Infliximab - Infliximab

Infliximab
Infliximab struktur2.jpg
Monoklonal antikropp
Typ Hel antikropp
Källa Chimär ( mus / människa )
Mål TNF
Kliniska data
Handelsnamn Remicade, Remsima, Inflectra, andra
Andra namn infliximab-abda, infliximab-axxq, infliximab-dyyb, infliximab-qbtx
AHFS / Drugs.com Monografi
Licensdata
graviditet
kategori
Vägar
administrering		 Intravenös (IV)
ATC -kod
Rättslig status
Rättslig status
Farmakokinetiska data
Biotillgänglighet 92% (IV, om 8% kvar i sprutan)
Ämnesomsättning retikuloendotelialt system
Eliminering halveringstid 9,5 dagar
Identifierare
CAS-nummer
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
Kemiska och fysiska data
Formel C 6428 H 9912 N 1694 O 1987 S 46
Molmassa 144 190 .64  g · mol −1
 ☒NkontrolleraY (vad är detta?) (verifiera)  

Infliximab , en chimär monoklonal antikropp, som bland annat säljs under varumärket Remicade , är ett läkemedel som används för att behandla ett antal autoimmuna sjukdomar . Detta inkluderar Crohns sjukdom , ulcerös kolit , reumatoid artrit , ankyloserande spondylit , psoriasis , psoriasisartrit och Behçets sjukdom . Det ges genom långsam injektion i en ven , vanligtvis med sex till åtta veckors intervall.

Vanliga biverkningar inkluderar infektioner, akuta infusionsreaktioner och buksmärtor. Infliximab är en chimär monoklonal antikropp biologisk . Det verkar fungera genom att binda till och neutralisera TNF-α och förhindra att det interagerar med dess receptorer på cellen. TNF-α är en kemisk budbärare ( cytokin ) och en viktig del av den autoimmuna reaktionen.

Infliximab utvecklades ursprungligen hos möss som en musantikropp. Eftersom människor har immunreaktioner mot musproteiner ersattes musens vanliga domäner med liknande humana antikroppsområden. De är monoklonala antikroppar och har identiska strukturer och affiniteter till målet. Eftersom de är en kombination av aminosyrasekvenser från mus och human antikropp kallas de en "chimär monoklonal antikropp".

Infliximab godkändes för medicinsk användning i USA 1998 och i Europeiska unionen i augusti 1999. Infliximab biosimilars har godkänts i EU (2013), i Japan (2014) och i USA (2016, 2017, 2019). Det finns på Världshälsoorganisationens lista över viktiga läkemedel .

Medicinsk användning

Crohns sjukdom

Tre fenotyper , eller kategorier av sjukdomar, är närvarande vid Crohns sjukdom : striktionssjukdom (som orsakar förträngning av tarmen), penetrerande sjukdom (som orsakar fistlar eller onormala förbindelser i tarmen) och inflammatorisk sjukdom (som främst orsakar inflammation ).

Fistulerande sjukdom

Infliximab användes först för att stänga fistlar vid Crohns sjukdom 1999. I en klinisk fas II-studie med 94 patienter visade forskarna att Infliximab var effektivt för att stänga fistlar mellan huden och tarmen hos 56-68% av patienterna. En stor klinisk prövning i fas III med 296 patienter som kallades ACCENT 2-studien visade att infliximab dessutom var fördelaktigt för att bibehålla stängning av fistlar, med nästan två tredjedelar av alla patienter som behandlades med de tre initiala doserna av infliximab som hade ett fistelsvar efter 14 veckor, och 36% av patienterna bibehåller stängning av fistlar efter ett år, jämfört med 19% som fick placeboterapi . Denna slutliga prövning resulterade i FDA -godkännande av läkemedlet för att behandla fistuliserande sjukdom.

Inflammatorisk sjukdom

Infliximab har använts för att inducera och bibehålla remission vid inflammatorisk Crohns sjukdom. ACCENT 1 -studien, en stor multicenterstudie, fann att 39 till 45% av patienterna som behandlades med infliximab, som hade ett initialt svar på det, bibehöll remission efter 30 veckor, jämfört med 21% som fick placebobehandling. Det visade också ett genomsnittligt underhåll av remission från 38 till 54 veckor jämfört med 21 veckor för patienter som fick placebobehandling.

