Salvinorin A - Salvinorin A
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Vägar administrering |
Buccal / Sublingual , Rökt |
| ATC -kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status | |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.215.796 
|
| Kemiska och fysiska data | |
| Formel | C 23 H 28 O 8 |
| Molmassa | 432,469 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| Specifik rotation | [α] D = -45,3 ° vid 22 ° C / (c = 8,530 CHCl 3 ); [α] D = -41 ° vid 25 ° C (c = 1 i CHCl 3 ) |
| Smältpunkt | 238 till 240 ° C (460 till 464 ° F) (rapporteras också 242–244 ° C) |
| Kokpunkt | 760,2 ° C (1400,4 ° F) |
| Vattenlöslighet | 25,07 mg/L vid 25 ° C (vatten, est) mg/ml (20 ° C) |
| |
| |
  (vad är detta?) (verifiera)
| |
Salvinorin A är den huvudsakliga aktiva psykotropa molekylen i Salvia divinorum . Salvinorin A anses vara ett dissociativt hallucinogen .
Det skiljer sig strukturellt från andra naturligt förekommande hallucinogener (såsom DMT , psilocybin och meskalin ) eftersom det inte innehåller några kväveatomer ; därför är det inte en alkaloid (och kan inte återges som ett salt ), utan är snarare en terpenoid . Det skiljer sig också i subjektiv erfarenhet, jämfört med andra hallucinogener, och har beskrivits som dissociativ .
Salvinorin A kan producera psykoaktiva upplevelser hos människor med en typisk verkningstid som är flera minuter till en timme eller så, beroende på intagningsmetod.
Salvinorin A finns med flera andra strukturellt besläktade salvinoriner. Salvinorin är en trans - neoclerodane diterpenoid . Det fungerar som en kappa-opioidreceptor- agonist och är den första kända föreningen som verkar på denna receptor som inte är en alkaloid .
Historia
Salvinorin A beskrevs och namngavs först 1982 av Alfredo Ortega och kollegor i Mexiko. De använde en kombination av spektroskopi och röntgenkristallografi för att bestämma föreningens kemiska struktur, som visade sig ha en bicyklisk diterpenstruktur . Ungefär samtidigt isolerade Leander Julián Valdés III oberoende molekylen som en del av sin doktorandforskning, publicerad 1983. Valdés namngav det kemiska divinorinet och isolerade också en analog som han kallade divinorin B. Namngivningen korrigerades därefter till salvinorin A och B efter att verket publicerades 1984. Valdés isolerade senare salvinorin C.
Farmakologi
Salvinorin A är en trans -neoclerodan diterpenoid med den kemiska formeln C 23 H 28 O 8 . Till skillnad från andra kända opioid-receptorligander, salvinorin A inte är en alkaloid , som det inte innehåller en basisk kväveatom . Salvinorin A har ingen verkan på 5-HT 2A serotoninreceptorn , det huvudsakliga molekylära målet som är ansvarigt för verkningarna av "klassiska" psykedelika som LSD och meskalin . Salvinorin A har också visat sig ha effekt på cannabinoid CB1 -receptorer. Det ökar avsevärt prolaktin och ökar inkonsekvent kortisol. Det orsakar dysfori genom att stoppa frisättningen av dopamin i striatum. Salvinorin A ökar aktiviteten för DAT samtidigt som aktiviteten för SERT minskar .
Farmakokinetisk
Salvinorin A avaktiveras effektivt av mag -tarmsystemet, så alternativa administreringssätt måste användas för bättre absorption. Det absorberas av munslemhinnan. Den har en halveringstid på cirka 8 minuter i icke-mänskliga primater.
Effekter och forskning
Salvinorin A har endast administrerats till människor i några få studier, en som visar att dess effekter nådde en topp på cirka 2 minuter, att dess subjektiva effekter kan överlappa dem med serotonerga psykedelika och att det tillfälligt försämrar minnes- och igenkänningsminne. Liksom de flesta andra agonister för kappa opioidreceptorer producerar salvinorin A sedering , psykotomimes , dysfori , anhedoni och depression . Salvinorin A är under preliminär forskning för dess möjliga användning som en ställning inom medicinsk kemi för att utveckla nya läkemedel för behandling av psykiatriska sjukdomar , till exempel beroende av kokainberoende .
