Rifampicin - Rifampicin

Rifampicin
Rifampicin struktur.svg
Rifampicin 3D 1i6v.png
Kliniska data
Uttal / R ɪ f æ m p ə s ɪ n /
Handelsnamn Rifadin, andra
Andra namn Rifampin ( USAN USA )
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a682403
Licensdata
graviditet
kategori
Vägar
administrering
Genom munnen , IV
ATC -kod
Rättslig status
Rättslig status
Farmakokinetiska data
Biotillgänglighet 90 till 95% (via munnen)
Proteinbindning 80%
Ämnesomsättning Lever och tarmvägg
Eliminering halveringstid 3–4 timmar
Exkretion Urin (~ 30%), avföring (60–65%)
Identifierare
  • (7 S , 9 E , 11 S , 12 R , 13 S , 14 R , 15 R , 16 R , 17 S , 18 S , 19 E , 21 Z ) -2,15,17,27,29-pentahydroxy- 11-metoxi-3,7,12,14,16,18,22-heptametyl-26-{( E )-[(4-metylpiperazin-1-yl) imino] metyl} -6,23-dioxo-8, 30-dioxa-24-azatetracyklo [23.3.1.1 4,7 .0 5,28 ] triaconta-1 (28), 2,4,9,19,21,25 (29), 26-oktaen-13-ylacetat
CAS-nummer
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
NIAID ChemDB
PDB -ligand
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard 100.032.997 Redigera detta på Wikidata
Kemiska och fysiska data
Formel C 43 H 58 N 4 O 12
Molmassa 822,953  g · mol −1
3D -modell ( JSmol )
Smältpunkt 183 till 188 ° C (361 till 370 ° F)
Kokpunkt 937 ° C (1719 ° F)
  • CN1CCN (CC1)/N = C/c2c (O) c3c5C (= O) [C @@] 4 (C) O/C = C/[C@H] (OC) [C@@H] (C) [C @@ H] (OC (C) = O) [C@H] (C) [C@H] (O) [C@H] (C) [C @@ H] (O) [C@ @H] (C) \ C = C \ C = C (\ C) C (= O) Nc2c (O) c3c (O) c (C) c5O4
  • InChI = 1S/C43H58N4O12/c1-21-12-11-13-22 (2) 42 (55) 45-33-28 (20-44-47-17-15-46 (9) 16-18-47) 37 (52) 30-31 (38 (33) 53) 36 (51) 26 (6) 40-32 (30) 41 (54) 43 (859-40) 57-19-14-29 (56- 10) 23 (3) 39 (58-27 (7) 48) 25 (5) 35 (50) 24 (4) 34 (21) 49/h11-14,19-21,23-25,29,34- 35,39,49-53H, 15-18H2,1-10H3, (H, 45,55)/b12-11+, 19-14+, 22-13-, 44-20+/t21-, 23+, 24+, 25+, 29-, 34-, 35+, 39+, 43-/m0/s1 kontrolleraY
  • Nyckel: JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N kontrolleraY
 ☒NkontrolleraY (vad är detta?) (verifiera)  

Rifampicin , även känt som rifampin , är ett antibiotikum som används för att behandla flera typer av bakterieinfektioner , inklusive tuberkulos (TB), Mycobacterium avium -komplex , spetälska och legionärsjukdom . Det används nästan alltid tillsammans med andra antibiotika med två anmärkningsvärda undantag: när det ges som en "föredragen behandling som starkt rekommenderas" för latent TB -infektion; och när den används som profylax efter exponering för att förhindra Haemophilus influenzae typ b och meningokocksjukdom hos personer som har utsatts för dessa bakterier. Innan du behandlar en person under en längre tid rekommenderas mätning av leverenzymer och blodtal. Rifampicin kan ges antingen genom munnen eller intravenöst.

Vanliga biverkningar inkluderar illamående, kräkningar, diarré och aptitlöshet. Det blir ofta urin, svett och tårar en röd eller orange färg. Leverproblem eller allergiska reaktioner kan förekomma. Det är en del av den rekommenderade behandlingen av aktiv tuberkulos under graviditeten, även om dess säkerhet under graviditeten inte är känd. Rifampicin tillhör gruppen rifamycin av antibiotika. Det fungerar genom att minska produktionen av RNA av bakterier.

Rifampicin upptäcktes 1965, marknadsfördes i Italien 1968 och godkändes i USA 1971. Det finns på Världshälsoorganisationens lista över viktiga läkemedel . Världshälsoorganisationen klassificerar rifampicin som kritiskt viktigt för humanmedicin. Det finns som en generisk medicinering . Rifampicin tillverkas av markbakterien Amycolatopsis rifamycinica .

