Progestogen (medicinering) - Progestogen (medication)

Progestogen (medicinering)
Drogklass
Progesterone.svg
Progesteron (Prometrium, Utrogestan), det naturliga gestagenet i kroppen och en av de mest använda gestagenmedicinerna.
Klassidentifierare
Synonymer Progestagen; Gestagen; Gestogen; Progestin (syntetiskt gestagen); Progesteronreceptoragonist
Använda sig av Hormonell preventivmedel , hormonbehandling , gynekologiska störningar , fertilitetsmedicin och graviditetsstöd , könshormonundertryckning , andra
ATC -kod G03
Biologiskt mål Progesteronreceptorer ( PR-A , PR-B , PR-C ); Membranprogesteronreceptorer ( mPRa , mPRp , mPRy , mPRδ , mPRε ); Progesteronreceptormembrankomponenter ( PGRMC1 , PGRMC2 )
Kemisk klass Steroider ( pregnanes , norpregnanes , retropregnanes , androstanes , estranes )
Kliniska data
Drugs.com Drogklasser
externa länkar
Maska D011372
I Wikidata

En progestogen , även hänvisad till som en progestagen , gestagen , eller gestogen , är en typ av medicin som producerar effekter liknande de hos den naturliga kvinnliga könshormonet progesteron i kroppen. Ett gestagen är ett syntetiskt gestagen. Progestogener används oftast vid hormonell preventivmedel och hormonbehandling vid klimakteriet . De kan också användas vid behandling av gynekologiska tillstånd , för att stödja fertilitet och graviditet , för att sänka könshormonnivåerna för olika ändamål och för andra indikationer. Progestogener används ensamma eller i kombination med östrogener . De finns i en mängd olika formuleringar och för användning på många olika administreringssätt . Exempel på gestagener inkluderar naturligt eller bioidentiskt progesteron samt progestiner såsom medroxiprogesteronacetat och noretisteron .

Biverkningar av gestagener inkluderar menstruations oegentligheter , huvudvärk , illamående , ömhet i bröstet , humörförändringar , akne , ökad hårväxt och förändringar i leverproteinproduktion bland andra. Andra biverkningar av gestagener kan inkludera en ökad risk för bröstcancer , hjärt -kärlsjukdom och blodproppar . Vid höga doser kan gestagen orsaka låga könshormonnivåer och associerade biverkningar som sexuell dysfunktion och ökad risk för benfrakturer .

Progestogener är agonister för progesteronreceptorerna (PR) och ger progestogena eller progestationella effekter. De har viktiga effekter i det kvinnliga reproduktionssystemet ( livmodern , livmoderhalsen och slidan ), brösten och hjärnan . Dessutom har många gestagener också andra hormonella aktiviteter, såsom androgen , antiandrogen , östrogen , glukokortikoid eller antimineralokortikoid aktivitet. De har också antigonadotropa effekter och kan vid höga doser starkt undertrycka könshormonproduktion . Progestogener förmedlar deras preventivmedel både genom att hämma ägglossning och genom att tjockna livmoderhalsens slem och därigenom förhindra befruktning . De har funktionella antiöstrogena effekter i vissa vävnader som endometrium , och detta ligger till grund för deras användning vid klimakteriet av klimakteriet.

Progesteron introducerades första gången för medicinskt bruk 1934 och det första progestinet, etisteron , introducerades för medicinskt bruk 1939. Mer potenta progestiner, som noretisteron , utvecklades och började användas som preventivmedel på 1950 -talet. Cirka 60 progestiner har marknadsförts för klinisk användning hos människor eller för användning inom veterinärmedicin . Dessa progestiner kan grupperas i olika klasser och generationer. Progestogener finns i stor utsträckning över hela världen och används i alla former av hormonell preventivmedel och i de flesta klimakteriebehandlingar för klimakteriet.

Medicinsk användning

Tillgängliga blanketter

Progestogener som marknadsförs för klinisk eller veterinär användning
Generiskt namn Klass Varumärke Rutt Intr.
Acetomepregenol P Diamol PO 1981
Algestonacetofenid P Deladroxat JAG ÄR 1964
Allylestrenol T Gestanin PO 1961
Altrenogest T Regumate PO 1980 -talet
Klormadinonacetat P Belara PO 1965
Cyproteronacetat P Androcur PO, IM 1973
Danazol T Danokrina PO 1971
Delmadinonacetat P Tardak PO 1972
Desogestrel T Cerazette PO 1981
Dienogest T Natazia PO 1995
Drospirenon S Angeliq PO 2000
Dydrogesteron RP Duphaston PO 1961
Etonogestrel T Implanon (SC), NuvaRing (V) SC , V 1998
Etynodiol diacetat T Demulen PO 1965
Flugestoneacetat P Chronogest PO 1960 -talet
Gestodene T Femodene PO 1987
Gestonorone caproate P Depostat JAG ÄR 1968
Gestrinon T Dimetriose PO 1986
Hydroxiprogesteron caproate P Makena JAG ÄR 1954
Levonorgestrel T Plan B PO, TD ,
IUD , SC
1970
Lynestrenol T Exluton PO 1961
Medrogestone P Colprone PO 1966
Medroxyprogesteronacetat P Provera PO, IM, SC 1958
Megestrolacetat P Megace PO, IM 1963
Melengestrolacetat P Heifermax JAG ÄR 1960 -talet
Nomegestrolacetat P Lutenyl PO 1986
Norelgestromin T Evra TD -lapp 2002
Noretisteron T Aygestin PO 1957
Noretisteronacetat T Primolut-Nor PO, TD patch 1964
Noretisteron enanthate T Noristerat JAG ÄR 1957
Norgestimat T Ortho-Cyclen PO 1986
Norgestomet P Syncro-Mate B PO 1970 -talet
Norgestrel T Ovral PO 1966
Normandandron T Metalutin PO 1957
Osateronacetat P Ypozane PO 2007
Oxendolon T Prostetin JAG ÄR 1981
Progesteron BI Prometrium PO, V, IM 1934
Proligestone P Corvinan PO 1975
Promegestone P Surgestone PO 1983
Segesteronacetat P Elcometrine SC, V 2000
Tibolon T Livial PO 1988
Trimegestone P Lovelle PO 2001
Legend för klass av molekyl

Progestogener finns i många olika former för användning på många olika administreringssätt . Dessa inkluderar orala tabletter och kapslar , olja och vattenhaltiga lösningar och suspensioner för intramuskulär eller subkutan injektion och olika andra (t.ex. transdermala plåster , vaginalringar , intrauterina anordningar , subkutana implantat ).

Dussintals olika gestagener har marknadsförts för klinisk och/eller veterinär användning.


Preventivmedel

Progestogener används i en mängd olika former av hormonell preventivmedel för kvinnor, inklusive kombinerade östrogen- och gestagenformer som kombinerade p -piller , kombinerade p -plåster , kombinerade p -piller och kombinerade injicerbara preventivmedel ; och progestogen-bara former som p-piller (endast "p-piller"), p-piller (endast "dag-efter-piller"), p-p-p-implantat , endast- gestagen-intrauterina anordningar , p-piller endast-progestogen vaginala ringar och injicerbara preventivmedel som endast är gestagen .

Progestogener förmedlar deras preventivmedel genom flera mekanismer, inklusive förhindrande av ägglossning via deras antigonadotropa effekter; förtjockning av livmoderhalsslem , vilket gör livmoderhalsen i stort sett ogenomtränglig för spermier ; förhindra kapacitation av spermier på grund av förändringar i livmoderhalsvätska, vilket gör att spermier inte kan tränga igenom ägget ; och atrofiska förändringar i endometrium , vilket gör endometrium olämpligt för implantation . De kan också minska tubal rörlighet och ciliär verkan.

Hormonbehandling

Klimakteriet och hypogonadism

Progestogener används i kombination med östrogener vid menopausal hormonbehandling hos kvinnor. De används också i kombination med östrogener i hormonbehandling för hypogonadism och försenad pubertet hos flickor och kvinnor. De används huvudsakligen för att förhindra endometrial hyperplasi och ökad risk för endometriecancer från ostoppad östrogenbehandling.

Transgender hormonbehandling

Progestogener används som en komponent i hormonbehandling för transpersoner och transpersoner . De används hos transpersoner i kombination med östrogener för att undertrycka och blockera testosteron . Progestogener kan också ha andra fördelaktiga effekter hos transpersoner, men dessa är kontroversiella och stöds inte för närvarande. Exempel på gestagener som används vid hormonbehandling för transpersoner inkluderar cyproteronacetat , medroxiprogesteronacetat och progesteron . Progestogener, som medroxiprogesteron och lynestrenol , används hos transpersoner för att undertrycka mens . Progestogener har också använts för att fördröja puberteten hos transpersoner och pojkar .

Andra användningsområden

Vissa gestagener, inklusive megestrolacetat , medroxiprogesteronacetat, cyproteronacetat och klormadinonacetat , har använts vid höga doser för att minska värmevallningar hos män som genomgår androgenberövningsbehandling , till exempel för att behandla prostatacancer .

Gynekologiska störningar

Menstruationsstörningar

Progestogener används för att behandla menstruationsstörningar som sekundär amenorré och dysfunktionell livmoderblödning . I en normal menstruationscykel utlöser minskande nivåer av progesteron menstruation . Progestogener som noretisteronacetat och medroxiprogesteronacetat kan användas för att artificiellt framkalla progesteronassocierad genombrottsblödning .

Den gestagen provokationstest eller progestogen tillbakadragande test används för att diagnostisera amenorré . På grund av tillgängligheten av analyser för att mäta östrogennivåer används den nu sällan.

Livmoderstörningar

Progestogener används för att förebygga och behandla livmoderbesvär såsom endometrial hyperplasi , endometrios , livmoderfibrer och livmoderhypoplasi .

Bröststörningar

Progestogener används för att behandla godartade bröstsjukdomar . De förknippas inte bara med en minskning av bröstsmärtor , men också en minskning av bröst celltillväxt , en minskning av bröst körteln storlek och ett försvinnande av bröst nodularitet . Progestogener som har använts för sådana ändamål inkluderar topiskt progesteron , dydrogesteron , promegestone , lynestrenol , medroxiprogesteronacetat , dienogest och medrogeston .

Progestogener används vid behandling av brösthypoplasi och laktationsbrist . Detta beror på att de inducerar lobuloalveolär utveckling av brösten , vilket krävs för amning och amning .

Förstorad prostata

Progestogener har använts vid höga doser för att behandla godartad prostatahyperplasi (BPH). De verkar genom att undertrycka produktionen av gonadal testosteron och därmed cirkulera testosteronnivåerna. Androgener som testosteron stimulerar tillväxten av prostatakörteln .

Hormonkänsliga cancerformer

Endometrial cancer

Progestogener visade sig först vara effektiva vid höga doser vid behandling av endometrial hyperplasi och endometriecancer 1959. Därefter godkändes högdos gestonoronkaprat , hydroxiprogesteronkaprat , medroxiprogesteronacetat och megestrolacetat för behandling av endometriecancer.