Crohns patienter har uppblossningar av sin sjukdom mellan perioder med sjukdomsstopp. Svåra uppblossningar behandlas vanligtvis med steroidmedicin för att få eftergift, men steroider har många oönskade biverkningar, så vissa gastroenterologer förespråkar nu att infliximab används som det första läkemedlet för att försöka få patienter i remission . Detta har kallats top-down-metoden för behandling.

Ulcerös kolit

Infliximab riktar sig mot TNF , tros vara mer relaterat till Th1 -cytokiner. Ulcerös kolit ansågs vara en Th2 -sjukdom, och infliximab skulle vara av begränsad användning. Patienter med ulcerös kolit har dock börjat behandlas med infliximab på grundval av två stora kliniska prövningar som genomfördes 2005 av Paul Rutgeerts och William Sandborn. Studierna för behandling av akut ulcerös kolit (ACT1 och ACT2) för att utvärdera användningen av infliximab vid ulcerös kolit visade att 44-45% av patienterna som behandlades med infliximab under ett år bibehöll ett svar på medicinen, jämfört med 21% av patienterna som behandlades med placebomedicin. Efter två månader var svaret 61-69% för patienter som behandlades med infliximab och 31% för dem som behandlades med placebo.

Nyare läkemedel som Etrolizumab har liknande effekt som Infliximab med mindre negativa effekter för behandling av ulcerös kolit.

Psoriasisartrit

Vid psoriasisartrit (PsA) förbättrar TNF -hämmare, såsom infliximab, tecken och symtom. Flera terapier med blygsam effekt har studerats vid nagelspsoriasis. Bland tillgängliga medel finns data av högre kvalitet tillgängliga för att stödja effekten av cyklosporin och infliximab. Baserat på studier i AS tyder resultaten på att infliximab, etanercept och adalimumab har potential att minska tecken och symtom på måttligt till svårt aktivt axiellt engagemang i PsA hos patienter som har haft otillräckligt svar på NSAID (nivå 1a, grad A) . Anti-TNF-medlen (infliximab och etanercept; nivå 1b, grad A) är mer effektiva för behandling av entesit än traditionella medel. Resultaten tyder på att infliximab är effektivt för behandling av daktylit vid PsA.

Övrig

Det godkändes för behandling av ankyloserande spondylit , psoriasisartrit, psoriasis, reumatoid artrit .

Infliximab ordineras också (ur indikation) för behandling av Behçets sjukdom .

Infliximab är det mest använda biologiska medlet vid behandling av återfallande polykondrit . Hälften av patienterna såg nytta av denna behandling, och några andra patienter upplevde infektioner som i vissa fall leder till döden.

Det har funnits många fallrapporter om effekten av infliximab vid olika inflammatoriska hudsjukdomar; FDA godkände infliximab för kronisk svår plackpsoriasis hos vuxna i september 2006.

Infliximab har använts utanför märket vid behandling av eldfast sarkoidos , där andra behandlingar inte har varit effektiva.

Infliximab har testats vid kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) men det fanns inga tecken på fördel med risk för skada.

Infliximab är indicerat för steroid eldfast kontrollpunktshämmare inducerad kolit , i en dos av 5 till 10 mg/kg.

Biverkningar

Infliximab har negativa effekter, vissa livshotande, vanliga för läkemedel i klassen TNF-hämmande immunsuppressiva medel (som också inkluderar etanercept ( Enbrel ) och adalimumab ( Humira )). Några av de allvarligaste är:

Fall av leukopeni , neutropeni , trombocytopeni och pancytopeni (några dödliga) har rapporterats med infliximab. FDA utfärdade en varning till läkare som förekommer i respektive produktmärkning av infliximab och instruerar dem att noggrant screena och övervaka potentiella patienter. FDA utfärdade en varning till läkare att det finns en ökad risk för lymfom och andra cancerformer i samband med användning av infliximab och andra tumörnekrosfaktorblockerare hos barn och ungdomar.