Medicinsk användning

Rifampicin pulver

Mykobakterier

Rifampicin används för behandling av tuberkulos i kombination med andra antibiotika, såsom pyrazinamid , isoniazid och ethambutol . För behandling av tuberkulos administreras den dagligen i minst sex månader. Kombinationsterapi används för att förhindra utveckling av resistens och för att förkorta behandlingstiden. Resistens av Mycobacterium tuberculosis mot rifampicin utvecklas snabbt när det används utan ett annat antibiotikum, med laboratorieuppskattningar av resistensnivåer från 10 −7 till 10 −10 per tuberkulosbakterie per generation.

Rifampicin kan användas ensamt hos patienter med latent tuberkulosinfektion för att förhindra eller förlänga utvecklingen av aktiv sjukdom eftersom endast ett fåtal bakterier är närvarande. En Cochrane-granskning fann ingen skillnad i effekt mellan en 3- till 4-månaders behandling med rifampicin och en 6-månaders behandling med isoniazid för att förebygga aktiv tuberkulos hos patienter som inte är infekterade med HIV, och patienter som fick rifampicin hade en lägre hepatotoxicitet . Kvaliteten på bevisen bedömdes dock vara låg. En kortare 2-månaders behandling med rifampicin och pyrazinamid hade tidigare rekommenderats men rekommenderas inte längre på grund av höga hepatotoxiciteter.

Rifampicin ska tas på tom mage med ett glas vatten. Det tas i allmänhet antingen minst en timme före måltiderna eller 2 timmar efter måltiderna.

Rifampicin används också för att behandla icke -tuberkulösa mykobakteriella infektioner inklusive spetälska (Hansens sjukdom) och Mycobacterium kansasii .

Med multidrugterapi som standardbehandling av Hansens sjukdom används rifampicin alltid i kombination med dapson och clofazimin för att undvika att orsaka läkemedelsresistens.

Det används också vid behandling av Mycobacterium ulcerans -infektioner i samband med Buruli -sår , vanligtvis i kombination med klaritromycin eller andra antibiotika.

Andra bakterier och protozoer

År 2008 visade preliminära bevis att rifampicin kan vara användbart vid behandling av meticillinresistenta Staphylococcus aureus ( MRSA ) i kombination med andra antibiotika, inklusive vid svårbehandlade infektioner som osteomyelit och protesinfektioner. Från och med 2012, om rifampicinkombinationsterapi var användbar för pyogen vertebral osteomyelit var oklart. En metaanalys drog slutsatsen att tillsats av adjunctive rifampicin till β-lactam eller vancomycin kan förbättra resultaten vid stafylococcus aureus-bakteriemi. En nyare prövning fann emellertid ingen fördel av tilläggs rifampicin.

Det används också som förebyggande behandling mot Neisseria meningitidis ( meningokock ) infektioner. Rifampicin rekommenderas också som en alternativ behandling för infektioner av de fästingburna patogenerna Borrelia burgdorferi och Anaplasma phagocytophilum när behandling med doxycyklin är kontraindicerad, till exempel hos gravida kvinnor eller hos patienter som tidigare haft allergi mot tetracyklinantibiotika.

Det används också ibland för att behandla infektioner av Listeria -arter , Neisseria gonorrhoeae , Haemophilus influenzae och Legionella pneumophila . För dessa icke -standardiserade indikationer bör antimikrobiell känslighetstest göras (om möjligt) innan behandling med rifampicin påbörjas.

Den Enterobacteriaceae , Acinetobacter arter och Pseudomonas arter är inneboende resistenta mot rifampicin.

Det har använts med amfotericin B i i stort sett misslyckade försök att behandla primär amöbisk meningoencefalit orsakad av Naegleria fowleri .

Rifampicin kan användas som monoterapi i några dagar som profylax mot meningit, men resistens utvecklas snabbt under långvarig behandling av aktiva infektioner, så läkemedlet används alltid mot aktiva infektioner i kombination med andra antibiotika.

Rifampicin är relativt ineffektivt mot spiroketer , vilket har lett till att det används som ett selektivt medel som kan isolera dem i material som odlas i laboratorier.

Virus

Rifampicin har viss effekt mot vacciniavirus .