Bröstcancer

Progestogener, såsom megestrolacetat och medroxiprogesteronacetat, är effektiva vid höga doser vid behandling av avancerad postmenopausal bröstcancer . De har utvärderats omfattande som en andrahandsbehandling för denna indikation. De ger dock olika biverkningar , såsom dyspné , viktökning , vaginal blödning , illamående , vätskeretention , högt blodtryck , tromboflebit och tromboemboliska komplikationer . Dessutom har megestrolacetat visat sig vara betydligt sämre än aromatashämmare vid behandling av bröstcancer, och i förhållande till detta har gestagener flyttats ner i den sekventiella behandlingen av sjukdomen. Megestrolacetat är det enda Food and Drug Administration -godkända gestagenet för bröstcancer. Den verkningsmekanism av gestagener i behandlingen av bröstcancer är okänd, men kan vara relaterade till deras funktionella antiöstrogena och / eller antigonadotropic effekter.

Prostatacancer

Vissa gestagener, särskilt de med antiandrogena egenskaper, har använts vid höga doser vid behandling av prostatacancer . Dessa inkluderar cyproteronacetat , klormadinonacetat och megestrolacetat . Andra gestagener som medroxiprogesteronacetat , hydroxiprogesteronkaprat och gestonoronkaprat har också studerats, men har otillräcklig effektivitet. De verkar genom att undertrycka produktionen av gonadal testosteron och därmed cirkulera testosteronnivåerna. Androgener som testosteron stimulerar tillväxten av prostatatumörer .

Fertilitet och graviditet

Progestogener används i fertilitetsmedicin för kvinnor. Till exempel används progesteron (eller ibland dydrogesteron eller hydroxiprogesteronkaprat ) för lutealt stöd i in vitro- fertilisationsprotokoll .

Vissa progestogener används för att stödja graviditet , inklusive progesteron , hydroxiprogesteronkaprat , dydrogesteron och allylestrenol . De används tveksamt för behandling av återkommande graviditetsförlust och för att förebygga för tidig förlossning hos gravida kvinnor med en historia av minst en spontan för tidig förlossning.

Pubertetsdämpning

Progestogener har använts för att behandla för tidig pubertet hos både pojkar och flickor. De har också använts för att fördröja puberteten hos transpersoner .

Sexuell avvikelse

Vissa gestagener, såsom cyproteronacetat och medroxiprogesteronacetat , används som en form av kemisk kastration för att behandla sexuell avvikelse hos män, särskilt sexbrottslingar . De används specifikt för att behandla parafilier och hypersexualitet . De fungerar genom att undertrycka produktionen av gonadal testosteron och därmed cirkulera testosteronnivåerna. Detta resulterar i minskad libido och störning av erektil funktion och förmåga att uppnå orgasm .

Hud- och hårförhållanden

Progestogener används för att behandla androgenberoende hud- och hårförhållanden hos kvinnor. Dessa inkluderar fet hud , akne , seborré , hirsutism , håravfall i hårbotten och hidradenitis suppurativa . De verkar genom att undertrycka testosteronnivåer och, när det gäller antiandrogena gestagener, genom att direkt blockera androgener.

Androgen överskott

Progestogener används för att behandla hyperandrogenism , till exempel på grund av polycystiskt ovariesyndrom och medfödd adrenal hyperplasi , hos kvinnor. Exempel inkluderar cyproteronacetat och klormadinonacetat .

Appetitstimulering

Vissa progestiner kan användas vid mycket höga doser för att öka aptiten vid tillstånd som kakexi , anorexi och slösande syndrom . I allmänhet används de i kombination med vissa andra steroidmedicin som dexametason . Deras effekter tar flera veckor att bli uppenbara, men är relativt långlivade jämfört med kortikosteroider . Dessutom är de erkända som de enda medicinerna för att öka mager kroppsmassa . Megestrolacetat är det ledande läkemedlet i denna klass för hantering av kakexi, och medroxiprogesteronacetat används också. Den verkningsmekanism av aptit relaterade effekterna av dessa två läkemedel är okänd och kan inte relateras till deras progestogen aktivitet. Mycket höga doser av andra gestagener, som cyproteronacetat , har minimal eller ingen inverkan på aptit och vikt.

Kontraindikationer

Kontraindikationer för gestagener kan inkludera bröstcancer och en historia av venös tromboembolism bland andra.

Bieffekter

Progestogener har relativt få biverkningar vid typiska doser. Biverkningar av gestagener kan vara trötthet , dysfori , depression , humörförändringar , menstruations oegentligheter , hypomenorré , ödem , vaginal torrhet , vaginal atrofi , huvudvärk , illamående , ömhet i bröstet , minskad libido . Progestiner med androgen aktivitet, nämligen 19-nortestosteronderivat, kan också orsaka akne , hirsutism , seborré , röstfördjupning , förändringar i leverproteinproduktion (t.ex. minskat HDL-kolesterol , könshormonbindande globulin ), ökad aptit och viktökning bland andra. Andra biverkningar av gestagener kan inkludera bland annat en ökad risk för bröstcancer , hjärt -kärlsjukdomar och blodproppar . Några av biverkningarna av gestagener beror inte på deras progestogena aktivitet utan snarare på aktiviteter utanför målet (t.ex. androgen aktivitet, glukokortikoidaktivitet , antimineralokortikoidaktivitet ). Vid höga doser, på grund av deras antigonadotropa effekter, kan gestagen orsaka låga könshormonnivåer och associerade biverkningar som minskade sekundära sexuella egenskaper , sexuell dysfunktion (t.ex. minskad sexlust och erektil dysfunktion ), reversibel infertilitet , minskad bentäthet och ökad risk för benfrakturer , både hos män och hos kvinnor före klimakteriet .

Resultat av Women's Health Initiative (WHI) menopausala hormonbehandling randomiserade kontrollerade studier
Kliniskt resultat Hypoteserad
effekt på risk
Östrogen och gestagen
( CE 0,625 mg/dag po + MPA 2,5 mg/dag po)
(n = 16 608, med livmoder, 5,2–5,6 år uppföljning)
Östrogen ensamt
( CE 0,625 mg / dag po)
(n = 10.739, ingen livmoder, 6,8-7,1 år uppföljning)
HR 95% CI AR HR 95% CI AR
Kranskärlssjukdom Minskade 1.24 1.00–1.54 +6 / 10 000 PY 0,95 0,79–1,15 −3 / 10 000 PY
Stroke Minskade 1.31 1,02–1,68 +8 / 10 000 PY 1,37 1.09–1.73 +12 / 10 000 PY
Lungemboli Ökat 2.13 1.45–3.11 +10 / 10 000 PY 1,37 0,90–2,07 +4 / 10 000 PY
Venös tromboembolism Ökat 2.06 1,57–2,70 +18 / 10 000 PY 1.32 0,99–1,75 +8 / 10 000 PY
Bröstcancer Ökat 1.24 1,02–1,50 +8 / 10 000 PY 0,80 0.62–1.04 −6 / 10 000 PY
Kolorektal cancer Minskade 0,56 0,38–0,81 −7 / 10 000 PY 1,08 0,75–1,55 +1 / 10 000 PY
Endometrial cancer - 0,81 0,48–1,36 −1 / 10 000 PY - - -
Höftfrakturer Minskade 0,67 0,47–0,96 −5 / 10 000 PY 0,65 0,45–0,94 −7 / 10 000 PY
Totala frakturer Minskade 0,76 0,69–0,83 −47 / 10 000 PY 0,71 0,64–0,80 −53 / 10 000 PY
Total dödlighet Minskade 0,98 0,82–1,18 −1 / 10 000 PY 1.04 0,91–1,12 +3 / 10 000 PY
Globalt index - 1.15 1.03–1.28 +19 / 10 000 PY 1,01 1.09–1.12 +2 / 10 000 PY
Diabetes - 0,79 0,67–0,93 0,88 0,77–1,01
Gallblåsan sjukdom Ökat 1,59 1,28–1,97 1,67 1.35–2.06
Stressinkontinens - 1,87 1.61–2.18 2.15 1,77–2,82
Uppmana inkontinens - 1.15 0,99–1,34 1.32 1.10–1.58
Perifer artärsjukdom - 0,89 0,63–1,25 1.32 0,99–1,77
Trolig demens Minskade 2,05 1.21–3.48 1,49 0,83–2,66
Förkortningar: CE = konjugerade östrogener . MPA = medroxiprogesteronacetat . po = per muntlig . HR = riskförhållande . AR = hänförlig risk . Pys = personår år . CI = konfidensintervall . Anteckningar: Provstorlekar (n) inkluderar placebomottagare , som var ungefär hälften av patienterna. "Globalt index" definieras för varje kvinna som tiden för tidigaste diagnos för kranskärlssjukdom , stroke , lungemboli , bröstcancer , kolorektal cancer , endometriecancer (endast östrogen plus progestogrupp), höftfrakturer och död av andra orsaker. Källor: Se mall.

Humör förändras

Preventivmedel

De tillgängliga bevisen för risken för humörförändringar och depression med gestagener i hormonell preventivmedel är begränsade. Från och med 2019 finns det inga konsekventa bevis för negativa effekter på humöret av hormonell preventivmedel, inklusive endast progestogen preventivmedel och kombinerad preventivmedel , i den allmänna befolkningen. De flesta kvinnor som tar kombinerad preventivmedel upplever inget inflytande eller en positiv effekt på humöret. Biverkningar på humör tycks vara sällsynta och förekommer endast hos en liten andel kvinnor. Cirka 5 till 10% av kvinnorna upplever negativa humörförändringar med kombinerade p -piller, och cirka 5% av kvinnorna avbryter p -piller på grund av sådana förändringar. En studie av omkring 4000 kvinnor fann att endast progestagen preventivmedel med depå medroxiprogesteronacetat hade en incidens av nedtryckning av 1,5% och avbrytande på grund av depression av 0,5%. Gynnsamma effekter av hormonell preventivmedel som minskad mensvärk och blödning kan påverka humöret positivt.

En systematisk granskning från 2018 av 26 studier, inklusive 5  randomiserade kontrollerade studier och 21  observationsstudier , visade att de övergripande bevisen inte visade någon koppling mellan progestogen som enbart preventivmedel och depression. De utvärderade progestinerna inkluderade depå medroxiprogesteronacetat , p -implantat som innehåller levonorgestrel och intrauterina anordningar och p -piller som endast innehåller gestagen . Fynden från stora observationsstudier är blandade på grund av framträdande förvirrande faktorer , men visar totalt sett ingen koppling mellan hormonell preventivmedel och depression. Randomiserade kontrollerade prövningar hittar vanligtvis inte kliniskt signifikanta effekter av hormonell preventivmedel på humöret. Recensioner från före 1980 rapporterade en hög förekomst av negativa humöreffekter med kombinerade p -piller. Doserna av östrogener och gestagener i p -piller före 1980 var dock betydligt högre än de som används idag, och dessa doser orsakade ofta obehagliga biverkningar som kan ha en negativ påverkan på humöret.

