Peroxisom proliferatoraktiverad receptor alfa - Peroxisome proliferator-activated receptor alpha
Peroxisomproliferatoraktiverad receptor alfa ( PPAR-α ), även känd som NR1C1 (kärnreceptorsubfamilj 1, grupp C, medlem 1), är ett kärnreceptorprotein som hos människor kodas av PPARA- genen . Tillsammans med peroxisomproliferatoraktiverade receptordelta och peroxisomproliferatoraktiverade receptor gamma är PPAR-alfa en del av underfamiljen till peroxisomproliferatoraktiverade receptorer . Det var den första medlemmen i PPAR -familjen som klonades 1990 av Stephen Green och har identifierats som kärnreceptorn för en mångsidig klass av gnagarehepato -cancerframkallande ämnen som orsakar spridning av peroxisomer .
Uttryck
PPAR-a aktiveras främst genom ligandbindning. Endogena ligander inkluderar fettsyror såsom arakidonsyra såväl som andra fleromättade fettsyror och olika fettsyrareducerade föreningar såsom vissa medlemmar av familjen 15-hydroxikosatetraensyra av arakidonsyrametaboliter, t.ex. 15 ( S ) -HETE, 15 (R ) -HETE och 15 (S) -HpETE och 13-hydroxyoctadecadienoic acid , en linolsyra- metabolit. Syntetiska ligander inkluderar fibratläkemedel , som används för att behandla hyperlipidemi , och en mångfaldig uppsättning insekticider, herbicider, mjukgörare och organiska lösningsmedel som kollektivt kallas peroxisomproliferatorer.
Fungera
PPAR-α är en transkriptionsfaktor och en viktig regulator av lipidmetabolismen i levern. PPAR-alfa aktiveras under energibortfall och är nödvändigt för ketogenesprocessen , ett viktigt adaptivt svar på långvarig fasta. Aktivering av PPAR-alfa främjar upptag, utnyttjande och katabolism av fettsyror genom uppreglering av gener som är involverade i fettsyratransport, fettsyrabindning och aktivering, och peroxisomala och mitokondriella fettsyror β-oxidation .
Vävnadsfördelning
Uttrycket av PPAR-α är högst i vävnader som oxiderar fettsyror i snabb takt. Hos gnagare finns de högsta mRNA- uttrycksnivåerna av PPAR-alfa i lever och brun fettvävnad, följt av hjärta och njure. Lägre PPAR-alfa-expressionsnivåer finns i tunntarmen och tjocktarmen, skelettmuskulaturen och binjurarna. Human PPAR-alfa tycks uttryckas mer lika mellan olika vävnader, med högt uttryck i lever, tarm, hjärta och njure.
Knockout -studier
Studier med möss som saknar funktionell PPAR-alfa indikerar att PPAR-α är avgörande för induktion av peroxisomproliferation med en mängd olika syntetiska föreningar som kallas peroxisomproliferatorer. Möss som saknar PPAR-alfa har också ett nedsatt svar på fastan, kännetecknat av stora metaboliska störningar inklusive låga plasmanivåer av ketonkroppar , hypoglykemi och fettlever .
Farmakologi
PPAR-α är det farmaceutiska målet för fibrater , en klass av läkemedel som används vid behandling av dyslipidemi. Fibrerar effektivt sänker serumtriglycerider och höjer serum HDL -kolesterolnivåer. Även om kliniska fördelar med fibratbehandling har observerats är de övergripande resultaten blandade och har lett till reservationer mot den breda tillämpningen av fibrater för behandling av kranskärlssjukdom , i motsats till statiner . PPAR-alfa-agonister kan ha terapeutiskt värde för behandling av alkoholfri fettleversjukdom . PPAR-alfa kan också vara en verkningsplats för vissa antikonvulsiva medel .
