Sulfonamid (medicin) - Sulfonamide (medicine)

Sulfonamid funktionell grupp
Hydroklortiazid är en sulfonamid och en tiazid .
Furosemid är en sulfonamid, men inte en tiazid.
Sulfametoxazol är en antibakteriell sulfonamid

Sulfonamid är en funktionell grupp (en del av en molekyl ) som är grunden för flera grupper av läkemedel , som kallas sulfonamider , sulfa -läkemedel eller sulfa -läkemedel . De ursprungliga antibakteriella sulfonamiderna är syntetiska (icke -antibiotiska) antimikrobiella medel som innehåller sulfonamidgruppen . Vissa sulfonamider saknar också antibakteriell aktivitet, t.ex. det antikonvulsiva sultiamet . De sulfonylurea och tiaziddiuretika finns nyare läkemedelsgrupper baserat på de antibakteriella sulfonamider.

Allergier mot sulfonamider är vanliga. Den totala förekomsten av biverkningar av läkemedel mot sulfa -antibiotika är cirka 3%, nära penicillin ; därför förskrivs läkemedel som innehåller sulfonamider noggrant.

Sulfonamidläkemedel var de första allmänt effektiva antibakteriella som användes systemiskt och banade väg för antibiotikarevolutionen inom medicin.

Fungera

Huvudartikel: Dihydropteroatsyntashämmare

Hos bakterier fungerar antibakteriella sulfonamider som konkurrerande hämmare av enzymet dihydropteroatsyntas (DHPS) , ett enzym som är involverat i folatsyntes . Sulfonamider är därför bakteriostatiska och hämmar tillväxt och förökning av bakterier, men dödar dem inte. Människor, till skillnad från bakterier, förvärvar folat (vitamin B 9 ) genom kosten.

Strukturell likhet mellan sulfonilamid (vänster) och PABA (i mitten) är grunden för den hämmande aktiviteten hos sulfa -läkemedel på tetrahydrofolat (höger) biosyntes.

Sulfonamider används för att behandla allergier och hosta samt svampdödande och malariafunktioner. Gruppen är också närvarande i andra läkemedel som inte är antimikrobiella medel, inklusive tiazid -diuretika (inklusive hydroklortiazid , metolazon , och indapamid , bland andra), loopdiuretika (inklusive furosemid , bumetanid , och torsemid ), acetazolamid , sulfonylkarbamider (inklusive glipizid , glyburid , bland annat) och några COX-2-hämmare (t.ex. celecoxib ).

Sulfasalazin , förutom dess användning som antibiotikum, används också vid behandling av inflammatorisk tarmsjukdom .

Historia

Sulfonamidläkemedel var de första allmänt effektiva antibakteriella som användes systemiskt och banade väg för antibiotikarevolutionen inom medicin. Den första sulfonamiden, handelsnamnet Prontosil , var ett prodrug . Experiment med Prontosil började 1932 i Bayer AG: s laboratorier , vid den tiden en del av det enorma tyska kemiska förtroendet IG Farben . Bayer-teamet trodde att koltjärfärger som företrädesvis kan binda sig till bakterier och parasiter kan användas för att attackera skadliga organismer i kroppen. Efter år av fruktlöst försök-och-fel-arbete med hundratals färgämnen hittade ett team som leddes av läkare/forskare Gerhard Domagk (som arbetade under generell ledning av IG Farben-chef Heinrich Hörlein ) ett som fungerade: ett rött färgämne syntetiserat av Bayer-kemist Josef Klarer som hade anmärkningsvärda effekter på att stoppa vissa bakterieinfektioner hos möss. Det första officiella meddelandet om den genombrott som upptäcktes publicerades först 1935, mer än två år efter att läkemedlet patenterades av Klarer och hans forskningspartner Fritz Mietzsch.

Prontosil, som Bayer kallade det nya läkemedlet, var det första läkemedlet som någonsin upptäckts som effektivt skulle kunna behandla en rad bakteriella infektioner i kroppen. Den hade en stark skyddande verkan mot infektioner orsakade av streptokocker , inklusive blodinfektioner, barnsängsfeber och erysipelas , och en mindre effekt på infektioner orsakade av andra kocker. Det hade emellertid ingen effekt alls i provröret, utan utövade sin antibakteriella verkan endast hos levande djur. Senare upptäcktes det av Daniel Bovet , Federico Nitti, och Jacques och Thérèse Tréfouël , ett franskt forskargrupp som leds av Ernest Fourneau vid Pasteur -institutet , att läkemedlet metaboliserades i två delar inuti kroppen och frigörs från den inaktiva färgämnesdelen a mindre, färglös, aktiv förening som kallas sulfanilamid . Upptäckten hjälpte till att fastställa begreppet "bioaktivering" och slog det tyska företagets drömmar om enorm vinst; den aktiva molekylen sulfanilamid (eller sulfa) hade först syntetiserats 1906 och användes i stor utsträckning inom färgämnesindustrin; dess patent hade sedan gått ut och läkemedlet var tillgängligt för alla.