Humör med p -piller kan vara bättre med monofasiska och kontinuerliga formuleringar än med trifasiska och cykliska formuleringar. Begränsade och inkonsekventa bevis stöder humörskillnader med hormonell preventivmedel med olika doser av etinylöstradiol eller olika administreringssätt , till exempel p -piller kontra p -piller och p -plåster . Kombinerad preventivmedel med mindre androgena eller antiandrogena progestiner som desogestrel , gestoden och drospirenon kan ha ett gynnsammare inflytande på humöret än preventivmedel med fler androgena progestiner som levonorgestrel . Men androgen har tillskott med hormonella preventivmedel också rapporterats att förbättra stämningen.

Hormonell preventivmedel som undertrycker ägglossning är effektiv vid behandling av premenstruell dysforisk störning (PMDD). Kombinerade p -piller som innehåller drospirenon är godkända för behandling av PMDD och kan vara särskilt fördelaktiga på grund av drospirenons antimineralokortikoida aktivitet. Studier om hur hormonell preventivmedel påverkar humöret hos kvinnor med befintliga humörstörningar eller polycystiskt ovariesyndrom är begränsade och blandade. Kvinnor med underliggande humörstörningar kan vara mer benägna att uppleva humörförändringar med hormonell preventivmedel. En systematisk granskning från 2016 på grundval av begränsade bevis från 6 studier som visar att hormonell preventivmedel, inklusive kombinerade p-piller, depotmedroxiprogesteronacetat och levonorgestrelinnehållande intrauterina enheter, inte var associerade med sämre resultat jämfört med icke-användning hos kvinnor med depressiva eller bipolära störningar . En Cochrane- granskning 2008 visade en större sannolikhet för förlossningsdepression hos kvinnor som fick noretisteronantanthat som en form av injicerbar preventivmedel som enbart är gestagen och rekommenderade försiktighet vid användning av endast progestogen preventivmedel under postpartumperioden .

Studier tyder på en negativitet fördomar i känslor igenkänning och reaktivitet med hormonell preventivmedel. Vissa data tyder på trubbiga belöningssvar och potentiell dysreglering av stressresponsen med hormonell preventivmedel hos vissa kvinnor.

Hormonbehandling

Östrogenbehandling verkar ha ett gynnsamt inflytande på humöret hos deprimerade och euthymiska perimenopausala kvinnor. Omvänt är forskning om kombinerad östrogen- och gestagenterapi för depressiva symtom hos kvinnor i klimakteriet knapp och otillräcklig. Vissa forskare hävdar att gestagener har ett negativt inflytande på humöret och minskar fördelarna med östrogener på humöret, medan andra forskare hävdar att gestagener inte har något negativt inflytande på humöret. Progesteron skiljer sig från gestagen vad gäller effekter i hjärnan och kan ha olika effekter på humör i jämförelse. De tillgängliga bevisen, även om de är begränsade, tyder inte på någon negativ inverkan av progesteron på humöret när det används vid klimakteriet av klimakteriet.

Sexuell funktion

Hos de flesta kvinnor är sexuell lust oförändrad eller ökad med kombinerade p -piller. Detta trots en ökning av könshormonbindande globulin (SHBG) nivåer och en minskning av totala och fria testosteronnivåer . Fynden är emellertid motstridiga och mer forskning behövs.

Blodproppar

Venös tromboembolism (VTE) består av djup venetrombos (DVT) och lungemboli (PE). DVT är en blodpropp i en djup ven , oftast i benen , medan PE uppstår när en blodpropp bryts loss och blockerar en artär i lungorna . VTE är en sällsynt men potentiellt dödlig kardiovaskulär händelse . Östrogener och gestagener kan öka koagulationen genom att modulera syntesen av koagulationsfaktorer . Som ett resultat ökar de risken för VTE, särskilt under graviditeten när östrogen- och progesteronnivåerna är mycket höga såväl som under förlossningsperioden . Fysiologiska nivåer av östrogen och/eller progesteron kan också påverka risken för VTE - då sen klimakteriet (≥55 år) är förknippat med större risk än tidigt klimakteriet (≤45 år).

Progestogen monoterapi

Progestogener när de används i sig själva vid typiska kliniska doser, till exempel vid endast progestogen preventivmedel , påverkar inte koagulationen och är i allmänhet inte förknippade med en högre risk för venös tromboembolism (VTE). Ett undantag är medroxiprogesteronacetat som ett progestogen-bara injicerbart preventivmedel , vilket har associerats med en 2- till 4-faldig ökning av risken för VTE i förhållande till andra gestagener och icke-användning. Orsakerna till detta är okända, men observationerna kan vara en statistisk artefakt av förmånlig förskrivning av depåmedroxiprogesteronacetat till kvinnor med risk för VTE. Alternativt kan medroxiprogesteronacetat vara ett undantag bland gestagener när det gäller påverkan på VTE -risk, möjligen på grund av dess partiella glukokortikoidaktivitet . I motsats till depå medroxiprogesteronacetat, har ingen ökning av VTE risk observerats med måttligt höga doser av den relaterade progestin klormadinonacetat (10 mg / dag under 18-20 dagar / cykel), även om baserat på begränsad data.

Mycket hög dos progestogenbehandling, inklusive medroxiprogesteronacetat, megestrolacetat och cyproteronacetat , har associerats med aktivering av koagulation och en dosberoende ökad risk för VTE. I studier med högdos cyproteronacetat specifikt har ökningen av VTE-risken varierat från 3 till 5 gånger. Förekomsten av VTE i studier med progestogenterapi med mycket hög dos har befunnits variera från 2 till 8%. De relevanta patientpopulationerna, nämligen äldre individer med cancer , är dock redan disponerade för VTE, och detta förstärker risken kraftigt.

Östrogen plus gestagenterapi

I motsats till endast progestogen preventivmedel, är tillägget av gestagen till oral östrogenbehandling , inklusive i kombinerade p-piller och klimakteriet med klimakteriet , förknippat med en högre risk för VTE än vid oral östrogenbehandling ensam. Risken för VTE ökar med cirka två gånger eller mindre med sådana behandlingar vid klimakteriet av klimakteriet och med två till fyra gånger med kombinerade p-piller som innehåller etinylöstradiol , båda i förhållande till icke-användning. Till skillnad från oral östrogenbehandling är parenteral östradiol, såsom transdermal östradiol , inte förknippad med en högre risk för VTE. Detta beror troligen på dess brist på first-pass-effekt i levern . Forskning är blandad om huruvida tillskott av gestagener till transdermal östradiol är förknippat med en större risk för VTE, medan vissa studier inte fann någon riskökning och andra fann högre risk. Till skillnad från fallet med transdermal östradiol är VTE-risken inte lägre med etinylöstradiolinnehållande vaginala ringar och preventivplåster jämfört med kombinerade p-piller med etinylöstradiol. Detta antas bero på etinylestradiols resistens mot hepatisk metabolism .

Typen av gestagen i kombinerad preventivmedel kan modulera risken för VTE. Studier har visat att kombinerade p-piller som innehåller nyare generationens progestiner som desogestrel , gestoden , norgestimate , drospirenon och cyproteronacetat är förknippade med en 1,5- till 3-faldig högre risk för VTE än p-piller som innehåller första generationens progestiner, t.ex. som levonorgestrel och noretisteron . Även om detta har varit uppenbart i retrospektiv kohort och kapslade fallkontrollstudier har ingen större risk för VTE observerats i prospektiva kohort- och fallkontrollstudier . Dessa typer av observationsstudier har vissa fördelar jämfört med de ovan nämnda typerna av studier, till exempel bättre kontrollförmåga för förvirrande faktorer som ny användare. Som sådan är det oklart om den högre risken för VTE med nyare generationens p-piller är ett verkligt fynd eller en statistisk artefakt. Androgena progestiner har visat sig motverka i viss utsträckning östrogeners effekt på koagulation. Första generationens progestiner är mer androgena, medan nyare generationens progestiner är svagt androgena eller antiandrogena, och detta kan förklara de observerade skillnaderna i risk för VTE. Typ av östrogen påverkar också VTE -risken. P -piller som innehåller östradiolvalerat är förknippade med ungefär hälften av VTE -risken för p -piller med etinylestradiol.

Typen av gestagen i kombinerad menopausal hormonbehandling kan också modulera VTE -risk. Orala östrogener plus dydrogesteron tycks ha lägre VTE -risk i förhållande till inkludering av andra progestiner. Norpregnanderivat som nomegestrolacetat och promegestone har förknippats med en betydligt större risk för VTE än pregnanderivat som medroxiprogesteronacetat och dydrogesteron och nortestosteronderivat som noretisteron och levonorgestrel . Dessa fynd kan dock bara vara statistiska artefakter. Till skillnad från gestagen är tillägg av oralt progesteron till antingen oral eller transdermal östrogenbehandling inte associerad med en högre risk för VTE. Oralt progesteron uppnår dock mycket låga progesteronnivåer och har relativt svaga progestogena effekter, vilket kan vara ansvarigt för frånvaron av ökad VTE -risk. Parenteralt progesteron, såsom vaginalt eller injicerbart progesteron, som kan uppnå lutealfasnivåer av progesteron och tillhörande progestogena effekter, har inte karakteriserats med avseende på VTE-risk.

En metaanalys från 2012 uppskattade att den absoluta risken för VTE är 2 per 10 000 kvinnor för icke-användning, 8 per 10 000 kvinnor för etinylestradiol och levonorgestrelinnehållande p-piller och 10 till 15 per 10 000 kvinnor för p-piller som innehåller etinylestradiol och ett nyare generationsprogestin. För jämförelse uppskattas den absoluta risken för VTE generellt till 1 till 5 per 10 000 kvinnoår för icke-användning, 5 till 20 per 10 000 kvinnoår för graviditet och 40 till 65 per 10 000 kvinnoår för postpartumperioden. Risken för VTE med östrogen- och gestagenterapi är högst i början av behandlingen, särskilt under det första året, och minskar med tiden. Äldre ålder , högre kroppsvikt , lägre fysisk aktivitet och rökning är alla förknippade med en högre risk för VTE med oral östrogen- och gestagenterapi. Kvinnor med trombofili har en dramatiskt högre risk för VTE med östrogen- och gestagenterapi än kvinnor utan trombofili. Beroende på tillståndet kan risken för VTE öka så mycket som 50-faldigt hos sådana kvinnor i förhållande till icke-användning.