Känslighet för patogener

De lägsta hämmande koncentrationerna av rifampicin för flera medicinskt signifikanta patogener är:

  • Mycobacterium tuberculosis - 0,002 - 64 µg/ml
  • Mycobacterium bovis - 0,125 µg/ml
  • Staphylococcus aureus (meticillinresistent) - ≤ 0,006–256 µg/ml
  • Chlamydia pneumoniae - 0,005 µg/ml

Primär gallkolangit

Rifampicin används för att behandla klåda som orsakas av primär biliär kolangit . De behandlingsrelaterade biverkningarna inkluderar hepatotoxicitet , nefrotoxicitet , hemolys och interaktioner med andra läkemedel. Av dessa skäl samt vissa etiska problem beträffande off-label-användning av antibiotika anses rifampin som ett mycket effektivt förebyggande antibiotikum mot meningit inte lämpligt för klåda.

Hidradenitis suppurativa

Rifampicin med clindamycin har använts för att behandla hudsjukdomen hidradenitis suppurativa .

Biverkningar

Den allvarligaste biverkningen är hepatotoxicitet, och människor som får det genomgår ofta baslinje och frekventa leverfunktionstester för att upptäcka tidig leverskada.

De vanligare biverkningarna inkluderar feber, gastrointestinala störningar, utslag och immunologiska reaktioner. Att ta rifampicin orsakar vanligtvis att vissa kroppsvätskor, såsom urin, svett och tårar, blir orange-röda i färgen, en godartad bieffekt som ändå kan vara skrämmande om det inte förväntas. Detta kan också användas för att övervaka effektiv absorption av läkemedlet (om läkemedlets färg inte syns i urinen kan patienten vilja flytta läkemedelsdosen längre i tiden från mat eller mjölkintag). Missfärgningen av svett och tårar märks inte direkt, men svett kan fläcka ljusa kläder orange och tårar kan permanent fläcka mjuka kontaktlinser. Eftersom rifampicin kan utsöndras i bröstmjölk, ska amning undvikas medan det tas.

Andra negativa effekter inkluderar:

  • Levertoxicitet - hepatit , leversvikt i allvarliga fall
  • Andning - andfåddhet
  • Kutan - rodnad, klåda, utslag, hyperpigmentering, rodnad och ögonvattning
  • Buken - illamående , kräkningar, magkramper, diarré
  • Influensaliknande symptom- frossa, feber, huvudvärk, artralgi och sjukdomskänsla . Rifampicin har en bra penetration i hjärnan, och detta kan direkt förklara viss sjukdom och dysfori hos en minoritet av användarna.
  • Allergisk reaktion - utslag, klåda, svullnad i tungan eller halsen, svår yrsel och andningssvårigheter

Kemisk struktur

Rifampicin är en polyketid som tillhör den kemiska klassen av föreningar som kallas ansamyciner , så namngiven på grund av deras heterocykliska struktur som innehåller en naftokinonkärna som spänner över en alifatisk ansakedja. Den naftokinoniska kromoforen ger rifampicin dess karakteristiska rödorange kristallina färg.

De kritiska funktionella grupperna av rifampicin i dess hämmande bindning av bakteriellt RNA -polymeras är de fyra kritiska hydroxylgrupperna i ansa -bron och naftolringen, som bildar vätebindningar med aminosyrarester på proteinet.

Rifampicin är 3- (4-metyl-1-piperazinyl) -iminometylderivatet av rifamycin SV .

Interaktioner

Rifampicin är den mest kraftfulla kända induceraren av det hepatiska cytokrom P450 -enzymsystemet, inklusive isoenzymer CYP2B6 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP3A4 , CYP3A5 och CYP3A7 . Det ökar metabolismen av många läkemedel och kan som en konsekvens göra dem mindre effektiva eller till och med ineffektiva genom att minska deras nivåer. Till exempel måste patienter som genomgår långvarig antikoagulationsbehandling med warfarin öka sin dos warfarin och få sin koagulationstid kontrollerad ofta eftersom misslyckande med detta kan leda till otillräcklig antikoagulation, vilket kan leda till allvarliga konsekvenser av tromboembolism.

Rifampicin kan minska effekten av p -piller eller andra hormonella preventivmedel genom dess induktion av cytokrom P450 -systemet, i den utsträckning oavsiktliga graviditeter har inträffat hos kvinnor som använder orala preventivmedel och tog rifampicin även vid mycket korta behandlingar (till exempel som profylax) mot exponering för bakteriell meningit).

Andra interaktioner inkluderar minskade nivåer och mindre effektivitet av antiretrovirala medel , everolimus , atorvastatin , rosiglitazon , pioglitazon , celecoxib , klaritromycin , caspofungin , vorikonazol och lorazepam .

