Retrograd signalering - Retrograde signaling

Retrograd signalering i biologi är processen där en signal färdas bakåt från en målkälla till sin ursprungliga källa. Till exempel är kärnan i en cell den ursprungliga källan för att skapa signalproteiner. Under retrograd signalering, i stället för att signaler lämnar kärnan, skickas de till kärnan. Inom cellbiologi sker denna typ av signalering vanligtvis mellan mitokondrier eller kloroplast och kärnan. Signalmolekyler från mitokondrier eller kloroplast verkar på kärnan för att påverka nukleärt genuttryck. I detta avseende fungerar kloroplasten eller mitokondrierna som en sensor för inre yttre stimuli som aktiverar en signalväg.

Inom neurovetenskap hänvisar retrograd signalering (eller retrograd neurotransmission ) mer specifikt till den process genom vilken en retrograd budbärare, såsom anandamid eller kväveoxid , frigörs av en postsynaptisk dendrit eller cellkropp och reser "bakåt" över en kemisk synaps för att binda till axonterminalen i en presynaptisk neuron .

Inom cellbiologi

Retrogradiga signaler överförs från plastider till kärnan i växter och eukaryota alger och från mitokondrier till kärnan i de flesta eukaryoter. Retrogradiga signaler anses generellt förmedla intracellulära signaler relaterade till stress och miljöavkänning. Många av molekylerna associerade med retrograd signalering verkar på att modifiera transkriptionen eller genom att direkt binda och fungera som en transkriptionsfaktor . Resultaten av dessa signalvägar varierar beroende på organism och stimuli eller stress.

Evolution

Retrograd signal antas ha uppstått efter endocytos av mitokondrier och kloroplast för miljarder år sedan. Ursprungligen tros vara fotosyntetiska bakterier, mitokondrier och kloroplast överförde en del av deras DNA till den membranskyddade kärnan. Således finns några av de proteiner som krävs för mitokondrier eller kloroplast i kärnan. Denna överföring av DNA krävde vidare ett kommunikationsnätverk för att korrekt reagera på externa och interna signaler och producera nödvändiga proteiner.

I jäst

De första retrograde signalvägarna som upptäcks i jäst är RTG -vägen. RTG -vägen spelar en viktig roll för att upprätthålla den metaboliska homeostasen av jäst. Under begränsade resurser måste mitokondrier upprätthålla en balans av glutamat för citronsyracykeln . Retrograd signalering från mitokondrierna initierar produktionsprekursormolekyler av glutamat för att på rätt sätt balansera leveranser inom mitokondrier. Retrograd signalering kan också fungera för att stoppa tillväxten om det uppstår problem. I Saccharomyces cerevisiae , om mitokondrierna inte utvecklas ordentligt, kommer de att sluta växa tills problemet åtgärdas eller celldöd induceras. Dessa mekanismer är viktiga för att upprätthålla cellens homeostas och säkerställa mitokondriernas funktion.

I växter

En av de mest studerade retrograde signalmolekylerna i växter är reaktiva syrearter (ROS). Dessa föreningar, som tidigare tros vara skadliga för cellen, har sedan dess upptäckts att fungera som en signalmolekyl. Reaktiva syrearter skapas som en biprodukt av aerob andning och verkar på gener som är inblandade i stressresponsen. Beroende på stress kan reaktiva syrearter agera på närliggande celler för att initiera en lokal signal. Genom att göra detta "primas" omgivande celler för att reagera på stressen eftersom gener som är involverade i stressrespons initieras innan de möter stressen. Kloroplasten kan också fungera som en sensor för patogenrespons och torka. Upptäckt av dessa spänningar i cellen kommer att inducera bildandet av föreningar som sedan kan verka på kärnan för att producera patogenresistensgener eller torktolerans. 

Inom neurovetenskap

Det primära syftet med retrograd neurotransmission är reglering av kemisk neurotransmission . Av denna anledning tillåter retrograd neurotransmission neurala kretsar att skapa återkopplingsslingor . I den meningen att retrograd neurotransmission huvudsakligen tjänar till att reglera typisk, anterograd neurotransmission, snarare än att faktiskt distribuera någon information, liknar den elektrisk neurotransmission .

Till skillnad från konventionella (anterograde) neurotransmittorer syntetiseras retrograd neurotransmittorer i den postsynaptiska neuronen och binder till receptorer på axonterminalen i den presynaptiska neuronen. Dessutom initierar retrograd signalering en signalkaskad som fokuserar på den presynaptiska neuronen. När retrograd signalering har initierats finns det en ökning av åtgärdspotentialer som börjar i den presynaptiska neuronen, vilket direkt påverkar den postsynaptiska neuronen genom att öka antalet receptorer.

Endocannabinoider som anandamid är kända för att fungera som retrograde budbärare, liksom kväveoxid.

Retrograd signalering kan också spela en roll för långsiktig potentiering (LTP), en föreslagen mekanism för lärande och minne, även om detta är kontroversiellt.

