finska befolkningar. Usher syndrom är uppkallat efter den skotska ögonläkaren Charles Usher , som undersökte patologin och överföringen av syndromet 1914.

Typer

Usher syndrom I

Människor med Usher I är födda djupt döva och börjar tappa sin syn under det första decenniet av livet. De uppvisar också balanssvårigheter och lär sig att gå långsamt som barn på grund av problem i deras vestibulära system .

Usher syndrom typ I kan orsakas av mutationer i någon av flera olika gener: CDH23 , MYO7A , PCDH15 , USH1C och USH1G . Dessa gener fungerar vid utveckling och underhåll av inre öronstrukturer som hårceller ( stereocilia ), som överför ljud- och rörelsessignaler till hjärnan. Förändringar i dessa gener kan orsaka oförmåga att upprätthålla balans (vestibulär dysfunktion) och hörselnedsättning. Generna spelar också en roll i utvecklingen och stabiliteten av näthinnan genom att påverka strukturen och funktionen hos både stavfotoreceptorcellerna och stödjande celler som kallas det retinala pigmenterade epitelet . Mutationer som påverkar dessa genars normala funktion kan resultera i retinitis pigmentosa och resulterande synförlust.

I världen är uppskattad förekomst av Usher syndrom typ I 3 till 6 per 100 000 människor i den allmänna befolkningen. Typ I har visat sig vara vanligare hos människor med Ashkenazi judiska anor (central- och östeuropeiska) och i den fransk- akadiska befolkningen (Louisiana).

Usher syndrom II

Personer med Usher II föds inte döva och är i allmänhet hörselskadade snarare än döva, och deras hörsel försämras inte med tiden; dessutom verkar de inte ha märkbara problem med balansen. De börjar också förlora sin syn senare (under det andra decenniet av livet) och kan bevara en del syn även i medelåldern.

Usher syndrom typ II kan orsakas av mutationer i någon av tre olika gener: USH2A , GPR98 och DFNB31 . Proteinet som kodas av USH2A -genen, usherin, finns i den stödjande vävnaden i innerörat och näthinnan. Usherin är avgörande för korrekt utveckling och underhåll av dessa strukturer, vilket kan hjälpa till att förklara dess roll för hörsel och synförlust. Platsen och funktionen för de andra två proteinerna är ännu inte känd.

Usher syndrom typ II förekommer minst lika ofta som typ I, men eftersom typ II kan vara underdiagnostiserad eller svårare att upptäcka kan det vara upp till tre gånger så vanligt som typ I.

Usher syndrom III

Personer med Usher syndrom III föds inte döva utan upplever en progressiv hörselnedsättning och ungefär hälften har balanssvårigheter.

Mutationer i endast en gen, CLRN1 , har kopplats till Usher syndrom typ III. CLRN1 kodar för klarin-1, ett protein som är viktigt för utveckling och underhåll av innerörat och näthinnan. Men proteinets funktion i dessa strukturer och hur dess mutation orsakar hörsel och synförlust är fortfarande dåligt förstått.

Frekvensen av Usher syndrom typ III är signifikant endast i den finska befolkningen såväl som i befolkningen i Birmingham, Storbritannien och individer med Ashkenazi judiskt arv. Det har sällan noterats i några andra etniska grupper.

Symtom och tecken

Usher syndrom kännetecknas av hörselnedsättning och en gradvis synskada . Hörselnedsättningen orsakas av ett defekt inre öra , medan synförlusten beror på retinitis pigmentosa (RP), en degeneration av näthinnecellerna. Vanligtvis är det stång cellerna i näthinnan påverkas först, vilket leder till tidig nattblindhet ( NYKTALOPIA ) och den gradvisa förlusten av perifera seendet . I andra fall sker tidig degeneration av koncellerna i makula , vilket leder till en förlust av central skärpa . I vissa fall skonas den foveala synen, vilket leder till "munsyn"; centrala och perifera synen är intakta, men det finns en ringring runt den centrala regionen där synen är nedsatt .