Underhållsterapi med läkemedlet (kontra intermittent eller sporadisk behandling) minskar sannolikheten för att utveckla antikroppar mot infliximab som är kända för att minska läkemedlets effekt. Kombinationsbehandling med metotrexat (ett antifolatläkemedel som undertrycker immunsystemet) har visat sig minska bildandet av dessa antikroppar hos patienter med reumatoid artrit och kombinationsterapi med andra immunsuppressiva medel har visat sig minska sannolikheten för att dessa antikroppar bildas vid Crohns sjukdom . Användning av immunsuppressiva medel kanske inte är nödvändig vid alla sjukdomar för vilka infliximab är indicerat, och användningen av dessa andra immunsuppressiva läkemedel medför sina egna risker. Infliximab studerades vid monoterapi (utan samtidig immunsuppressiva medel som metotrexat eller azatioprin ) vid psoriasis , psoriasisartrit och ankyloserande spondylit . Endast dess användning vid reumatoid artrit kräver samtidig användning av metotrexat av US Food and Drug Administration (FDA) produktmärkning; Samtidig användning av metotrexat i andra sjukdomstillstånd kan dock bidra till att minska kroppens immunsvar mot infliximab och öka dess varaktighet.

Farmakologi

Infliximab är en renad, rekombinant DNA-härledda chimära human-mus -IgG -monoklonal antikropp som består av mus tunga och lätta kedje variabla regioner kombinerade med humana tunga och lätta kedjans konstanta regioner. Den har en halveringstid i serum på 9,5 dagar och kan detekteras i serum 8 veckor efter infusionsbehandling.

Infliximab neutraliserar den biologiska aktiviteten av TNF-α genom att binda med hög affinitet till lösliga (fritt flytande i blodet) och transmembran (som ligger på yttre membran i T-celler och liknande immunceller) former av TNF-α, och hämmar eller förhindrar den effektiva bindningen av TNF-a med dess receptorer. Infliximab och adalimumab (en annan TNF -antagonist) finns i underklassen "anti -TNF -antikroppar" (de finns i form av naturligt förekommande antikroppar) och kan neutralisera alla former (extracellulär-, transmembran- och receptorbunden ) av TNF-a. Etanercept, en tredje TNF-antagonist, finns i en annan underklass (receptor-konstrukt fusionsprotein) och kan på grund av dess modifierade form inte neutralisera receptorbundet TNF-α. Dessutom har anti-TNF-antikropparna adalimumab och infliximab förmågan att lysera celler som är involverade i den inflammatoriska processen, medan receptorfusionsproteinet uppenbarligen saknar denna förmåga. Även om den kliniska betydelsen av dessa skillnader inte har bevisats absolut, har etanercept visat sig fungera sämre än placebo för Crohns sjukdom. Dessa skillnader kan bero på de olika verkan av dessa läkemedel i både effekt och biverkningar.

Infliximab har hög specificitet för TNF-α och neutraliserar inte TNF beta (TNFβ, även kallat lymfotoxin α), ett orelaterat cytokin som använder olika receptorer från TNF-α. Biologiska aktiviteter som tillskrivs TNF-α inkluderar induktion av proinflammatoriska cytokiner (såsom interleukiner IL-1 och IL-6), förbättring av leukocytrörelse eller migration från blodkärlen till vävnaderna (genom att öka permeabiliteten för endotelskiktet av blodkärl) , och öka frisättningen av vidhäftningsmolekyler . Infliximab förhindrar sjukdom hos transgena möss (en speciell typ av möss biologiskt konstruerade för att producera en mänsklig form av TNF-α och som används för att testa resultaten av dessa läkemedel som kan förväntas hos människor). Dessa experimentella möss utvecklar artrit som ett resultat av deras produktion av humant TNF-α, och när de administreras efter sjukdomsuppkomst tillåter infliximab att eroderade leder läker.

Andra monoklonala antikroppar riktade mot TNF-a är golimumab , adalimumab och certolizumab pegol . Etanercept binder och hämmar också verkan av TNF-α, men är inte en monoklonal antikropp (det är istället en fusion av TNF-receptor och en antikropps konstant region ).

Historia

TNF: s roll som en nyckelspelare i utvecklingen av reumatoid artrit demonstrerades ursprungligen av George Kollias och kollegor i bevis på principstudier i transgena djurmodeller.