Formell definition av en retrograd neurotransmittor

År 2009, Regehr et al. föreslagna kriterier för att definiera retrograd neurotransmittorer. Enligt deras arbete kan en signalmolekyl betraktas som en retrograd neurotransmittor om den uppfyller alla följande kriterier:

  • Lämpliga maskiner för att syntetisera och släppa den retrograde budbäraren måste finnas i den postsynaptiska neuronen
  • Att störa syntesen och/eller frisläppandet av budbäraren från den postsynaptiska neuronen måste förhindra retrograd signalering
  • Lämpliga mål för den retrograde budbäraren måste finnas i den presynaptiska boutonen
  • Att störa målen för den retrograde budbäraren i de presynaptiska boutonerna måste eliminera retrograd signalering
  • Att exponera den presynaptiska bouton för budbäraren bör efterlikna retrograd signalering förutsatt att retrograd messenger är närvarande är tillräckligt för att retrograd signalering ska inträffa
  • I de fall retrograd messenger inte är tillräcklig bör parning av de andra faktorerna med retrograd signalen efterlikna fenomenet

Typer av retrograd neurotransmittorer

De vanligaste endogena retrograta neurotransmittorerna är kväveoxid och olika endokannabinoider , som är lipofila ligander.

Den retrograde neurotransmittorn, kväveoxid (NO) är en löslig gas som lätt kan diffundera genom olika cellmembran. Kväveoxidsyntas är enzymet som ansvarar för syntesen av NO i olika presynaptiska celler. Specifikt är NO känt för att spela en kritisk roll i LTP, vilket spelar en viktig roll för minneslagring inom hippocampus. Dessutom föreslår litteratur att NO kan fungera som intracellulära budbärare i hjärnan och kan också ha en effekt på de presynaptiska glutamatergiska och GABAergiska synapserna.

Med hjälp av retrograd signal aktiveras endocannabinoider, en typ av retrograd neurotransmittor, när de binder till G-proteinkopplade receptorer på de presynaptiska terminalerna hos neuroner. Aktiveringen av endokannabinoider resulterar i frisättning av särskilda neurotransmittorer vid excitatoriska och hämmande synapser hos en neuron, vilket i slutändan påverkar olika former av plasticitet.

Retrograd signalering vid långsiktig potentiering

När det gäller LTP är retrograd signalering en hypotes som beskriver hur händelser som ligger bakom LTP kan börja i den postsynaptiska neuronen men kan spridas till den presynaptiska neuronen , även om normal kommunikation över en kemisk synaps sker i en presynaptisk till postsynaptisk riktning. Det används oftast av dem som hävdar att presynaptiska neuroner bidrar avsevärt till uttrycket av LTP.

Bakgrund

Långsiktig potentiering är den ihållande ökningen av styrkan hos en kemisk synaps som varar från timmar till dagar. Det antas ske via två tidsmässigt separerade händelser, med induktion som inträffar först, följt av uttryck . De flesta LTP -utredare är överens om att induktion är helt postsynaptisk, medan det råder oenighet om huruvida uttryck huvudsakligen är en presynaptisk eller postsynaptisk händelse. Vissa forskare tror att både presynaptiska och postsynaptiska mekanismer spelar en roll för LTP -uttryck.

Om LTP helt inducerades och uttrycktes postsynaptiskt, skulle det inte vara nödvändigt för den postsynaptiska cellen att kommunicera med den presynaptiska cellen efter LTP -induktion. Emellertid kräver postsynaptisk induktion kombinerat med presynaptiskt uttryck att den postsynaptiska cellen efter induktion måste kommunicera med den presynaptiska cellen. Eftersom normal synaptisk överföring sker i en presynaptisk till postsynaptisk riktning, anses postsynaptisk till presynaptisk kommunikation vara en form av retrograd överföring.

Mekanism

Den retrograda signalhypotesen föreslår att den postsynaptiska cellen under de tidiga stadierna av LTP-uttryck "skickar ett meddelande" till den presynaptiska cellen för att meddela att en LTP-inducerande stimulans har mottagits postsynaptiskt. Den allmänna hypotesen om retrograd signalering föreslår inte en exakt mekanism genom vilken detta meddelande skickas och tas emot. En mekanism kan vara att den postsynaptiska cellen syntetiserar och släpper ut en retrograd budbärare vid mottagande av LTP-inducerande stimulering. En annan är att den släpper ut en förformad retrograd budbärare vid sådan aktivering. Ytterligare en mekanism är att synapsspannande proteiner kan ändras av LTP-inducerande stimuli i den postsynaptiska cellen, och att förändringar i konformation av dessa proteiner sprider denna information över synapsen och till den presynaptiska cellen.

Budbärarens identitet

Av dessa mekanismer har den retrograde budbärarhypotesen fått mest uppmärksamhet. Bland modellens förespråkare råder det oenighet om den retrograde budbärarens identitet. En uppsats av arbete i början av 1990-talet för att demonstrera förekomsten av en retrograd budbärare och för att bestämma dess identitet genererade en lista över kandidater inklusive kolmonoxid , trombocytaktiverande faktor , arakidonsyra och kväveoxid. Kväveoxid har fått stor uppmärksamhet tidigare, men har nyligen ersatts av vidhäftningsproteiner som spänner över den synaptiska klyftan för att ansluta sig till de presynaptiska och postsynaptiska cellerna. Den endocannabinoider anandamid och / eller 2-AG , som verkar genom G-proteinkopplade kannabinoidreceptorer , kan spela en viktig roll i retrograd signalering i LTP.

Referenser