Östrogener inducerar produktionen av könshormonbindande globulin (SHBG) i levern. Som sådan indikerar SHBG -nivåer hepatisk östrogen exponering och kan vara en pålitlig surrogatmarkör för koagulation och VTE -risk med östrogenbehandling. Kombinerade p-piller som innehåller olika gestagen resulterar i SHBG-nivåer som ökar 1,5 till 2-faldigt med levonorgestrel, 2,5- till 4-faldigt med desogestrel och gestoden, 3,5- till 4-faldigt med drospirenon och dienogest och 4- till 5 -vik med cyproteronacetat. SHBG -nivåer skiljer sig åt beroende på gestagen eftersom androgena progestiner motsätter sig effekten av etinylestradiol på hepatisk SHBG -produktion som med dess prokoagulatoriska effekter. P- piller och vaginalringar har också visat sig öka SHBG-nivåerna med 2,5 respektive 3,5 gånger. P-piller som innehåller höga doser etinylestradiol (> 50 μg) kan öka SHBG-nivåerna med 5 till 10 gånger, vilket liknar den ökning som uppstår under graviditeten. Omvänt är ökning av SHBG -nivåer mycket lägre med östradiol, särskilt när det används parenteralt. Estradiolinnehållande kombinerade p-piller , som östradiolvalerat/dienogest och östradiol/nomegestrolacetat , och högdosparenteral polyestradiolfosfatbehandling har båda visat sig öka SHBG-nivåerna med cirka 1,5 gånger.

Hormonbehandling med högdos etinylestradiol och cyproteronacetat hos transpersoner har associerats med en 20- till 45-faldig högre risk för VTE jämfört med icke-användning. Den absoluta förekomsten var cirka 6%. Omvänt är risken för VTE hos transpersoner mycket lägre med oral eller transdermal östradiol plus högdos cyproteronacetat. Etinylestradiol antas ha varit främst ansvarig för VTE -risken, men cyproteronacetat kan också ha bidragit. Etinylestradiol används inte längre i transgenderhormonbehandling, och doser av cyproteronacetat har minskat.

Risk för venös tromboembolism (VTE) med hormonbehandling och preventivmedel (QResearch/CPRD)
Typ Rutt Mediciner Oddskvot (95% KI )
Menopausal hormonbehandling Oral Estradiol ensam
    ≤1 mg/dag
    > 1 mg/dag
1,27 (1,16–1,39)*
1,22 (1,09–1,37)*
1,35 (1,18–1,55)*
Konjugerade östrogener ensam
    ≤0.625 mg / dag
    > 0,625 mg / dag
1,49 (1,39–1,60)*
1,40 (1,28–1,53)*
1,71 (1,51–1,93)*
Estradiol/medroxiprogesteronacetat 1,44 (1,09–1,89)*
Estradiol/dydrogesteron
    ≤1 mg/dag E2
    > 1 mg/dag E2
1,18 (0,98–1,42)
1,12 (0,90–1,40)
1,34 (0,94–1,90)
Estradiol/noretisteron
    ≤1 mg/dag E2
    > 1 mg/dag E2
1,68 (1,57–1,80)*
1,38 (1,23–1,56)*
1,84 (1,69–2,00)*
Estradiol/norgestrel eller östradiol/drospirenon 1,42 (1,00–2,03)
Konjugerade östrogener/medroxiprogesteronacetat 2.10 (1.92–2.31)*
Konjugerade östrogener/norgestrel
    ≤0,625 mg/dag CEE
    > 0,625 mg/dag CEE
1,73 (1,57–1,91)*
1,53 (1,36–1,72)*
2,38 (1,99–2,85)*
Tibolon ensam 1,02 (0,90–1,15)
Raloxifene ensam 1,49 (1,24–1,79)*
Transdermal Estradiol ensam
   ≤50 μg/dag
   > 50 μg/dag
0,96 (0,88–1,04)
0,94 (0,85–1,03)
1,05 (0,88–1,24)
Estradiol /gestagen 0,88 (0,73–1,01)
Vaginal Estradiol ensam 0,84 (0,73–0,97)
Konjugerade östrogener ensamma 1,04 (0,76–1,43)
Kombinerad preventivmedel Oral Etinylöstradiol/noretisteron 2,56 (2,15–3,06)*
Etinylestradiol/levonorgestrel 2,38 (2,18–2,59)*
Etinylestradiol/norgestimat 2,53 (2,17–2,96)*
Etinylöstradiol/desogestrel 4,28 (3,66–5,01)*
Etinylöstradiol/gestoden 3,64 (3,00–4,43)*
Etinylöstradiol/drospirenon 4,12 (3,43–4,96)*
Etinylestradiol/cyproteronacetat 4,27 (3,57–5,11)*
Anmärkningar: (1) Kapslade fall-kontrollstudier (2015, 2019) baserat på data från QResearch och Clinical Practice Research Datalink (CPRD) databaser. (2) Bioidentiskt progesteron ingick inte, men det är känt att det är förknippat med ingen ytterligare risk i förhållande till enbart östrogen. Fotnoter: * = Statistiskt signifikant ( p <0,01). Källor : Se mall.

Kardiovaskulär hälsa

Progestogener kan påverka risken för hjärt -kärlsjukdomar hos kvinnor. I Women's Health Initiative (WHI) var risken för kranskärlssjukdom större med kombinationen av östrogen plus ett gestagen (specifikt medroxiprogesteronacetat ) än med enbart östrogen. Progestogener har emellertid varierande aktiviteter och kan skilja sig åt när det gäller kardiovaskulär risk. En Cochrane-granskning från 2015 gav starka bevis för att behandling av postmenopausala kvinnor med hormonbehandling för kardiovaskulär sjukdom hade liten eller ingen effekt och ökade risken för stroke och venösa tromboemboliska händelser. Man tror att androgena progestiner som medroxiprogesteronacetat och noretisteron kan motverka östrogeners fördelaktiga effekter på biomarkörer för kardiovaskulär hälsa (t.ex. gynnsamma lipidprofiländringar ). Dessa fynd är dock blandade och kontroversiella. Skillnader mellan gestagener på kardiovaskulär hälsa och risk har granskats och sammanfattats:

"Tyvärr finns det få långsiktiga kliniska studier som jämför olika gestagener som används i [hormonbehandling] med avseende på kardiovaskulära utfall. Men vissa aspekter av potentiell kardiovaskulär risk har undersökts, nämligen effekter på lipider, vaskulär funktion/blodtryck, inflammation , trombos och kolhydratmetabolism. [...] Även om gestagen har olika effekter på aspekter av kardiovaskulär risk, har generellt sett de som liknar progesteron associerats med en lägre påverkan än de mer androgena gestagenen på de fördelaktiga effekterna av samtidig östrogen Det begränsade antalet långsiktiga kliniska studier gör det dock svårt att extrapolera de kortsiktiga effekterna på olika markörer för kardiovaskulär risk till långsiktig kardiovaskulär sjuklighet. "

Administreringssätt kan också påverka de kardiovaskulära hälsoeffekterna av gestagener, men mer forskning behövs på samma sätt.

Bröstcancer

Enbart östrogen, enbart gestagen och kombinerad östrogen- och gestagenterapi är alla associerade med ökade risker för bröstcancer när de används vid klimakteriet av klimakteriet för peri- och postmenopausala kvinnor i förhållande till icke-användning. Dessa risker är högre för kombinerad östrogen- och gestagenterapi än med enbart östrogen eller enbart gestagen. Förutom risken för bröstcancer är enbart östrogen och östrogen plus gestagenterapi associerade med högre dödlighet i bröstcancer . Med 20 års användning är incidensen av bröstcancer cirka 1,5 gånger högre med enbart östrogen och cirka 2,5 gånger högre med östrogen plus progestogenbehandling jämfört med icke-användning. Ökningen av risken för bröstcancer med östrogen- och gestagenterapi visade sig vara orsakssamband med konjugerade östrogener plus medroxiprogesteronacetat i randomiserade kontrollerade studier med Women's Health Initiative .

Bröstcancerrisk med kombinerad östrogen- och gestagenterapi kan variera beroende på vilket gestagen som används. Progestiner inklusive klormadinonacetat , cyproteronacetat , medrogeston , medroxiprogesteronacetat , nomegestrolacetat , noretisteronacetat , promegestone och tibolon har alla associerats med liknande risk för bröstcancer. Viss forskning har funnit att oralt progesteron och dydrogesteron med kortvarig användning (<5 år) kan vara associerade med lägre risk för bröstcancer jämfört med andra progestiner. På lång sikt har dock (> 5 år) oralt progesteron och dydrogesteron associerats med signifikant ökad risk för bröstcancer på samma sätt som andra gestagener. Den lägre risken för bröstcancer med oralt progesteron än med andra gestagener kan vara relaterat till de mycket låga progesteronnivåerna och relativt svaga progestogena effekterna som det ger.

Risken för bröstcancer med östrogen- och gestagenterapi hos peri- och postmenopausala kvinnor beror på behandlingstiden, där mer än 5 års användning är förknippad med betydligt större risk än mindre än fem års användning. Dessutom är kontinuerlig östrogen- och gestagenterapi associerad med en högre risk för bröstcancer än cyklisk användning.

En rikstäckande observationsstudie visade att transfeminin hormonbehandling med östrogen plus högdos cyproteronacetat var associerad med en 46-faldig ökad risk för bröstcancer hos transpersoner jämfört med förväntad incidens för cisgender män . Risken för bröstcancer var dock fortfarande lägre än hos cisgender kvinnor . I vilken utsträckning ökningen av risken för bröstcancer var relaterad till östrogen kontra cyproteronacetat är okänd.