Infliximab utvecklades av Junming Le (f. 1940) och Jan Vilček (f. 1933) vid New York University School of Medicine och i samarbete med Centocor , (nu Janssen Biotech, Inc.)

Samhälle och kultur

Marknadsföring

Remicade marknadsförs av Janssen Biotech , Inc. (tidigare Centocor Biotech, Inc.) i USA, Mitsubishi Tanabe Pharma i Japan, Xian Janssen i Kina och Schering-Plough (nu en del av Merck & Co ) på andra håll.

Biosimilars

Se även: Biosimilars

I juni 2013 överlämnades två biosimilar -versioner (Inflectra och Remsima) för godkännande i Europa av Hospira respektive Celltrion Healthcare. Båda hade ett positivt yttrande från Europeiska läkemedelsmyndighetens (EMA) kommitté för humanläkemedel (CHMP) till salu i Europeiska unionen (EU). Celltrion erhöll godkännande för försäljning (MAA) från 27 EU -länder och 3 EES -länder (Europeiska ekonomiska samarbetsområdet) senast i september 2013. Inflectra godkändes för användning i Europeiska unionen i september 2013 och Remsima godkändes för användning i Europeiska unionen i oktober 2013.

I Japan fick Celltrion marknadsföringstillstånd för Remsima från Japans ministerium för hälsa, arbete och välfärd (MHLW) i juli 2014.

I Indien erhöll Epirus Biopharmaceuticals godkännande för att producera biosimilar infliximab under varumärket "Infimab" (spårnamn BOW015).

US Food and Drug Administration (FDA) godkände Celltrion/Hospira/Pfizers Inflectra (infliximab-dyyb) i april 2016. Även om det amerikanska varumärket är Inflectra, marknadsförs det i EU som Remsima.

FDA godkände Samsung Bioepis Co., Ltd.s Renflexis (infliximab-abda) i april 2017.

Biogen släppte en annan biosimilar, Flixabi, som godkändes i Tyskland, Storbritannien och Nederländerna. Flixabi godkändes för användning i Europeiska unionen i maj 2016.

I december 2017 godkändes Ixifi (infliximab-qbtx) i USA.

Zessly godkändes för användning i Europeiska unionen i maj 2018.

I december 2019 godkändes Avsola (infliximab-axxq) i USA.

Tillgänglighet/prisvärdhet

I USA är infliximab ett dyrt läkemedel som kostar cirka US $ 900 för en dos på 100 mg och täcks av nästan alla amerikanska sjukförsäkringsplaner (även om tak på många planer gör det möjligt att täckas för endast en del av behandlingar i under ett år). Infliximab levereras som ett sterilt, vitt, frystorkat (frystorkat) pulver, så det måste rekonstitueras och administreras av sjukvårdspersonal, vanligtvis på sjukhus eller kontor. Av denna anledning täcks det vanligtvis av en större sjukförsäkring i stället för receptbelagt läkemedelsskydd. Laddningsregimen för alla godkända indikationer sker vid veckorna 0, 2 och 6 vid ovanstående doser.

I Storbritannien är infliximab tillgängligt från NHS för behandling av Crohns sjukdom förutsatt att tre kriterier är uppfyllda. Patienter ska ha svår aktiv Crohns sjukdom med en CDAI -poäng på 300 eller mer, har inte svarat på immunmodulerande läkemedel och kortikosteroider och för vilka operation är olämplig. Sedan februari 2015 är det också godkänt för behandling av ulcerös kolit där andra behandlingar inte har fungerat.

I Australien är infliximab tillgängligt via PBS för behandling av Crohns sjukdom förutsatt att patienten inte har svarat på konventionell behandling och lider av ett allvarligt fall av tillståndet.

Infliximab är tillgängligt i Irland genom HSE: s medicinska kort- och läkemedelsbetalningssystem.

Johnson & Johnson rapporterade i sin årsredovisning 2013, "Remicade (infliximab), svarade för cirka 9,4% av företagets totala intäkter för budgetåret 2013."

Se även

Referenser

externa länkar

  • "Infliximab" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.