Styrka och selektivitet
Salvinorin A är aktivt vid doser så låga som 200 µg . Syntetiska kemikalier, såsom LSD (aktiv vid 20–30 µg doser), kan vara mer potenta . Forskning har visat att salvinorin A är en potent κ-opioidreceptor (KOR) agonist (K i = 2,4 nM, EC 50 = 1,8 nM). Den har en hög affinitet för receptorn, vilket indikeras av den låga dissociationskonstanten på 1,0 nanomolär (nM). Det har rapporterats att effekterna av salvinorin A i möss är blockerade av K-opioid -receptorantagonister . Dessutom salvinorin En nyligen har visat sig fungera som en D 2 receptor partiell agonist , med en affinitet av 5-10 nM, en inneboende aktivitet av 40-60%, och en EG 50 av 48 nM. Detta tyder på att D 2 receptorn kan också spela en viktig roll i dess effekter. Salvinorin A visar atypiska egenskaper som en agonist för KOR i förhållande till andra KOR -agonister. Till exempel är det 40 gånger mindre potent för att främja internalisering ( receptor nedreglering ) av den mänskliga KOR i förhållande till den prototypiska KOR-agonisten U-50488 .
Effekt på tarmmotilitet
Salvinorin A kan hämma överskott av tarmmotilitet (t.ex. diarré) genom sina kraftfulla op-opioidaktiverande effekter. Verkningsmekanismen för salvinorin A på ileal vävnad har beskrivits som 'prejunctional', eftersom den kunde modifiera elektriskt inducerade sammandragningar, men inte de för exogen acetylkolin . En farmakologiskt viktig aspekt av de sammandragningsreducerande egenskaperna hos intaget salvinorin A på tarmvävnad är att det endast är farmakologiskt aktivt på inflammerad och inte normal vävnad, vilket minskar möjliga biverkningar.
Löslighet
Salvinorin A är lösligt i organiska lösningsmedel som etanol och aceton , men inte särskilt i vatten.
Upptäckt i urinen
Människor som rökte 580 μg av det rena läkemedlet hade urin -salvinorin A -koncentrationer på 2,4–10,9 µg/L under den första timmen, men nivåerna sjönk under detektionsgränsen med 1,5 timmar efter rökning. Analytiska mätningar kan utföras med gas- eller vätskekromatografi-masspektrometri .
Syntes
Biosyntes
Det biogena ursprunget för salvinorin A -syntes har belysts med kärnmagnetisk resonans och ESI - MS -analys av införlivade prekursorer märkta med stabila isotoper av kol ( kol -13 13 C) och väte ( Deuterium 2 H). Det "biosyntetiseras via 1-deoxi-d-xylulosa-5-fosfatvägen ", snarare än den klassiska mevalonatvägen , i överensstämmelse med den vanliga plastidialiseringen av diterpenoidmetabolism.
Terpenoider biosyntetiseras från två 5-kolprekursorer, isopentenyldifosfat (IPP) och dimetylallyldifosfat (DMAPP). NMR- och MS-studien av Zjawiony föreslog att biosyntesen av salvinorin A fortskrider via 1-deoxi-d-xylulosa-5-fosfatvägen. I deoxyxylulosafosfatvägen omvandlas D-glyceraldehyd-3-fosfat och pyruvat, mellanprodukterna av glykolysen till 1-deoxi-D-xylulosa 5-fosfat via dekarboxylering. Efterföljande reduktion med NADPH genererar 2C-metyl-D-erytritol 2,4-cyklodifosfat, via mellanprodukterna 4-difosfocytidyl-2-C-metyl-D-erytritol och 4-difosfocytidyl-2c-metyl-d-erytritol-2-fosfat , som sedan leder till IPP och DMAPP.
Efterföljande tillsats av tre 5-kol IPP-enheter till en enda 5-kol DMAPP-enhet genererar 20-kol central föregångare, geranylgeranyldifosfat (GGPP). Cyklisering av GGPP med klasse II diterpen -syntas , ent -clerodienyldifosfatsyntas (SdCPS2), producerar en labdanyldifosfatkarbokokation, som därefter omarrangeras genom en sekvens av 1,2 -hydrid- och metylskift för att bilda ent -clerodienyldifosfatmellanprodukten . SdCPS2 katalyserar den första engagerade reaktionen i biosyntesen av salvinorin A genom att producera dess karakteristiska clerodan -ställning. En serie syrerings-, acylerings- och metyleringsreaktioner krävs sedan för att slutföra biosyntesen av salvinorin A.
