Peroxisom proliferatoraktiverad receptor alfa - Peroxisome proliferator-activated receptor alpha

PPARA
Protein PPARA PDB 1i7g.png
Tillgängliga strukturer
PDB Ortologisökning: PDBe RCSB
Identifierare
Alias PPARA , NR1C1, PPAR, PPARalpha, hPPAR, peroxisomproliferatoraktiverad receptor alfa, PPAR-alfa
Externa ID: n MGI : 104740 HomoloGene : 21047 GeneCards : PPARA
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_001113418
NM_011144

RefSeq (protein)

NP_001001928
NP_005027
NP_001349801
NP_001349802

NP_001106889
NP_035274

Plats (UCSC) Chr 22: 46,15 - 46,24 Mb Chr 15: 85,73 - 85,8 Mb
PubMed sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Peroxisomproliferatoraktiverad receptor alfa ( PPAR-α ), även känd som NR1C1 (kärnreceptorsubfamilj 1, grupp C, medlem 1), är ett kärnreceptorprotein som hos människor kodas av PPARA- genen . Tillsammans med peroxisomproliferatoraktiverade receptordelta och peroxisomproliferatoraktiverade receptor gamma är PPAR-alfa en del av underfamiljen till peroxisomproliferatoraktiverade receptorer . Det var den första medlemmen i PPAR -familjen som klonades 1990 av Stephen Green och har identifierats som kärnreceptorn för en mångsidig klass av gnagarehepato -cancerframkallande ämnen som orsakar spridning av peroxisomer .

Uttryck

PPAR-a aktiveras främst genom ligandbindning. Endogena ligander inkluderar fettsyror såsom arakidonsyra såväl som andra fleromättade fettsyror och olika fettsyrareducerade föreningar såsom vissa medlemmar av familjen 15-hydroxikosatetraensyra av arakidonsyrametaboliter, t.ex. 15 ( S ) -HETE, 15 (R ) -HETE och 15 (S) -HpETE och 13-hydroxyoctadecadienoic acid , en linolsyra- metabolit. Syntetiska ligander inkluderar fibratläkemedel , som används för att behandla hyperlipidemi , och en mångfaldig uppsättning insekticider, herbicider, mjukgörare och organiska lösningsmedel som kollektivt kallas peroxisomproliferatorer.

Fungera

Muslever PPARalpha transkriptom
Human hepatocyt PPARalpha transkriptom

PPAR-α är en transkriptionsfaktor och en viktig regulator av lipidmetabolismen i levern. PPAR-alfa aktiveras under energibortfall och är nödvändigt för ketogenesprocessen , ett viktigt adaptivt svar på långvarig fasta. Aktivering av PPAR-alfa främjar upptag, utnyttjande och katabolism av fettsyror genom uppreglering av gener som är involverade i fettsyratransport, fettsyrabindning och aktivering, och peroxisomala och mitokondriella fettsyror β-oxidation .

Vävnadsfördelning

Uttrycket av PPAR-α är högst i vävnader som oxiderar fettsyror i snabb takt. Hos gnagare finns de högsta mRNA- uttrycksnivåerna av PPAR-alfa i lever och brun fettvävnad, följt av hjärta och njure. Lägre PPAR-alfa-expressionsnivåer finns i tunntarmen och tjocktarmen, skelettmuskulaturen och binjurarna. Human PPAR-alfa tycks uttryckas mer lika mellan olika vävnader, med högt uttryck i lever, tarm, hjärta och njure.

Knockout -studier

Studier med möss som saknar funktionell PPAR-alfa indikerar att PPAR-α är avgörande för induktion av peroxisomproliferation med en mängd olika syntetiska föreningar som kallas peroxisomproliferatorer. Möss som saknar PPAR-alfa har också ett nedsatt svar på fastan, kännetecknat av stora metaboliska störningar inklusive låga plasmanivåer av ketonkroppar , hypoglykemi och fettlever .

Farmakologi

PPAR-α är det farmaceutiska målet för fibrater , en klass av läkemedel som används vid behandling av dyslipidemi. Fibrerar effektivt sänker serumtriglycerider och höjer serum HDL -kolesterolnivåer. Även om kliniska fördelar med fibratbehandling har observerats är de övergripande resultaten blandade och har lett till reservationer mot den breda tillämpningen av fibrater för behandling av kranskärlssjukdom , i motsats till statiner . PPAR-alfa-agonister kan ha terapeutiskt värde för behandling av alkoholfri fettleversjukdom . PPAR-alfa kan också vara en verkningsplats för vissa antikonvulsiva medel .

Målgener

PPAR-a styr biologiska processer genom att ändra uttrycket av ett stort antal målgener. Följaktligen är PPAR-alfas funktionella roll direkt relaterad till den biologiska funktionen hos dess målgener. Studier av profilering av genuttryck har visat att PPAR-alfa-målgener är hundratals. Klassiska målgener för PPAR-alfa inkluderar PDK4 , ACOX1 och CPT1 . Analyser med låg och hög genomströmning av genuttryck har gjort det möjligt att skapa omfattande kartor som illustrerar PPAR-alfas roll som huvudregulator för lipidmetabolismen genom reglering av många gener som är involverade i olika aspekter av lipidmetabolismen. Dessa kartor, konstruerad för muslever och humanlever , satte PPAR-alfa vid centrum av en reglerande nav påverkar fettsyraupptag och intracellulär bindning, mitokondriell β-oxidation och peroxisomal fettsyraoxidation, ketogenes , triglycerid omsättning, glukoneogenes , och galla syntes /utsöndring.

Interaktioner

PPAR-α har visat sig interagera med:

Se även

Referenser

Vidare läsning

Denna artikel innehåller text från United States National Library of Medicine , som är offentligt .