Världsomspännande epidemiologiska bevis på risk för bröstcancer med klimakteriet hormonbehandling ( CGHFBC , 2019)
Terapi <5 år 5–14 år 15+ år
Fall RR (95% CI ) Fall RR (95% CI ) Fall RR (95% CI )
Östrogen ensam 1259 1,18 (1,10–1,26) 4869 1,33 (1,28–1,37) 2183 1,58 (1,51–1,67)
    Av östrogen
        Konjugerade östrogener 481 1,22 (1,09–1,35) 1910 1,32 (1,25–1,39) 1179 1,68 (1,57–1,80)
        Estradiol 346 1,20 (1,05–1,36) 1580 1,38 (1,30–1,46) 435 1,78 (1,58–1,99)
        Estropipat (estronsulfat) 9 1,45 (0,67–3,15) 50 1,09 (0,79–1,51) 28 1,53 (1,01–2,33)
        Estriol 15 1,21 (0,68–2,14) 44 1,24 (0,89–1,73) 9 1,41 (0,67–2,93)
        Andra östrogener 15 0,98 (0,46–2,09) 21 0,98 (0,58–1,66) 5 0,77 (0,27–2,21)
    På väg
        Orala östrogener - - 3633 1,33 (1,27–1,38) - -
        Transdermala östrogener - - 919 1,35 (1,25–1,46) - -
        Vaginala östrogener - - 437 1,09 (0,97–1,23) - -
Östrogen och gestagen 2419 1,58 (1,51–1,67) 8319 2,08 (2,02–2,15) 1424 2,51 (2,34–2,68)
    Av gestagen
        (Levo) norgestrel 343 1,70 (1,49–1,94) 1735 2.12 (1.99–2.25) 219 2,69 (2,27–3,18)
        Noretisteronacetat 650 1,61 (1,46–1,77) 2642 2,20 (2,09–2,32) 420 2,97 (2,60–3,39)
        Medroxyprogesteronacetat 714 1,64 (1,50–1,79) 2012 2,07 (1,96–2,19) 411 2,71 (2,39–3,07)
        Dydrogesteron 65 1,21 (0,90–1,61) 162 1,41 (1,17–1,71) 26 2,23 (1,32–3,76)
        Progesteron 11 0,91 (0,47–1,78) 38 2,05 (1,38–3,06) 1 -
        Promegestone 12 1,68 (0,85–3,31) 19 2,06 (1,19–3,56) 0 -
        Nomegestrolacetat 8 1,60 (0,70–3,64) 14 1,38 (0,75–2,53) 0 -
        Andra gestagener 12 1,70 (0,86–3,38) 19 1,79 (1,05–3,05) 0 -
    Efter progestogenfrekvens
        Kontinuerlig - - 3948 2,30 (2,21–2,40) - -
        Intermittent - - 3467 1,93 (1,84–2,01) - -
Progestogen ensam 98 1,37 (1,08–1,74) 107 1,39 (1,11–1,75) 30 2.10 (1.35–3.27)
    Av gestagen
        Medroxyprogesteronacetat 28 1,68 (1,06–2,66) 18 1,16 (0,68–1,98) 7 3,42 (1,26–9,30)
        Noretisteronacetat 13 1,58 (0,77–3,24) 24 1,55 (0,88–2,74) 6 3,33 (0,81–13,8)
        Dydrogesteron 3 2,30 (0,49–10,9) 11 3,31 (1,39–7,84) 0 -
        Andra gestagener 8 2,83 (1,04–7,68) 5 1,47 (0,47–4,56) 1 -
Diverse
    Tibolon - - 680 1,57 (1,43–1,72) - -
Anmärkningar: Metaanalys av världsomspännande epidemiologiska bevis på klimakteriet hormonbehandling och risk för bröstcancer av Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (CGHFBC). Helt justerade relativa risker för nuvarande kontra aldrig-användare av klimakteriet hormonbehandling. Källa : Se mall.
Risk för bröstcancer med menopausal hormonbehandling i stora observationsstudier (Mirkin, 2018)
Studie Terapi Hazard ratio (95% CI )
E3N-EPIC: Fournier et al. (2005) Östrogen ensam 1,1 (0,8–1,6)
Östrogen plus progesteron
    Transdermal östrogen Oralt
    östrogen
0,9 (0,7–1,2)
0,9 (0,7–1,2)
Inga händelser
Östrogen plus
    gestagen Transdermal östrogen Oralt
    östrogen
1.4 (1.2–1.7)
1.4 (1.2–1.7)
1.5 (1.1–1.9)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2008) Oralt östrogen ensam 1,32 (0,76–2,29)
Oralt östrogen plus gestagen
    Progesteron
    Dydrogesteron
    Medrogestone
    Klormadinonacetat
    Cyproteronacetat
    Promegestone
    Nomegestrolacetat
    Noretisteronacetat
    Medroxiprogesteronacetat

Analyseras inte en
0,77 (0,36-1,62)
2,74 (1,42-5,29)
2,02 (1,00-4,06)
2,57 (1,81-3,65)
1,62 (0,94-2,82)
1,10 (0,55-2,21)
2,11 (1,56-2,86)
1,48 (1,02-2,16 )
Transdermal östrogen ensam 1,28 (0,98–1,69)
Transdermal östrogen plus gestagen
    Progesteron
    Dydrogesteron
    Medrogestone
    Chlormadinonacetat
    Cyproteronacetat
    Promegestone
    Nomegestrolacetat
    Noretisteronacetat
    Medroxyprogesteronacetat

1,08 (0,89–1,31)
1,18 (0,95–1,48)
2,03 (1,39–2,97)
1,48 (1,05–2,09)
Inte analyserad a
1,52 (1,19–1,96)
1,60 (1,28–2,01)
Ej analyserat a
Ej analyserat a
E3N-EPIC: Fournier et al. (2014) Östrogen ensam 1,17 (0,99–1,38)
Östrogen plus progesteron eller dydrogesteron 1,22 (1,11–1,35)
Östrogen plus gestagen 1,87 (1,71–2,04)
CECILE: Cordina-Duverger et al. (2013) Östrogen ensam 1,19 (0,69–2,04)
Östrogen och gestagen
    progesteron
    Progestiner
        Progesteron derivat
        Testosteron derivat
1,33 (0,92–1,92)
0,80 (0,44–1,43)
1,72 (1,11–2,65)
1,57 (0,99–2,49)
3,35 (1,07–10,4)
Fotnoter: a = Ej analyserat, färre än 5 fall. Källor : Se mall.
Risk för bröstcancer med menopausal hormonbehandling efter längd i stora observationsstudier (Mirkin, 2018)
Studie Terapi Hazard ratio (95% CI )
E3N-EPIC: Fournier et al. (2005) a Transdermal östrogen plus progesteron
    <2 år
    2–4 år
    ≥4 år

0,9 (0,6–1,4)
0,7 (0,4–1,2)
1,2 (0,7–2,0)
Transdermal östrogen plus gestagen
    <2 år
    2–4 år
    ≥4 år

1,6 (1,3–2,0)
1,4 (1,0–1,8)
1,2 (0,8–1,7)
Oralt östrogen plus gestagen
    <2 år
    2–4 år
    ≥4 år

1,2 (0,9–1,8)
1,6 (1,1–2,3)
1,9 (1,2–3,2)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2008) Östrogen plus progesteron
    <2 år
    2–4 år
    4–6 år
    ≥6 år

0,71 (0,44–1,14)
0,95 (0,67–1,36)
1,26 (0,87–1,82)
1,22 (0,89–1,67)
Östrogen plus dydrogesteron
    <2 år
    2–4 år
    4–6 år
    ≥6 år

0,84 (0,51–1,38)
1,16 (0,79–1,71)
1,28 (0,83–1,99)
1,32 (0,93–1,86)
Östrogen plus andra gestagener
    <2 år
    2–4 år
    4–6 år
    ≥6 år

1,36 (1,07–1,72)
1,59 (1,30–1,94)
1,79 (1,44–2,23)
1,95 (1,62–2,35)
E3N-EPIC: Fournier et al. (2014) Östrogener plus progesteron eller dydrogesteron
    <5 år
    ≥5 år

1,13 (0,99–1,29)
1,31 (1,15–1,48)
Östrogen plus andra gestagener
    <5 år
    ≥5 år

1,70 (1,50–1,91)
2,02 (1,81–2,26)
Fotnoter: a = Oralt östrogen plus progesteron analyserades inte eftersom det var ett lågt antal kvinnor som använde denna terapi. Källor : Se mall.

Överdos

Progestogener är relativt säkra vid akut överdosering .

Interaktioner

Hämmare och inducerare av cytokrom P450- enzymer och andra enzymer såsom 5α-reduktas kan interagera med gestagener.

Farmakologi

Farmakodynamik

Progestogener verkar genom att binda till och aktivera progesteronreceptorerna (PR), inklusive PR-A , PR-B och PR-C . Större vävnader som påverkas av gestagen inkluderar livmodern , livmoderhalsen , slidan , brösten och hjärnan . Genom att aktivera PR i hypotalamus och hypofysen undertrycker progestogener utsöndringen av gonadotropiner och fungerar därigenom som antigonadotropiner vid tillräckligt höga doser. Progesteron interagerar med membranprogesteronreceptorer , men interaktion mellan progestiner och dessa receptorer är mindre tydlig. Förutom deras gestagena aktivitet har många gestagener aktiviteter utanför målet, såsom androgen , antiandrogen , östrogen , glukokortikoid och antimineralokortikoid aktivitet.

Progestogener förmedlar deras preventivverkan hos kvinnor både genom att hämma ägglossningen (via deras antigonadotropa effekter) och genom att tjockna livmoderhalsens slem och därigenom förhindra möjligheten av befruktning av ägget med spermier . Progestogener har funktionella antiöstrogena effekter i olika vävnader som endometrium via aktivering av PR, och detta ligger till grund för deras användning vid menopausal hormonbehandling (för att förhindra oönskad östrogeninducerad endometrial hyperplasi och endometrial cancer ). PRs induceras i brösten av östrogener, och av denna anledning antas det att gestagener inte kan förmedla bröstförändringar i frånvaro av östrogener. De gestagenas off-target-aktiviteter kan både bidra till deras fördelaktiga effekter och till deras negativa effekter.