I likhet med många växtbaserade psykoaktiva föreningar utsöndras salvinorin A via peltat glandulära trichomer , som ligger utanför epidermis .
Kemisk syntes
En total asymmetrisk syntes av salvinorin A, som bygger på en transannulär Michael -reaktionskaskad för att konstruera ringsystemet, uppnåddes som ett totalt utbyte på 4,5% över 30 steg och reviderades sedan med 24 steg för att ge salvinorin A i 0,15% utbyte. Ett tillvägagångssätt för trans- dekalin-ringsystemet för salvinorin A använde en intramolekylär Diels-Alder-reaktion / Tsuji-allyleringsstrategi , och en total syntes av salvinorin A uppnåddes med hjälp av det intramolekylära Diels-Alder / Tsuji-allyleringsmetoden, kombinerat med en asymmetrisk sen- stegtillägg av furandelen.
Associerade föreningar
Salvinorin A är en av flera strukturellt besläktade salvinoriner som finns i Salvia divinorum -växten . Salvinorin A är det enda naturligt förekommande salvinorin som är känt för att vara psykoaktivt. Salvinorin A kan syntetiseras från salvinorin B genom acetylering , och de- acetylerade salvinorin A blir analog till salvinorin B.
Forskning har producerat ett antal halvsyntetiska föreningar. De flesta derivat är selektiva kappa opioidagonister som med salvinorin A, även om vissa är ännu mer potenta, där den mest potenta föreningen salvinorin B etoximetyleter är tio gånger starkare än salvinorin A. Vissa derivat, såsom herkinorin , reducerar kappa opioidverkan och verkar istället som mu opioidagonister .
Det syntetiska derivatet RB-64 är anmärkningsvärt på grund av dess funktionella selektivitet och styrka. Salvinorin B metoximetyleter är sju gånger mer potent än Salvinorin A vid KOPr i GTP-γS-analyser.
Rättslig status
Salvinorin A regleras ibland tillsammans med sin värd, Salvia divinorum , på grund av dess psykoaktiva och smärtstillande effekter.
Förenta staterna
Salvinorin A är inte schemalagd på federal nivå i USA . Dess molekylstruktur är till skillnad från alla Schedule I eller II -läkemedel, så innehav eller försäljning kommer sannolikt inte att bli åtalat enligt Federal Analogue Act .
Florida
"Salvinorin A" är ett schema I -kontrollerat ämne i delstaten Florida, vilket gör det olagligt att köpa, sälja eller inneha i Florida. Det finns dock ett undantag för "alla läkemedelsprodukter som godkänts av United States Food and Drug Administration som innehåller Salvinorin A eller dess isomerer, estrar, etrar, salter och salter av isomerer, estrar och etrar, om det finns sådana isomerer, estrar, etrar och salter är möjliga inom den specifika kemiska beteckningen. "
Australien
Salvinorin A anses vara ett förbjudet ämne enligt schema 9 i Australien enligt Poisons Standard (oktober 2015). Ett Schedule 9 -ämne är ett ämne som kan missbrukas eller missbrukas, vars tillverkning, innehav, försäljning eller användning bör vara förbjudet enligt lag utom när det krävs för medicinsk eller vetenskaplig forskning eller för analytiska, undervisnings- eller utbildningsändamål med godkännande av Commonwealth och/eller statliga eller territoriella hälsomyndigheter.
Sverige
Sveriges riksdags hälsoministeriet Statens folkhälsoinstitut klassas salvinorin A (och Salvia divinorum ) som "hälsofara" enligt lagen Lagen om förbud MOT vissa torv hälsofarliga varor (översatt lagen om förbud mot vissa varor hälsofarliga ) per Apr 1, 2006, i deras förordning SFS 2006: 167 listad som "salvinorin A", vilket gör det olagligt att sälja eller inneha.
Se även
Referenser
Vidare läsning
- Baselt, Randall C. (2008). Disponering av giftiga läkemedel och kemikalier i människan (8: e upplagan). Foster City, CA: Biomedicinska publikationer. s. 1405–6. ISBN 978-0-9626523-7-0.