Orsak

Tabell 1: Gener kopplade till Usher syndrom
  Typ I   Typ II   Typ III
Typ  Frekvens Gen locus  Gen Protein  Fungera  Storlek (AA)  UniProt OMIM
USH1B 39–55% 11 q13.5 MYO7A Myosin VIIA Motorprotein 2215 Q13402 276900
USH1C 6–7% 11 sid 15.1-p14 USH1C Harmonin PDZ-domänprotein 552 Q9Y6N9 276904
USH1D 19–35% 10 q21-q22 CDH23 Kadherin 23 Cell vidhäftning 3354 Q9H251 601067
USH1E sällsynt 21 q21 ? ? ? ? ? 602097
USH1F 11–19% 10 q11.2-q21 PCDH15 Protocadherin 15 Cell vidhäftning 1955 Q96QU1 602083
USH1G 7% 17 q24-q25 USH1G SANS Ställningsprotein 461 Q495M9 606943
USH2A 80% 1 q41 USH2A Usherin Transmembranlänk 5202 O75445 276901
USH2C 15% 5 q14.3-q21.1 GPR98 VLGR1b Mycket stor GPCR 6307 Q8WXG9 605472
USH2D 5% 9 q32-q34 DFNB31 Virvlar PDZ-domänprotein 907 Q9P202 611383
USH3A 100% 3 q21-q25 CLRN1 Clarin-1 Synaptisk formning 232 P58418 276902

Usher syndrom ärvs i ett autosomalt recessivt mönster. Flera gener har associerats med Usher syndrom med hjälp av kopplingsanalys av patientfamiljer (tabell 1) och DNA -sekvensering av de identifierade loci . En mutation i någon av dessa gener kommer sannolikt att resultera i Usher syndrom.

De kliniska undertyperna Usher I och II är associerade med mutationer i någon av sex ( USH1B -G ) respektive tre ( USH2A , CD ) -gener, medan endast en gen, USH3A , har kopplats till Usher III hittills. Två andra gener, USH1A och USH2B , var ursprungligen associerade med Usher syndrom, men USH2B har inte verifierats och USH1A var felaktigt bestämt och existerar inte. Forskning på detta område pågår.

Med hjälp av interaktionsanalystekniker kunde de identifierade genprodukterna visa sig interagera med varandra i ett eller flera större proteinkomplex . Om en av komponenterna saknas kan detta proteinkomplex inte fylla sin funktion i den levande cellen, och det kommer förmodligen att degenerera samma sak. Funktionen hos detta proteinkomplex har föreslagits att delta i signaltransduktionen eller i celladhesionen hos sensoriska celler.

En studie visar att tre proteiner relaterade till Usher -syndromsgener ( PCDH15 , CDH23 , GPR98 ) också är involverade i hörselbarkens utveckling, hos mus och makak. Deras brist på uttryck inducerar en minskning av antalet parvalbumin interneuronen . Patienter med mutationer för dessa gener kan därför ha auditiva cortexdefekter.

Patofysiologi

Den progressiva blindheten av Usher syndrom beror på retinitis pigmentosa . De fotoreceptorceller börjar vanligtvis till degenererade från den yttre periferin till centrum av näthinnan , inklusive makula . Degenerationen märks vanligtvis först som nattblindhet ( nyctalopia ); perifer syn försvinner gradvis, vilket begränsar synfältet ( tunnelseende ), vilket i allmänhet utvecklas till fullständig blindhet. Kvalifieraren pigmentosa återspeglar det faktum att klumpar av pigment kan vara synliga genom ett oftalmoskop i avancerade stadier av degeneration.

Hörselskadan associerad med Ushers syndrom orsakas av skadade hårceller i koklea av innerörat hämmande elektriska impulser från att nå hjärnan. Det är en form av dysacusis .