Farmakodynamik för gestagener
Progestogen Klass Utanför målaktiviteter Relativa bindningsaffiniteter (%)
ES EN AA GC AM PR AR ER GR HERR SHBG CBG
Allylestrenol a Estrane - ± - - - 1 0 0 0 ? 0 ?
Klormadinonacetat Gravid - - + + - 67 5 0 8 0 0 0
Cyproteronacetat Gravid - - ++ + - 90 6 0 6 8 0 0
Demegestone Norpregnane - - - - - 115 1 0 5 1–2 ? ?
Desogestrel a Gonane - + - ± - 1 0 0 0 0 0 0
Dienogest Gonane - - + - - 5 10 0 1 0 0 0
Drospirenon Spirolakton - - + - + 35 65 0 6 230 0 0
Dydrogesteron a Gravid - - - - ± 75 0 ? ? ? ? ?
Etisteron Androstane - + - - - 18 0 0 0 0 ? ?
Etonogestrel Gonane - + - ± - 150 20 0 14 0 15 0
Etynodiol a, b Estrane + + - - - 1 0 11–18 0 ? ? ?
Etynodiol diacetat a Estrane + + - - - 1 0 0 0 0 ? ?
Gestodene Gonane - + - + + 90–432 85 0 27–38 97–290 40 0
Gestonorone caproate Gravid - - - - - ? ? ? ? ? ? ?
Hydroxiprogesteron caproate Gravid - - - - ± ? ? ? ? ? ? ?
Levonorgestrel Gonane - + - - - 150–162 45 0 1–8 17–75 50 0
Lynestrenol a Estrane + + - - - 1 1 3 0 0 ? ?
Medrogestone Gravid - - ± - - ? ? ? ? ? ? ?
Medroxyprogesteronacetat Gravid - ± - + - 115–149 5 0 29–58 3–160 0 0
Megestrolacetat Gravid - ± + + - 65 5 0 30 0 0 0
Nomegestrolacetat Norpregnane - - + - - 125 42 0 6 0 0 0
Norelgestromin Gonane - ± - - - 10 0 ? ? ? 0 ?
Noretisteron Estrane + + - - - 67–75 15 0 0–1 0–3 16 0
Noretisteronacetat a Estrane + + - - - 20 5 1 0 0 ? ?
Noretisteron enanthate a Estrane + + - - - ? ? ? ? ? ? ?
Noretynodrel a Estrane + ± - - - 6 0 2 0 0 0 0
Norgestimat a Gonane - + - - - 15 0 0 1 0 0 0
Progesteron Gravid - - ± + + 50 0 0 10 100 0 36
Promegestone a Norpregnane - - - + - 100 0 0 5 53 0 0
Segesteronacetat Norpregnane - - - - - 136 0 0 38 ? 0 ?
Tibolon a Estrane + ++ - - - 6 6 1 ? ? ?
Δ 4 -Tibolon b Estrane - ++ - - - 90 35 1 0 2 1 0
Trimegestone Norpregnane - - ± - ± 294–330 1 0 9–13 42–120 ? ?
Fotnoter: a = Prodrug . b = Metabolit (ej marknadsförd). Klass: Pregnane = Progesteronderivat . Norpregnane = 19-Norprogesteronderivat . Androstane = Testosteronderivat . Estrane = 19-Nortestosteronderivat . Gonan = 13p-etylgonan = 18-metyl-19-nortestosteronderivat . Spirolakton = Spirolaktonderivat . Storlek: ++ = Hög. + = Måttlig. ± = Låg. - = Inga. Aktivitet: ES = östrogen . AN = Androgen . AA = Antiandrogen . GC = Glukokortikoid . AM = Antimineralokortikoid . Bindning: PR : Promegestone = 100%. AR : Metribolon = 100%. ER : Estradiol = 100%. GR : Dexametason = 100%. MR : Aldosteron = 100%. SHBG : DHT = 100%. CBG : Kortisol = 100%. Källor: Se mall.
Orala styrkor av gestagener
Förening Doser för specifika användningsområden (mg/dag)
OID TFD MDT BCPD ECD
Cykel Dagligen
Allylestrenol 25 150–300 - 30 - -
Bromoketoprogesteron - - 100–160 - - -
Klormadinonacetat 1,5–4,0 20–30 3–10 1.0–4.0 2.0 5–10
Cyproteronacetat 1.0 20–30 1.0–3.0 1.0–4.0 2.0 1.0
Desogestrel 0,06 0,4–2,5 0,15 0,25 0,15 0,15
Dienogest 1.0 6,0–6,3 - - 2,0–3,0 2.0
Drospirenon 2.0 40–80 - - 3.0 2.0
Dydrogesteron > 30 140–200 10–20 20 - 10
Etisteron - 200–700 50–250 - - -
Etynodiol diacetat 2.0 10–15 - 1.0 1,0–20 -
Gestodene 0,03 2,0–3,0 - - 0,06–0,075 0,20
Hydroxyprogest. acetat - - 70–125 - 100 -
Hydroxyprogest. caproate - 700–1400 70 - - -
Levonorgestrel 0,05 2,5–6,0 0,15–0,25 0,5 0,1–0,15 0,075
Lynestrenol 2.0 35–150 5.0 10 - -
Medrogestone 10 50–100 10 15 - 10
Medroxyprogest. acetat 10 40–120 2,5–10 20–30 5–10 5.0
Megestrolacetat > 5 30–70 - 5–10 1.0–5.0 5.0
Nomegestrolacetat 1,25–5,0 100 5.0 - 2.5 3,75–5,0
Norethandrolone - - 10 - - -
Noretisteron 0,4–0,5 100–150 5–10 10–15 0,5 0,7–1,0
Noretisteronacetat 0,5 30–60 2,5–5,0 7.5 0,6 1.0
Noretist. acetat (mikron) - 12–14 - - - -
Noretynodrel 4.0 150–200 - 14 2,5–10 -
Norgestimat 0,2 2,0–10 - - 0,25 0,09
Norgestrel 0,1 12 - 0,5–2,0 - -
Normandandron - 150 10 - - -
Progesteron (icke-mikron.) > 300 - - - - -
Progesteron (mikroniserat) - 4200 200–300 1000 - 200
Promegestone 0,5 10 0,5 - - 0,5
Tibolon 2.5 - - - - -
Trengestone - 50–70 - - - -
Trimegestone 0,5 - 0,25–0,5 - - 0,0625–0,5
Anteckningar och källor
Parenterala styrkor och progestogeners varaktighet
Förening Form Dos för specifik användning (mg) DOA
TFD POICD CICD
Algestonacetofenid Oljesol. - - 75–150 14–32 d
Gestonorone caproate Oljesol. 25–50 - - 8–13 d
Hydroxyprogest. acetat Aq. misst. 350 - - 9–16 d
Hydroxyprogest. caproate Oljesol. 250–500 - 250–500 5–21 d
Medroxyprog. acetat Aq. misst. 50–100 150 25 14–50+ d
Megestrolacetat Aq. misst. - - 25 > 14 d
Noretisteron enanthate Oljesol. 100–200 200 50 11–52 d
Progesteron Oljesol. 200 - - 2–6 d
Aq. soln. ? - - 1–2 d
Aq. misst. 50–200 - - 7–14 d
Anteckningar och källor:

Antigonadotropa effekter

Progestogener, på samma sätt som androgener och östrogener genom sina egna respektive receptorer , hämmar utsöndringen av gonadotropiner follikelstimulerande hormon (FSH) och luteiniserande hormon (LH) via aktivering av PR i hypofysen . Denna effekt är en form av negativ feedbackhypothalamus -hypofys -gonadalaxeln (HPG -axeln) och drar nytta av den mekanism som kroppen använder för att förhindra att könshormonnivåerna blir för höga. Följaktligen har gestagener, både endogena och exogena (dvs. progestiner), antigonadotropa effekter, och gestagener i tillräckligt höga mängder kan markant undertrycka kroppens normala produktion av gestagener, androgener och östrogener samt hämma fertiliteten ( ägglossning hos kvinnor och spermatogenes i män).

Progestogener har visat sig maximalt undertrycka cirkulerande testosteronnivåer hos män med upp till 70 till 80% vid tillräckligt höga doser. Detta är särskilt mindre än det som uppnås med GnRH -analoger , som effektivt kan avskaffa gonadal produktion av testosteron och undertrycka cirkulerande testosteronnivåer med så mycket som 95%. Det är också mindre än det som uppnås genom högdos östrogenbehandling , vilket kan undertrycka testosteronnivåer i kastratintervallet på samma sätt som GnRH-analoger.

Den retroprogesterone derivat dydrogesteron och trengestone är atypiska gestagener och till skillnad från alla andra kliniskt används gestagener har inte antigonadotropic effekter eller hämmar ägglossningen även vid mycket höga doser. I själva verket kan trengestone ha progonadotropa effekter och kan faktiskt inducera ägglossning , med cirka 50% framgång i genomsnitt. Dessa progestiner visar också andra atypiska egenskaper i förhållande till andra gestagener, såsom brist på hypertermisk effekt.

Androgen aktivitet

Vissa progestiner har androgen aktivitet och kan ge androgena biverkningar såsom ökad talgproduktion ( fetare hud ), akne och hirsutism (överdriven tillväxt av ansikts-/kroppshår), liksom förändringar i leverproteinproduktion . Endast vissa progestiner är androgen emellertid dessa är de testosteronderivat och, i mindre utsträckning, de 17α-hydroxiprogesteron derivat medroxiprogesteronacetat och megestrolacetat . Inga andra progestiner har sådan aktivitet (även om vissa, å andra sidan, har antiandrogen aktivitet). Dessutom varierar den androgena aktiviteten hos gestagen inom testosteronderivaten, och även om vissa kan ha hög eller måttlig androgen aktivitet, har andra bara låg eller ingen sådan aktivitet.

Androgena aktiviteten hos androgena progestiner medieras av två mekanismer: 1) direkt bindning till och aktivering av androgenreceptorn ; och 2) förskjutning av testosteron från könshormonbindande globulin (SHBG), vilket ökar fria (och därmed bioaktiva) testosteronnivåer. Den androgena aktiviteten hos många androgena gestagen kompenseras av kombination med etinylestradiol , vilket kraftigt ökar SHBG -nivåerna, och de flesta orala preventivmedel minskar i själva verket markant de fria testosteronnivåerna och kan behandla eller förbättra akne och hirsutism. Ett undantag är preventivmedel som endast innehåller gestagen, som inte också innehåller östrogen.

Den relativa androgena aktiviteten av testosteronderivatprogestiner och andra gestagener som har androgen aktivitet kan grovt rankas enligt följande:

Det bör dock noteras att den kliniska androgena och anabola aktiviteten hos de androgena gestagen som anges ovan fortfarande är mycket lägre än för konventionella androgener och anabola steroider som testosteron och nandrolonestrar . Som sådana är de bara generellt förknippade med sådana effekter hos kvinnor och ofta bara vid höga doser. På grund av deras samtidiga gestagena aktivitet och i förlängningen antigonadotropa effekter kan dessa progestiner ha potenta funktionella antiandrogena effekter genom undertryckande av testosteronproduktion och nivåer.

Antiandrogen aktivitet

Vissa gestagener har antiandrogen aktivitet utöver deras gestagena aktivitet. Dessa gestagener, med varierande grad av styrka som antiandrogener, inkluderar klormadinonacetat , cyproteronacetat , dienogest , drospirenon , medrogeston , megestrolacetat , nomegestrolacetat , osateronacetat (veterinärmedicin) och oxendolon . Den relativa antiandrogena aktiviteten hos djur hos några av dessa gestagener har rankats enligt följande: cyproteronacetat (100%)> nomegestrolacetat (90%)> dienogest (30-40%) ≥ klormadinonacetat (30%) = drospirenon (30% ). Antiandrogen aktivitet i vissa gestagener kan bidra till att förbättra symtomen på akne , seborré , hirsutism och andra androgenberoende tillstånd hos kvinnor.

Östrogen aktivitet

Några progestiner har svag östrogen aktivitet. Dessa inkluderar 19-nortestosteron-derivat noretisteron , noretynodrel , och tibolon , liksom noretisteron prodrugs noretisteronacetat , noretisteronenantat , lynestrenol , och etynodiol-diacetat . Den östrogena aktiviteten hos noretisteron och dess prodrugs beror på metabolism till etinylestradiol . Höga doser av noretisteron och noretynodrel har associerats med östrogena biverkningar såsom bröstförstoring hos kvinnor och gynekomasti hos män, men också med lindring av klimakteriebesvär hos postmenopausala kvinnor. Däremot befanns icke-östrogena progestiner vara associerade med sådana effekter.

Glukokortikoidaktivitet

Vissa gestagener, främst vissa 17a-hydroxiprogesteronderivat , har svag glukokortikoidaktivitet . Detta kan vid tillräckligt höga doser resultera i biverkningar som symptom på Cushings syndrom , steroid diabetes , binjureundertryckning och insufficiens och neuropsykiatriska symptom som depression , ångest , irritabilitet och kognitiv försämring . Progestogener med potential för kliniskt relevanta glukokortikoideffekter inkluderar 17α-hydroxiprogesteronderivaten klormadinonacetat , cyproteronacetat , medroxiprogesteronacetat , megestrolacetat , promegestone och segesteronacetat och testosteronderivaten desogestrel , etonogestrel och gestoden . Omvänt har hydroxiprogesteronkaprat ingen sådan aktivitet, medan progesteron själv har mycket svag glukokortikoidaktivitet.