Målgener
PPAR-a styr biologiska processer genom att ändra uttrycket av ett stort antal målgener. Följaktligen är PPAR-alfas funktionella roll direkt relaterad till den biologiska funktionen hos dess målgener. Studier av profilering av genuttryck har visat att PPAR-alfa-målgener är hundratals. Klassiska målgener för PPAR-alfa inkluderar PDK4 , ACOX1 och CPT1 . Analyser med låg och hög genomströmning av genuttryck har gjort det möjligt att skapa omfattande kartor som illustrerar PPAR-alfas roll som huvudregulator för lipidmetabolismen genom reglering av många gener som är involverade i olika aspekter av lipidmetabolismen. Dessa kartor, konstruerad för muslever och humanlever , satte PPAR-alfa vid centrum av en reglerande nav påverkar fettsyraupptag och intracellulär bindning, mitokondriell β-oxidation och peroxisomal fettsyraoxidation, ketogenes , triglycerid omsättning, glukoneogenes , och galla syntes /utsöndring.
Interaktioner
PPAR-α har visat sig interagera med:
Se även
Referenser
Vidare läsning
- Rakhshandehroo M, Hooiveld G, Müller M, Kersten S (2009). "Jämförande analys av genreglering med transkriptionsfaktorn PPARalpha mellan mus och människa" . PLOS ONE . 4 (8): e6796. Bibcode : 2009PLoSO ... 4.6796R . doi : 10.1371/journal.pone.0006796 . PMC 2729378 . PMID 19710929 .
- Berger J, Moller DE (2002). "Verkningsmekanismer för PPAR". Annu. Rev Med . 53 : 409–35. doi : 10.1146/annurev.med.53.082901.104018 . PMID 11818483 .
- Kuenzli S, Saurat JH (2003). "Peroxisomproliferatoraktiverade receptorer inom kutan biologi". Br. J. Dermatol . 149 (2): 229–36. doi : 10.1046/j.1365-2133.2003.05532.x . PMID 12932225 . S2CID 644071 .
- Mandard S, Müller M, Kersten S (2004). "Peroxisomproliferatoraktiverade receptor-alfa-målgener". Cell. Mol. Life Sci . 61 (4): 393–416. doi : 10.1007/s00018-003-3216-3 . PMID 14999402 . S2CID 39380100 .
- van Raalte DH, Li M, Pritchard PH, Wasan KM (2005). "Peroxisomproliferatoraktiverad receptor (PPAR) -alfa: ett farmakologiskt mål med en lovande framtid". Pharm. Res . 21 (9): 1531–8. doi : 10.1023/B: PHAM.0000041444.06122.8d . PMID 15497675 . S2CID 24728859 .
- Lefebvre P, Chinetti G, Fruchart JC, Staels B (2006). "Sortera ut PPAR -alfas roller i energimetabolism och vaskulär homeostas" . J. Clin. Investera . 116 (3): 571–80. doi : 10.1172/JCI27989 . PMC 1386122 . PMID 16511589 .
- Mukherjee R, Jow L, Noonan D, McDonnell DP (1995). "Mänskliga och råttperoxisomproliferatoraktiverade receptorer (PPAR) visar liknande vävnadsfördelning men olika reaktionskänsla mot PPAR -aktivatorer". J. Steroid Biochem. Mol. Biol . 51 (3–4): 157–66. doi : 10.1016/0960-0760 (94) 90089-2 . PMID 7981125 . S2CID 28301985 .
- Miyata KS, McCaw SE, Patel HV, Rachubinski RA, Capone JP (1996). "Den föräldralösa kärnhormonreceptorn LXR alfa interagerar med den peroxisomproliferatoraktiverade receptorn och hämmar peroxisomproliferatorsignalering" . J. Biol. Chem . 271 (16): 9189–92. doi : 10.1074/jbc.271.16.9189 . PMID 8621574 .
- Chu R, Lin Y, Rao MS, Reddy JK (1996). "Kloning och identifiering av råttdeoxyuridintrifosfatas som en hämmare av peroxisomproliferatoraktiverad receptor alfa" . J. Biol. Chem . 271 (44): 27670–6. doi : 10.1074/jbc.271.44.27670 . PMID 8910358 .
- Tugwood JD, Aldridge TC, Lambe KG, Macdonald N, Woodyatt NJ (1997). "Peroxisomproliferatoraktiverade receptorer: strukturer och funktion". Ann. NY Acad. Sci . 804 : 252–65. doi : 10.1111/j.1749-6632.1996.tb18620.x . PMID 8993548 . S2CID 84519126 .