Resultatet blev en sulfa -dille. I flera år i slutet av 1930 -talet producerade hundratals tillverkare otaliga former av sulfa. Detta och obefintliga testkrav ledde till elixirsulfanilamidkatastrofen hösten 1937, under vilken minst 100 personer förgiftades med dietylenglykol . Detta ledde till passagen av Federal Food, Drug, and Cosmetic Act 1938 i USA. Som det första och enda effektiva bredspektrumantibiotikumet som fanns tillgängligt under åren före penicillin , fortsatte sulfadrogerna att blomstra under de första åren av andra världskriget . De krediteras för att ha räddat liv för tiotusentals patienter, inklusive Franklin Delano Roosevelt Jr. (son till USA: s president Franklin Delano Roosevelt ) och Winston Churchill . Sulfa hade en central roll för att förebygga sårinfektioner under kriget. Amerikanska soldater utfärdades ett första hjälpen-kit som innehöll sulfapiller och pulver och fick besked att strö det på alla öppna sår.

Sulfanilamidföreningen är mer aktiv i protonerad form. Läkemedlet har mycket låg löslighet och kan ibland kristallisera i njurarna, på grund av dess första pK a på cirka 10. Detta är en mycket smärtsam upplevelse, så patienterna uppmanas att ta medicinen med stora mängder vatten. Nyare analoga föreningar förhindrar denna komplikation eftersom de har en lägre pK a , cirka 5–6, vilket gör dem mer benägna att förbli i en löslig form.

Många tusentals molekyler som innehåller sulfanilamidstrukturen har skapats sedan dess upptäckt (med ett konto, över 5400 permutationer 1945), vilket gav förbättrade formuleringar med större effektivitet och mindre toxicitet. Sulfa -läkemedel används fortfarande i stor utsträckning vid tillstånd som akne och urinvägsinfektioner och får förnyat intresse för behandling av infektioner orsakade av bakterier som är resistenta mot andra antibiotika.

Förberedelse

Sulfonamider framställs genom reaktion av en sulfonylklorid med ammoniak eller en amin. Vissa sulfonamider (sulfadiazin eller sulfametoxazol ) blandas ibland med läkemedlet trimetoprim , vilket verkar mot dihydrofolatreduktas . Från och med 2013 är Republiken Irland den största exportören i världen av sulfonamider, och står för cirka 32% av den totala exporten.

Olika sorter

Huvudartikel: Lista över sulfonamider

Bieffekter

Person med Stevens -Johnsons syndrom
Allergisk urtikaria på huden som orsakas av ett antibiotikum

Sulfonamider har potential att orsaka en mängd olika negativa reaktioner, inklusive urinvägsstörningar, hemopoietiska störningar, porfyri och överkänslighetsreaktioner. Vid användning i stora doser kan de orsaka en stark allergisk reaktion. De allvarligaste av dessa klassificeras som allvarliga kutana biverkningar (dvs SCAR) och inkluderar Stevens -Johnsons syndrom , toxisk epidermal nekrolys (även känd som Lyell syndrom), DRESS syndromet och en inte lika allvarlig SCAR reaktion, akut generaliserad exantematös pustulos . Någon av dessa SCAR kan triggas av vissa sulfonamider.

Cirka 3% av den allmänna befolkningen har biverkningar vid behandling med sulfonamidantimikrobiella medel. Observera är observationen att patienter med hiv har en mycket högre prevalens, cirka 60%.

Överkänslighetsreaktioner är mindre vanliga i nonantibiotiska sulfonamider, och även om de är kontroversiella tyder de tillgängliga bevisen på att personer med överkänslighet mot sulfonamidantibiotika inte har en ökad risk för överkänslighetsreaktion mot de nonantibiotiska medlen. En nyckelkomponent för det allergiska svaret mot sulfonamidantibiotika är arylamingruppen vid N4, som finns i sulfametoxazol, sulfasalazin, sulfadiazin och antiretrovirala amprenavir och fosamprenavir. Andra sulfonamidläkemedel innehåller inte denna arylamingrupp; tillgängliga bevis tyder på att patienter som är allergiska mot arylaminsulfonamider inte korsreagerar på sulfonamider som saknar arylamingruppen och därför säkert kan ta icke-arylaminsulfonamider. Det har därför hävdats att termerna "sulfonamidallergi" eller "sulfaallergi" är vilseledande och bör ersättas med en hänvisning till ett specifikt läkemedel (t.ex. " cotrimoxazolallergi ").

Två regioner av den sulfonamid antibiotiska kemiska strukturen är inblandade i de överkänslighetsreaktioner som är associerade med klassen.

  • Den första är N1 heterocykliska ringen, som orsakar en typ I överkänslighetsreaktion .
  • Den andra är N4 -aminokvävet som i en stereospecifik process bildar reaktiva metaboliter som orsakar antingen direkt cytotoxicitet eller immunologiskt svar.

De nonantibiotiska sulfonamiderna saknar båda dessa strukturer.

De vanligaste manifestationerna av en överkänslighetsreaktion mot sulfa -läkemedel är utslag och nässelfeber . Det finns dock flera livshotande manifestationer av överkänslighet mot sulfa-läkemedel, inklusive Stevens-Johnsons syndrom , toxisk epidermal nekrolys , agranulocytos , hemolytisk anemi , trombocytopeni , fulminant levernekros och akut pankreatit , bland andra.

Se även

Referenser

externa länkar