Glukokortikoidaktivitet av utvalda steroider in vitro
Steroid Klass TR ( ) a GR (%) b
Dexametason Kortikosteroid ++ 100
Etinylöstradiol Östrogen - 0
Etonogestrel Progestin + 14
Gestodene Progestin + 27
Levonorgestrel Progestin - 1
Medroxyprogesteronacetat Progestin + 29
Noretisteron Progestin - 0
Norgestimat Progestin - 1
Progesteron Progestogen + 10
Fotnoter: a = Trombin receptor (TR) uppreglering (↑) i vaskulära glatta muskelceller (VSMC). b = RBA (%) för glukokortikoidreceptorn (GR). Styrka: - = Ingen effekt. + = Uttalad effekt. ++ = Stark effekt. Källor:

Antimineralokortikoid aktivitet

Vissa gestagener, inklusive progesteron , drospirenon och gestoden , liksom i mindre utsträckning dydrogesteron och trimegestone , har varierande grader av antimineralokortikoidaktivitet . Andra progestiner kan också ha betydande antimineralokortikoidaktivitet. Progesteron i sig har kraftig antimineralokortikoid aktivitet. Inga kliniskt använda progestogener är kända för att ha mineralokortikoidaktivitet .

Progestiner med potent antimineralokortikoidaktivitet som drospirenon kan ha egenskaper som liknar de hos naturligt progesteron, såsom motverkan av cyklisk östrogeninducerad natrium- och vätskeretention , ödem och tillhörande viktökning ; sänkt blodtryck ; och möjligen förbättrad kardiovaskulär hälsa.

Neurosteroidaktivitet

Progesteron har neurosteroidaktivitet via metabolism till allopregnanolon och pregnanolone , kraftfulla positiva allosteriska modulatorer av GABA A -receptorn . Som ett resultat har det associerade effekter som sedering , somnolens och kognitiv försämring . Inget progestin är känt för att ha liknande sådan neurosteroidaktivitet eller effekter. Men promegeston har visat sig fungera som en icke-kompetitiv antagonist av nikotinacetylkolinreceptorn i likhet med progesteron.

Andra aktiviteter

Vissa progestiner har befunnits stimulera proliferation av MCF-7- bröstcancerceller in vitro , en åtgärd som är oberoende av de klassiska PRs och i stället medieras via progesteronreceptormembrankomponenten-1 (PGRMC1). Noretisteron , desogestrel , levonorgestrel och drospirenon stimulerar starkt spridning och medroxiprogesteronacetat , dienogest och dydrogesteron stimulerar svagt proliferation, medan progesteron , nomegestrolacetat och klormadinonacetat verkar neutralt i analysen och inte stimulerar spridning. Det är oklart om dessa fynd kan förklara de olika riskerna för bröstcancer som observerats med progesteron, dydrogesteron och andra progestiner som medroxiprogesteronacetat och noretisteron i kliniska studier .

Farmakokinetik

Oralt progesteron har mycket låg biotillgänglighet och styrka . Mikronisering och upplösning i olja -filled kapslar , en formulering känd som oral mikroniserad progesteron (OMP), ökar biotillgängligheten av progesteron genom flerfaldigt. Biotillgängligheten för oralt mikroniserat progesteron är dock fortfarande mycket lågt på mindre än 2,4%. Progesteron har också en mycket kort eliminationshalveringstid i cirkulationen på högst 1,5 timmar. På grund av den orala aktiviteten hos oralt mikroniserat progesteron har det relativt svaga progestogena effekter. Administrering av progesteron i oljelösning genom intramuskulär injektion har en varaktighet på cirka 2 eller 3 dagar, vilket kräver frekventa injektioner. Transdermal administrering av progesteron i form av krämer eller geler uppnår endast mycket låga nivåer av progesteron och svaga progestogena effekter.

På grund av den dåliga orala aktiviteten hos progesteron och dess korta varaktighet med intramuskulär injektion, utvecklades progestiner i dess ställe både för oral användning och för parenteral administrering. Oralt aktiva progestiner har hög oral biotillgänglighet jämfört med oralt mikroniserat progesteron. Deras biotillgänglighet ligger i allmänhet i intervallet 60 till 100%. Deras eliminationshalveringstid är också mycket längre än för progesteron, i intervallet 8 till 80 timmar. På grund av deras farmakokinetiska förbättringar har progestiner oral styrka som är upp till flera storleksordningar större än för oralt mikroniserat progesteron. Till exempel är den orala styrkan hos medroxiprogesteronacetat minst 30 gånger den hos oralt mikroniserat progesteron, medan den orala styrkan hos gestoden är minst 10 000 gånger den hos oralt mikroniserat progesteron. Parenteralt administrerade progestiner, såsom hydroxiprogesteronkaprat i oljelösning , noretisteronantanthat i oljelösning och medroxiprogesteronacetat i mikrokristallin vattenhaltig suspension , har varaktigheter inom intervallet veckor till månader.

Farmakokinetik för gestagener
Progestogen Klass Dos a Biotillgänglighet Halveringstid
Allylestrenol Estrane NA ? Läkemedel
Klormadinonacetat Gravid 2 mg ~ 100% 80 timmar
Cyproteronacetat Gravid 2 mg ~ 100% 54–79 timmar
Desogestrel Gonane 0,15 mg 63% Läkemedel
Dienogest Gonane 4 mg 96% 11–12 timmar
Drospirenon Spirolakton 3 mg 66% 31–33 timmar
Dydrogesteron Gravid 10 mg 28% 14–17 timmar
Etynodiol diacetat Estrane NA ? Läkemedel
Gestodene Gonane 0,075 mg 88–99% 12–14 timmar
Hydroxiprogesteron caproate Gravid ND - 8 dagar b
Levonorgestrel Gonane 0,15–0,25 mg 90% 10–13 timmar
Lynestrenol Estrane NA ? Läkemedel
Medrogestone Gravid 5 mg ~ 100% 35 timmar
Medroxyprogesteronacetat Gravid 10 mg ~ 100% 24 timmar
Megestrolacetat Gravid 160 mg ~ 100% 22 timmar
Nomegestrolacetat Gravid 2,5 mg 60% 50 timmar
Noretisteron Estrane 1 mg 64% 8 timmar
Noretisteronacetat Estrane NA ? Läkemedel
Noretynodrel Estrane NA ? Läkemedel
Norgestimat Gonane NA ? Läkemedel
Progesteron (mikroniserat) Gravid 100–200 mg <2,4% 5 timmar
Promegestone Gravid NA ? Läkemedel
Tibolon Estrane NA ? Läkemedel
Trimegestone Gravid 0,5 mg ~ 100% 15 timmar
Anmärkningar: Allt genom oral administrering , om inte annat anges. Fotnoter: a = För de angivna farmakokinetiska värdena. b = Genom intramuskulär injektion . Källor: Se mall.

Kemi

Alla för närvarande tillgängliga gestagener är steroida när det gäller kemisk struktur . Progestogener inkluderar det naturligt förekommande progesteronet och de syntetiska gestagenerna (annars känd som progestiner). Progestiner kan i stort sett grupperas i två strukturella klasser - kemiska derivat av progesteron och kemiska derivat av testosteron . Progesteronderivat kan klassificeras i undergrupper inklusive pregnaner , retropregnaner , norpregnaner och spirolaktoner . Exempel på progestiner för var och en av dessa undergrupper inkluderar medroxiprogesteronacetat , dydrogesteron , nomegestrolacetat respektive drospirenon . Testosteronderivat kan klassificeras i undergrupper inklusive androstaner , estraner (19-norandrostanes) och gonaner (18-metylestraner). Exempel på progestiner för var och en av dessa undergrupper inkluderar etisteron , noretisteron respektive levonorgestrel . Många progestiner har ester- och / eller eter substitutioner (se progestogen ester ) som resulterar i ökad lipofilicitet och i vissa fall orsakar de progestiner i fråga att fungera som proläkemedel i kroppen.