Rifampicin är antagonistiskt mot de mikrobiologiska effekterna av antibiotika gentamicin och amikacin. Rifampicins aktivitet mot vissa arter av mykobakterier kan förstärkas av isoniazid (genom att hämma mykolsyntes) och ambroxol (genom värdstyrda effekter i autofagi och farmakokinetik).

Farmakologi

Handlingsmekanism

Bindning av rifampicin i det aktiva stället för RNA -polymeras. Mutation av aminosyror som visas i rött är inblandad i resistens mot antibiotikumet.

Rifampicin hämmar bakteriell DNA-beroende RNA-syntes genom att hämma bakteriellt DNA-beroende RNA-polymeras .

Kristallstrukturdata och biokemiska data tyder på att rifampicin binder till fickan hos RNA -polymeras β -subenheten i DNA/RNA -kanalen, men bort från den aktiva platsen. Inhibitorn förhindrar RNA -syntes genom att fysiskt blockera förlängning och därmed förhindra syntes av värdbakteriella proteiner. Genom denna "steriska ocklusion" -mekanism blockerar rifampicin syntesen av den andra eller tredje fosfodiesterbindningen mellan nukleotiderna i RNA-skelettet, vilket förhindrar förlängning av 5'-änden av RNA-transkriptet förbi mer än 2 eller 3 nukleotider.

I en nyligen genomförd studie visade sig Rifampicin binda till cytokrom P450 reduktas och förändra dess konformation samt aktivitet för att stödja metabolism av progesteron via CYP21A2 .

Motståndsmekanism

Resistens mot rifampicin härrör från mutationer som förändrar rester av rifampicinbindningsstället på RNA -polymeras, vilket resulterar i minskad affinitet för rifampicin. Resistensmutationer kartlägger rpoB -genen, som kodar beta -subenheten för RNA -polymeras. Majoriteten av resistensmutationer i E. coli finns i 3 kluster på rpoB . Kluster I är aminosyror 509 till 533, kluster II är aminosyror 563 till 572 och kluster III är aminosyra 687.

Vid beskrivning av mutationer i rpoB i andra arter används vanligtvis motsvarande aminosyratal i E. coli . Vid Mycobacterium tuberculosis finns majoriteten av mutationer som leder till rifampicinresistens i grupp I, i en 81bp hotspot -kärnregion som kallas RRDR för "rifampcinresistensbestämande region". En förändring av aminosyra 531 från serin till leucin som härrör från en förändring i DNA -sekvensen för TCG till TTG är den vanligaste mutationen. Tuberkulosresistens har också inträffat på grund av mutationer i den N-terminala regionen av rpoB och kluster III.

En alternativ resistensmekanism är genom Arr-katalyserad ADP-ribosylering av rifampicin. Med hjälp av enzymet Arr producerade av patogenen  Mycobacterium smegmatis , är ADP-ribos sattes till rifampicin vid en av sina ansa kedja hydroxigrupper, och därigenom inaktivering av läkemedlet.

Motstånd mot tuberkulos

Mykobakteriell resistens mot rifampicin kan förekomma ensam eller tillsammans med resistens mot andra första linjens antituberkulära läkemedel. Tidig upptäckt av sådan multidrug eller omfattande läkemedelsresistent tuberkulos är avgörande för att förbättra patientresultaten genom att inleda lämpliga andrahandsbehandlingar och för att minska överföringen av läkemedelsresistent TB. Traditionella metoder för att upptäcka resistens innefattar mykobakteriell odling och testning av känslighet mot läkemedel, vilka kan ta upp till 6 veckor. Xpert MTB/RIF -analys är ett automatiserat test som kan detektera rifampicinresistens och även diagnostisera tuberkulos. En Cochrane -översyn uppdaterad 2014 drog slutsatsen att för rifampicinresistensdetektering var Xpert MTB/RIF korrekt, det vill säga (95%) känsligt och (98%) specifikt.

Farmakokinetik

Oralt administrerat rifampicin resulterar i maximal plasmakoncentration på cirka 2–4 ​​timmar. 4-Aminosalicylsyra (ett annat antituberkulosläkemedel) minskar avsevärt absorptionen av rifampicin och toppkoncentrationerna kan vara lägre. Om dessa två läkemedel måste användas samtidigt måste de ges separat, med ett intervall på 8 till 12 timmar mellan administrationerna.