Diagnos

Eftersom Usher syndrom är obotligt för närvarande är det bra att diagnostisera barn i god tid innan de utvecklar den karakteristiska nattblindheten. Vissa preliminära studier har föreslagit att så många som 10% av medfödda döva barn kan ha Usher syndrom. En felaktig diagnos kan dock få dåliga konsekvenser.

Det enklaste sättet att diagnostisera Usher syndrom är att testa för de karakteristiska kromosomala mutationerna. Ett alternativt tillvägagångssätt är elektroretinografi , även om detta ofta är ogynnsamt för barn, eftersom dess obehag också kan göra resultaten opålitliga. Föräldrasamband är en viktig faktor vid diagnos. Usher syndrom Jag kan indikeras om barnet är djupt döv från födseln och särskilt långsamt att gå.

Tretton andra syndrom kan uppvisa tecken som liknar Usher syndrom, inklusive Alport syndrom , Alström syndrom , Bardet – Biedl syndrom , Cockayne syndrom , spondyloepifyseal dysplasi congenita , Flynn – Aird syndrom , Friedreich ataxi , Hurlers syndrom (MPS-1), Kearns – Sayre syndrom (CPEO), Norrie syndrom , osteopetros (Albers – Schonbergs sjukdom), Refsum sjukdom (fytansyra lagringssjukdom) och Zellwegers syndrom (cerebrohepatorenalt syndrom).

Klassificering

Även om Usher syndrom har klassificerats kliniskt på flera sätt, är det rådande tillvägagångssättet att klassificera det i tre kliniska undersorter som kallas Usher I, II och III för att minska svårighetsgraden av dövhet. Även om man tidigare trodde att det fanns ett Usher syndrom typ IV, bekräftade forskare vid University of Iowa nyligen att det inte finns någon USH typ IV. Såsom beskrivs nedan kan dessa kliniska subtyper delas ytterligare av den specifika genen muterad; personer med Usher I och II kan ha någon av sex respektive tre gener muterade, medan endast en gen har associerats med Usher III. Funktionen hos dessa gener är fortfarande dåligt förstådd.

Usher syndrom är ett variabelt tillstånd; svårighetsgraden är inte tätt kopplad till om det är Usher I, II eller III. Till exempel kan någon med typ III vara opåverkad i barndomen men utvecklar en djup hörselnedsättning och en mycket betydande synförlust från tidig till mitten av vuxenlivet. På samma sätt kan någon med typ I, som därför är djupt döv från födseln, behålla en god central vision fram till det sjätte decenniet av livet eller till och med därefter. Personer med typ II, som har användbar hörsel med en hörapparat, kan uppleva ett brett spektrum av svårighetsgraden av RP. Vissa kan behålla en god lässyn in i 60 -talet, medan andra inte kan se att läsa medan de fortfarande är i 40 -årsåldern.

Eftersom Usher syndrom ärvs i ett autosomalt recessivt mönster är det lika troligt att både män och kvinnor ärver det. Blodsband av föräldrarna är en riskfaktor.

Behandling

Eftersom Usher syndrom beror på förlusten av en gen kan genterapi som tillför rätt protein tillbaka ("genersättning") lindra det, förutsatt att det tillsatta proteinet blir funktionellt. Nyligen genomförda studier av musmodeller har visat att en form av sjukdomen - som är förknippad med en mutation i myosin VIIa - kan lindras genom att ersätta den mutanta genen med ett lentivirus . Några av de muterade generna associerade med Usher-syndromet kodar dock för mycket stora proteiner-framför allt USH2A- och GPR98- proteinerna , som har ungefär 6000 aminosyrarester . Genersättningsterapi för så stora proteiner kan vara svårt.

Epidemiologi

Usher syndrom är ansvarig för majoriteten av dövblindhet . Det förekommer hos ungefär 1 av 23 000 människor i USA , 1 av 28 000 i Norge och 1 av 12 500 i Tyskland. Personer med Usher syndrom representerar ungefär en sjättedel av personer med retinitis pigmentosa .