- Li H, Gomes PJ, Chen JD (1997). "RAC3, en steroid/nukleär receptorassocierad koaktivator som är relaterad till SRC-1 och TIF2" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 94 (16): 8479–84. Bibcode : 1997PNAS ... 94.8479L . doi : 10.1073/pnas.94.16.8479 . PMC 22964 . PMID 9238002 .
- Dowell P, Ishmael JE, Avram D, Peterson VJ, Nevrivy DJ, Leid M (1998). "p300 fungerar som en koaktivator för den peroxisomproliferatoraktiverade receptorn alfa" . J. Biol. Chem . 272 (52): 33435–43. doi : 10.1074/jbc.272.52.33435 . PMID 9407140 .
- Inoue I, Shino K, Noji S, Awata T, Katayama S (1998). "Uttryck av peroxisomproliferatoraktiverad receptor-alfa (PPAR-alfa) i primära kulturer av humana vaskulära endotelceller". Biochem. Biofys. Res. Kommun . 246 (2): 370–4. doi : 10.1006/bbrc.1998.8622 . PMID 9610365 .
- Treuter E, Albrektsen T, Johansson L, Leers J, Gustafsson JA (1998). "En reglerande roll för RIP140 vid aktivering av kärnreceptorer" . Mol. Endokrinol . 12 (6): 864–81. doi : 10.1210/reparera.12.6.0123 . PMID 9626662 .
- Rubino D, Driggers P, Arbit D, Kemp L, Miller B, Coso O, Pagliai K, Gray K, Gutkind S, Segars J (1998). "Karakterisering av Brx, en ny Dbl -familjemedlem som modulerar östrogenreceptorverkan" . Onkogen . 16 (19): 2513–26. doi : 10.1038/sj.onc.1201783 . PMID 9627117 .
- Yuan CX, Ito M, Fondell JD, Fu ZY, Roeder RG (1998). "TRAP220-komponenten i ett sköldkörtelhormonreceptorassocierat protein (TRAP) koaktivatorkomplex interagerar direkt med kärnreceptorer på ett ligandberoende sätt" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 95 (14): 7939–44. Bibcode : 1998PNAS ... 95.7939Y . doi : 10.1073/pnas.95.14.7939 . PMC 20908 . PMID 9653119 .
- Chinetti G, Griglio S, Antonucci M, Torra IP, Delerive P, Majd Z, Fruchart JC, Chapman J, Najib J, Staels B (1998). "Aktivering av proliferatoraktiverade receptorer alfa och gamma inducerar apoptos av humana monocyt-härledda makrofager" . J. Biol. Chem . 273 (40): 25573–80. doi : 10.1074/jbc.273.40.25573 . PMID 9748221 .
- Costet P, Legendre C, Moré J, Edgar A, Galtier P, Pineau T (1998). "Peroxisomproliferatoraktiverad receptor alfa-isoformbrist leder till progressiv dyslipidemi med sexuellt dimorf fetma och steatos" . J. Biol. Chem . 273 (45): 29577–85. doi : 10.1074/jbc.273.45.29577 . PMID 9792666 .
- Masuda N, Yasumo H, Furusawa T, Tsukamoto T, Sadano H, Osumi T (1998). "Kärnreceptorbindningsfaktor-1 (NRBF-1), ett protein som interagerar med ett brett spektrum av kärnhormonreceptorer". Gene . 221 (2): 225–33. doi : 10.1016/S0378-1119 (98) 00461-2 . PMID 9795230 .
- Rakhshandehroo M, Sanderson LM, Matilainen M, Stienstra R, Carlberg C, de Groot PJ, Müller M, Kersten S (2007). "Omfattande analys av PPARalfa-beroende reglering av hepatisk lipidmetabolism genom uttrycksprofilering" . PPAR Res . 2007 : 1–13. doi : 10.1155/2007/26839 . PMC 2233741 . PMID 18288265 .
Denna artikel innehåller text från United States National Library of Medicine , som är offentligt .