Rifampicin absorberas lätt från mag -tarmkanalen (GI); dess esterfunktionella grupp hydrolyseras snabbt i galla , och den katalyseras av ett högt pH och substratspecifika esteraser . Efter cirka 6 timmar deacetyleras nästan hela läkemedlet. Även i denna deacetylerade form är rifampicin fortfarande ett potent antibiotikum; det kan dock inte längre reabsorberas av tarmarna och elimineras från kroppen. Endast cirka 7% av det administrerade läkemedlet utsöndras oförändrat i urinen, även om urin eliminering står för endast cirka 30% av läkemedelsutsöndringen. Cirka 60% till 65% utsöndras genom avföring.

Den Halveringstiden för rifampicin varierar från 1,5 till 5,0 timmar, men nedsatt leverfunktion ökar betydligt. Matkonsumtion hämmar dess absorption från mag -tarmkanalen, och läkemedlet elimineras snabbare. När rifampicin tas tillsammans med en måltid sjunker dess maximala blodkoncentration med 36%. Antacida påverkar inte dess absorption. Minskningen av rifampicinabsorption med mat är ibland tillräckligt för att märkbart påverka urinfärgen, som kan användas som markör för om en dos av läkemedlet har absorberats effektivt eller inte.

Distributionen av läkemedlet är hög i hela kroppen och når effektiva koncentrationer i många organ och kroppsvätskor, inklusive cerebrospinalvätskan . Eftersom själva ämnet är rött, är denna höga spridning orsaken till salivens orange-röda färg, tårar, svett, urin och avföring. Cirka 60% till 90% av läkemedlet är bundet till plasmaproteiner.

Användning inom bioteknik

Rifampicin hämmar bakteriellt RNA -polymeras, så det används vanligtvis för att hämma syntesen av bakterieproteiner från värden under rekombinant proteinuttryck i bakterier. RNA som kodar för den rekombinanta genen transkriberas vanligtvis från DNA med ett viralt T7 RNA -polymeras , som inte påverkas av rifampicin.

Historia

År 1957 togs ett jordprov från en tallskog på franska rivieran för analys till forskningslaboratoriet Lepetit Pharmaceuticals i Milano , Italien. Där upptäckte en forskargrupp med Piero Sensi och Maria Teresa Timbal i spetsen en ny bakterie. Denna nya art producerade en ny klass av molekyler med antibiotisk aktivitet. Eftersom Sensi, Timbal och forskarna var särskilt förtjusta i den franska kriminalhistorien Rififi (om en juvelstöld och rivaliserande gäng), bestämde de sig för att kalla dessa föreningar för rifamyciner . Efter två års försök att få mer stabila semisyntetiska produkter producerades 1965 en ny molekyl med hög effekt och god tolerabilitet och fick namnet rifampicin.

Rifampicin såldes första gången i Italien 1968 och godkändes av FDA 1971.

Samhälle och kultur

Cancerframkallande orenheter

I augusti 2020 blev US Food and Drug Administration (FDA) medveten om nitrosaminföroreningar i vissa prover av rifampin. FDA och tillverkarna undersöker ursprunget till dessa föroreningar i rifampin, och byrån utvecklar testmetoder för tillsynsmyndigheter och industri för att upptäcka 1-metyl-4-nitrosopiperazin (MNP). MNP tillhör nitrosaminklassen av föreningar, varav några är klassificerade som sannolika eller möjliga cancerframkallande hos människor (ämnen som kan orsaka cancer), baserat på laboratorietester som cancerframkallande studier hos gnagare. Även om det inte finns några data tillgängliga för att direkt utvärdera den cancerframkallande potentialen för MNP, användes tillgänglig information om närbesläktade nitrosaminföreningar för att beräkna livstidsexponeringsgränser för MNP.

Från och med januari 2021 fortsätter FDA att undersöka förekomsten av 1-metyl-4-nitrosopiperazin (MNP) i rifampin eller 1-cyklopentyl-4-nitrosopiperazin (CPNP) i rifapentin som är godkänt för försäljning i USA.

Namn

Rifampicin är INN och BAN , medan rifampin är USAN . Rifampicin kan förkortas R, RMP, RA, RF eller RIF (US).

Rifampicin är också känt som rifaldazine, rofact och rifampin i USA, även som rifamycin SV.

Dess kemiska namn är 5,6,9,17,19,21-hexahydroxi-23-metoxi-2,4,12,16,18,20,22-heptametyl-8- [N- (4-metyl-1- piperazinyl) formimidoyl] -2,7- (epoxypentadeca [1,11,13] trienimino) -nafto [2,1-b] furan-1,11 (2H) -dion 21-acetat.

Rifampicin finns tillgängligt under många varumärken över hela världen.

Referenser

externa länkar

  • "Rifampicin" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.