Historia

Usher syndrom är uppkallat efter den skotska ögonläkaren Charles Usher , som undersökte patologin och överföringen av denna sjukdom 1914 på grundval av 69 fall. Det beskrevs dock först 1858 av Albrecht von Gräfe , en pionjär inom modern oftalmologi . Han rapporterade fallet med en döv patient med retinitis pigmentosa , som hade två bröder med samma symptom. Tre år senare undersökte en av hans studenter, Richard Liebreich , Berlins befolkning för sjukdomsmönster av dövhet med retinitis pigmentosa. Liebreich noterade att Usher syndrom var recessivt, eftersom kombinationer av blind-dövhetskombinationer inträffade särskilt i syskon till blodrelaterade äktenskap eller i familjer med patienter i olika generationer. Hans observationer gav de första bevisen för den kopplade överföringen av blindhet och dövhet, eftersom inga isolerade fall av någon av dem kunde hittas i släktträden.

Djurmodeller av denna mänskliga sjukdom (som knockout -möss och zebrafiskar ) har nyligen utvecklats för att studera effekterna av dessa genmutationer och för att testa potentiella botemedel mot Usher syndrom.

Anmärkningsvärda fall

  • Rebecca Alexander , psykoterapeut , författare och mottagare av Helen Keller Achievement Award.
  • Christine "Coco" Roschaert, chef för Nepal Deafblind Project, kick-off talare för Deaf Awareness Week vid University of Vermont , och deltagare i Gallaudet United Now Movement .
  • Catherine Fischer skrev sin självbiografi om att växa upp med Usher syndrom i Louisiana, med titeln Orchid of the Bayou .
  • Vendon Wright har skrivit två böcker som beskriver hans liv med Usher syndrom, jag var blind men nu kan jag se och genom mina ögon .
  • Christian Markovic och blind döv illustratör och designer; Fuzzy Wuzzy Designs.
  • John Tracy, son till skådespelaren Spencer Tracy och namne på oralisten John Tracy Clinic .
  • James D. Watson , DNA-helix-medupptäckare och nobelpristagare, har homozygota USH1B- mutationer, enligt hans publicerade genom. Det är inte klart varför han inte utvecklade syndromet. Denna brist på genetisk penetration hävdar att uttryck för fenotypen av Usher syndrom kan vara mer komplext än ursprungligen antaget.
  • Den israeliska Nalaga'at (do touch) Dövblind skådespelarensemble består av 11 dövblinda skådespelare, varav de flesta diagnostiseras med Usher syndrom. Teatergruppen har satt upp flera produktioner och dykt upp både lokalt i Israel och utomlands i London och Broadway.
  • Katie Kelly , en guldmedaljvinnande paraolympian.
  • Teigan Van Roosmalen , paraolympian.
  • Cyril Axelrod , katolsk präst.
  • Rachel Chaikof, tidig cochleaimplantatmottagare och grundare av cochlearimplantonline.com.
  • Robert Tarango, första dövblinda person med huvudrollen i en film, i rollen som Artie i den Oscar-nominerade kortfilmen Feeling Through .

Referenser

Vidare läsning

  • Stiefel SH, Lewis RA (1991). Madness of Usher's: Att hantera syn och hörselnedsättning/Usher syndrom typ II . Affärer med levande publikationer. ISBN 978-1-879518-06-3.
  • Duncan E, Prickett HT (1988). Ushers syndrom: Vad det är, hur man klarar det och hur man hjälper . Charles C. Thomas. ISBN 978-0-398-05481-6.
  • Vernon M (1986). Svar på dina frågor om Ushers syndrom (retinitis pigmentosa med hörselnedsättning) . Foundation Fighting Blindness. ASIN B00071QLJ6.
  • Vernon M (1969). Ushers syndrom: Dövhet och progressiv blindhet: kliniska fall, förebyggande, teori och litteraturundersökning . Pergamonpress. ASIN B0007JHOJ4.

externa länkar

Klassificering
Externa resurser