Strukturella aspekter av gestagener som används inom klinisk och veterinärmedicin
Klass Underklass Progestogen Strukturera Kemiskt namn Funktioner
Gravid Progesteron Progesteron
Progesteron.svg
Pregn-4-en-3,20-dion -
Quingestrone
Quingestrone.svg
Progesteron 3-cyklopentylenoleter Eter
17α-hydroxiprogesteron Acetomepregenol
Acetomepregenol.svg
3-Deketo-3β, 17α-dihydroxy-6-dehydro-6-metylprogesteron 3β, 17α-diacetat Ester
Algestonacetofenid
Algestonacetofenid.png
16α, 17α-Dihydroxyprogesteron 16α, 17α- (cyklisk acetal med acetofenon) Cyklisk acetal
Anagestoneacetat
Anagestone acetate.svg
3-Deketo-6α-metyl-17α-hydroxiprogesteron 17α-acetat Ester
Klormadinonacetat
Klormadinonacetat.svg
6-Dehydro-6-klor-17α-hydroxiprogesteron 17α-acetat Ester
Klormetenmadinonacetat
Klormetenmadinonacetat.svg
6-Dehydro-6-klor-16-metylen-17α-hydroxiprogesteron 17α-acetat Ester
Cyproteronacetat
Cyproteronacetat.svg
1,2α-metylen-6-dehydro-6-klor-17α-hydroxiprogesteron 17α-acetat Ester; Ringsmält
Delmadinonacetat
Delmadinonacetat.svg
1,6-Didehydro-6-klor-17α-hydroxiprogesteron 17α-acetat Ester
Flugestoneacetat
Flugestone acetat.svg
9α-Fluoro-11β, 17α-dihydroxiprogesteron 17α-acetat Ester
Flumedroxonacetat
Flumedroxonacetat.svg
6α- (Trifluorometyl) -17α-hydroxiprogesteron 17α-acetat Ester
Hydroxiprogesteronacetat
17-Acetoxyprogesteron.svg
17α-Hydroxiprogesteron 17α-acetat Ester
Hydroxiprogesteron caproate
Hydroxiprogesteron caproate.svg
17α-Hydroxiprogesteron 17α-hexanoat Ester
Hydroxiprogesteronheptanoat
Hydroxiprogesteron heptanoate.svg
17α-Hydroxiprogesteron 17α-heptanoat Ester
Medroxyprogesteronacetat
Medroxyprogesteron 17-acetate.png
6a-metyl-17a-hydroxiprogesteron 17a-acetat Ester
Megestrolacetat
Megestrolacetat.svg
6-Dehydro-6-metyl-17α-hydroxiprogesteron 17α-acetat Ester
Melengestrolacetat
Melengestrolacetat.png
6-Dehydro-6-metyl-16-metylen-17α-hydroxiprogesteron 17α-acetat Ester
Methenmadinonacetat
Methenmadinonacetat.svg
6-Dehydro-16-metylen-17α-hydroxiprogesteron 17α-acetat Ester
Osateronacetat
Osaterone skeletal.svg
2-Oxa-6-dehydro-6-klor-17α-hydroxiprogesteron 17α-acetat Ester
Pentagestronacetat
Pentagestronacetat.svg
17a-hydroxiprogesteron 3-cyklopentylenoleter 17a-acetat Ester; Eter
Proligestone
Proligestone.svg
14α, 17α-Dihydroxyprogesteron 14α, 17α- (cyklisk acetal med propionaldehyd) Cyklisk acetal
Annat 17a-substituerat progesteron Haloprogesteron
Haloprogesterone.svg
6α-Fluoro-17α-bromoprogesteron -
Medrogestone
Medrogestone.png
6-Dehydro-6,17a-dimetylprogesteron -
Spirolakton Drospirenon
Drospirenone.svg
6p, 7β: 15β, 16β-Dimetylenespirolactone Ringsmält
Norpregnane 19-Norprogesteron ;
17α-hydroxiprogesteron
Gestonorone caproate
Gestronol caproate.svg
17α-Hydroxy-19-norprogesteron 17α-hexanoat Ester
Nomegestrolacetat
Nomegestrolacetat.svg
6-Dehydro-6-metyl-17α-hydroxi-19-norprogesteron 17α-acetat Ester
Norgestomet
Norgestomet.svg
11β-Metyl-17α-hydroxi-19-norprogesteron 17α-acetat Ester
Segesteronacetat
Nestorone.svg
16-metylen-17a-hydroxi-19-norprogesteron-17α-acetat Ester
19-Norprogesteron;
Annat 17a-substituerat progesteron
Demegestone
Demegestone.png
9-Dehydro-17α-metyl-19-norprogesteron -
Promegestone
Promegestone.png
9-Dehydro-17α, 21-dimetyl-19-norprogesteron -
Trimegestone
Trimegestone.png
9-Dehydro-17α, 21-dimetyl-19-nor-21β-hydroxiprogesteron -
Retropregnane Retroprogesteron Dydrogesteron
Dydrogesterone.png
6-Dehydro-9p, 10α-progesteron -
Trengestone
Trengestone.svg
1,6-Didehydro-6-klor-9p, 10α-progesteron -
Androstane 17a-etynyltestosteron Danazol
Danazol.svg
2,3-d-isoxazol-17a-etynyltestosteron Ringsmält
Dimetisteron
Dimethisterone.png
6a, 21-dimetyl-17a-etynyltestosteron -
Etisteron
Ethisterone.svg
17a-etynyltestosteron -
Estrane 19-Nortestosteron ;
17a-etynyltestosteron
Etynodiol diacetat
Ethynodiol diacetate.svg
3-Deketo-3β-hydroxi-17α-etynyl-19-nortestosteron 3β, 17β-diacetat Ester
Lynestrenol
Lynestrenol.svg
3-Deketo-17a-etynyl-19-nortestosteron -
Noretisteron
Norethisterone.svg
17a-etynyl-19-nortestosteron -
Noretisteronacetat
Noretisteronacetat.svg
17a-etynyl-19-nortestosteron 17p-acetat Ester
Noretisteron enanthate
Norethindrone enanthate.svg
17a-etynyl-19-nortestosteron 17p-heptanoat Ester
Noretynodrel
Noretynodrel.svg
5 (10) -Dehydro-17a-etynyl-19-nortestosteron -
Norgestrienon
Norgestrienone.svg
9,11-Didehydro-17a-etynyl-19-nortestosteron -
Quingestanolacetat
Quingestanolacetat.svg
17α-etynyl-19-nortestosteron 3-cyklopentylenoleter 17β-acetat Ester; Eter
Tibolon
Tibolone.svg
5 (10) -Dehydro-7α-metyl-17α-etynyl-19-nortestosteron -
19-Nortestosteron;
Andra 17α-substituerade testosteron
(och 16β-substituerade testosteron)
Allylestrenol
Allylestrenol.svg
3-Deketo-17α-allyl-19-nortestosteron -
Altrenogest
Altrenogest.svg
9,11-Didehydro-17α-allyl-19-nortestosteron -
Dienogest
Dienogest.svg
9-Dehydro-17α-cyanometyl-19-nortestosteron -
Norgesteron
Norgesterone.svg
5 (10) -Dehydro-17α-vinyl-19-nortestosteron -
Normandandron
Methylestrenolone.svg
17a-metyl-19-nortestosteron -
Norvinisteron
Norvinisterone.svg
17α-Vinyl-19-nortestosteron -
Oxendolon
Oxendolone.svg
16p-etyl-19-nortestosteron -
Gonane 19-Nortestosteron;
17a-etynyltestosteron;
18-metyltestosteron
Desogestrel
Desogestrel.svg
3-Deketo-11-metylen-17α-etynyl-18-metyl-19-nortestosteron -
Etonogestrel
Etonogestrel.svg
11-Metylen-17a-etynyl-18-metyl-19-nortestosteron -
Gestodene
Gestodene.svg
15-Dehydro-17a-etynyl-18-metyl-19-nortestosteron -
Gestrinon
Gestrinone.svg
9,11-Didehydro-17a-etynyl-18-metyl-19-nortestosteron -
Levonorgestrel
Levonorgestrel.svg
17a-etynyl-18-metyl-19-nortestosteron -
Norelgestromin
Norelgestromin.svg
17a-etynyl-18-metyl-19-nortestosteron 3-oxim Oxime
Norgestimat
Norgestimate.svg
17a-etynyl-18-metyl-19-nortestosteron 3-oxim 17p-acetat Oxime; Ester
Norgestrel
Levonorgestrel.svg
Dextronorgestrel.svg
rac -13-etyl-17a-etynyl-19-nortestosteron -

Historia

Historiska gestagener marknadsförs inte längre för användning
Generiskt namn Klass Varumärke Rutt Intr.
Anagestoneacetat P Anatropin PO 1968
Klormetenmadinonacetat P Biogest PO 1960 -talet
Demegestone P Lutionex PO 1974
Dimetisteron T Lutagan PO 1959
Etisteron T Pranone PO, SL 1939
Flumedroxonacetat P Demigran PO 1960 -talet
Haloprogesteron P Prohalone PO 1961
Hydroxiprogesteronacetat P Prodox PO 1957
Hydroxiprogesteronheptanoat P HOPP JAG ÄR 1950 -talet
Methenmadinonacetat P Superlutin PO 1960 -talet
Noretynodrel T Enovid PO 1957
Norgesteron T Vestalin PO 1960 -talet
Norgestrienon T Ogyline PO 1960 -talet
Norvinisteron T Neoprogestin PO 1960 -talet
Pentagestronacetat P Gestovis PO 1961
Quingestanolacetat T Demovis PO 1972
Quingestrone P Enol-Luteovis PO 1962
Trengestone RP Retrone PO 1974
Legend för klass av molekyl


Erkännandet av progesterons förmåga att undertrycka ägglossning under graviditeten gav upphov till en sökning efter ett liknande hormon som kunde kringgå problemen i samband med administrering av progesteron (t.ex. låg biotillgänglighet vid oral administrering och lokal irritation och smärta vid kontinuerlig parenteral administrering ) och samtidigt, tjäna syftet att kontrollera ägglossningen. De många syntetiska hormoner som resulterade är kända som progestiner.

Den första oralt aktiva progestin, etisteron (pregneninolone, 17α-etynyltestosteron), den C17a etynyl analog av testosteron , har syntetiserats i 1938 från dehydroandrosterone genom ethynylation , antingen före eller efter oxidation av C3 hydroxylgruppen , följt av omlagring av C5 (6 ) dubbelbindning till C4 (5) -läget. Syntesen designades av kemisterna Hans Herloff Inhoffen, Willy Logemann, Walter Hohlweg och Arthur Serini på Schering AG i Berlin och marknadsfördes i Tyskland 1939 som Proluton C och av Schering i USA 1945 som Pranone .

Ett mer potent oralt aktivt progestin, noretisteron (noretindron, 19-nor-17α-etynyltestosteron), C19 eller analog av etisteron, syntetiserat 1951 av Carl Djerassi , Luis Miramontes och George RosenkranzSyntex i Mexico City , marknadsfördes av Parke -Davis i USA 1957 som Norlutin , och användes som gestagen i några av de första orala preventivmedlen ( Ortho-Novum , Norinyl , etc.) i början av 1960-talet.

Noretynodrel , en isomer av noretisteron, syntetiserades 1952 av Frank B. Colton i Searle i Skokie, Illinois och användes som gestagen i Enovid , marknadsfördes i USA 1957 och godkändes som det första orala preventivmedlet 1960.

Samhälle och kultur

Generationer

Progestiner som används vid preventivmedel grupperas ibland, något godtyckligt och inkonsekvent, i generationer . En kategorisering av dessa generationer är följande:

Alternativt klassificeras estraner som noretynodrel och noretisteron som första generationen medan gonaner som norgestrel och levonorgestrel klassificeras som andra generationen, med mindre androgena gonaner som desogestrel , norgestimate och gestoden som klassificeras som tredje generationens och nyare progestiner som drospirenon klassificeras som fjärde generationen. Ännu ett klassificeringssystem anser att det bara finns första och andra generationens progestiner.

Tillgänglighet

Progestogener finns tillgängliga över hela världen i många olika former. De finns i alla p -piller.

Etymologi

Progestogener , även benämnda progestagener , progestogener , eller gestagener , är föreningar som fungerar som agonister för de progesteronreceptorer . Progestogener inkluderar progesteron -som är de viktigaste naturliga och endogena progestogen-och progestiner , vilka är syntetiska gestagener. Progestiner innefattar den 17α-hydroxiprogesteron derivat medroxiprogesteronacetat och 19-nortestosteron -derivat noretisteron , bland många andra syntetiska progestogener. Eftersom progesteron är en enda förening och inte har någon pluralform, finns termen "progesteroner" inte och är grammatiskt felaktig. Termerna som beskriver gestagener är ofta förvirrade. Progestogener har dock olika aktiviteter och effekter och det är olämpligt att byta dem.

Forskning

En mängd olika gestagener har studerats för användning som potentiella manliga hormonella preventivmedel i kombination med androgener hos män. Dessa inkluderar pregnaner medroxiprogesteronacetat , megestrolacetat , och cyproteronacetat , den norpregnan segesterone acetat , och den estranes noretisteronacetat , noretisteronenantat , levonorgestrel , levonorgestrel butanoat , desogestrel , och etonogestrel . Androgenerna som har använts i kombination med dessa progestiner inkluderar testosteron , testosteronestrar , androstanolon (dihydrotestosteron) och nandrolonestrar . Dubbla androgener och gestagener som trestolon och dimetandrolonundekanoat har också utvecklats och studerats som manliga preventivmedel.

Se även

Referenser

Vidare läsning