Noonans syndrom - Noonan syndrome

Noonans syndrom
Andra namn	Manligt Turners syndrom, Noonan – Ehmke syndrom, Turner-liknande syndrom, Ullrich – Noonans syndrom
En 12-årig tjej med Noonans syndrom. Typisk vävd hals . Dubbel strukturell kurva med ribbdeformitet.
Specialitet	Medicinsk genetik , pediatrik
Symtom	Mildt ovanliga ansiktsdrag, kort höjd, medfödd hjärtsjukdom , blödningsproblem, skelettmissbildningar
Komplikationer	Leukemi
Vanlig start	Närvarande vid födseln
Typer	Typ 1 till 6
Orsaker	Genetisk mutation ( autosomal dominant )
Diagnostisk metod	Misstänks baserat på symptom, bekräftat med genetisk testning
Differentialdiagnos	Kardiofaciokutant syndrom , Turners syndrom , Costellos syndrom , neurofibromatos typ 1
Behandling	Baserat på symptomen
Medicin	Tillväxthormon
Prognos	Beror på svårighetsgraden av hjärtproblem
Frekvens	1 av 100 (1 av 2 000 svår sjukdom)

Noonans syndrom ( NS ) är en genetisk störning som kan uppstå med milt ovanliga ansiktsdrag, kort höjd, medfödd hjärtsjukdom , blödningsproblem och skelettmissbildningar. Ansiktsdrag inkluderar ögon med vidsträckta ögon , ljusa ögon, låga öron , en kort nacke och en liten underkäke . Hjärtproblem kan innefatta lungventilstenos . Den bröstbenet kan antingen skjuta ut eller vara nedsänkt , medan ryggraden kan vara onormalt krökt . Intelligens i syndromet är ofta normalt. Komplikationer av NS kan inkludera leukemi .

Ett antal genetiska mutationer kan resultera i Noonans syndrom. Tillståndet kan ärvas från en persons föräldrar som ett autosomalt dominant tillstånd eller uppstå som en ny mutation. Noonans syndrom är en typ av RASopati , vars bakomliggande mekanism innebär överaktivering inom RAS/MAPK -cellens signalväg. Diagnosen kan misstänkas baserat på symptom, medicinsk bildbehandling och blodprov. Bekräftelse kan uppnås med genetisk testning .

Inget botemedel mot NS är känt. Behandlingen baseras på symptomen och underliggande problem, och extra stöd i skolan kan krävas. Tillväxthormonterapi under barndomen kan öka den drabbades slutliga längd. Långsiktiga resultat beror vanligtvis på svårighetsgraden av hjärtproblem.

Uppskattningsvis 1 av 1000 personer drabbas lätt av NS, medan cirka 1 av 2000 har en allvarligare form av tillståndet. Hanar verkar drabbas oftare än kvinnor. Tillståndet beskrevs första gången 1883 och namngavs efter amerikansk pediatrisk kardiolog Jacqueline Noonan , som beskrivs ytterligare fall 1963.

tecken och symtom

Onormala särdrag vid Noonans syndrom vid 3 månaders ålder: Observera att ögonbrynet lutar och ögonlocket på vänster sida tappar.

Onormala egenskaper hos Noonans syndrom vid 3 månaders ålder: Observera det låga, bakre roterade och onormalt formade örat.

De vanligaste tecknen som leder till diagnosen Noonans syndrom är unika ansiktsegenskaper och muskuloskeletala funktioner. Ansiktsegenskaperna är mest framträdande i barndomen och blir mindre uppenbara med åldern hos många människor med Noonans syndrom.

Huvud

Några av de karakteristiska kännetecknen för Noonans syndrom inkluderar ett stort huvud med överskott av hud på nacken, lågt hårfäste i nacken, högt hårfäste på framsidan av huvudet, triangulär ansiktsform, bred panna och en kort , vävd hals.

I ögonen är hypertelorism (vida uppsatta ögon) en avgörande egenskap hos 95% av personer med Noonans syndrom. Detta kan åtföljas av epicanthalveck (extra hudveck i ögonets inre hörn), ptos (ögonlockens hängande), proptos (utbuktande ögon), strabismus (inåt eller utåtvända ögon), nystagmus (ryckande rörelser) ögon) och brytningsvisuella fel.

Näsan kan vara liten, bred och vänd uppåt.

Utvecklingen av öronen och hörselsystemet kan påverkas hos personer med Noonans syndrom. Detta kan resultera i låga öron (i över 90%), bakåtroterade öron (över 90%), tjock helix (yttre kant) av örat (över 90%), ofullständig vikning av öron, kronisk otitis media (öroninfektioner) ) och hörselnedsättning.

Munnens utveckling kan också påverkas vid Noonans syndrom. Detta kan resultera i djupt räfflat filtrum (överläppslinje) (över 90%), mikrognati (underdimensionerad underkäke), hög välvd gom, artikulationssvårigheter (tänderna står inte i linje) vilket kan leda till tandproblem. I likhet med de muskulösa manifestationerna ovan kan man i munnen observera dålig tungkontroll.

Hud

Hudtecken och symtom vid Noonans syndrom inkluderar lymfödem (lymfsvullnad i extremiteterna), keloidbildning , överdriven ärrbildning, hyperkeratos (överutveckling av yttre hudlager), pigmenterad nevi (mörkt pigmenterade hudfläckar) och bindvävssjukdom .

Muskuloskeletala

Avvikelser i extremiteterna och extremiteterna kan förekomma vid Noonans syndrom. Detta kan uppträda som fingrar med trubbiga ändar, extra stoppning på fingrar och tår, ödem på baksidan av händerna och fötterna och kubus valgus (vid armbågens vida vinkel).

För kort statur kan tillväxthormon ibland kombineras med IGF-1 (eller som ett alternativ, IGF-1 som fristående) kan användas för att uppnå en ökad höjd/sluthöjd snabbare. Den slutliga vuxenhöjden för personer med Noonans syndrom är cirka 161–167 cm hos män och 150–155 cm hos kvinnor, vilket närmar sig den nedre gränsen för det normala.

Spinalavvikelser kan förekomma upp till 30% av tiden och detta kan kräva operation för att korrigera i över 60% av dessa fall. Andra muskuloskeletala manifestationer vid Noonans syndrom är associerade med odifferentierade bindvävssjukdomar som kan associeras med ledkontrakturer (täthet) eller ledhypermobilitet (löshet). Ytterligare faktorer kan förekomma i form av vingblad av scapula, skolios, bröstben framträdande (pectus carinatum), bröstben depression (pectus excavatum). Muskelavvikelser kan förekomma som hypotoni (låg muskeltonus), vilket kan leda till lordos (ökad ihålig i ryggen) på grund av dålig magmuskelton.

Hjärta

Noonans syndrom är den näst vanligaste syndromiska orsaken till medfödd hjärtsjukdom. Detta inkluderar lungventilstenos (50–60%), förmaks septaldefekter (10–25%), ventrikelseptaldefekter (5–20%) och hypertrofisk kardiomyopati (12–35%).

Lungor

Begränsande lungfunktion har rapporterats hos vissa personer.

Magtarmkanalen

Ett antal olika gastrointestinala (GI) symptom har associerats med Noonans syndrom. Dessa inkluderar sväljsvårigheter , låg tarmmotilitet, gastropares (fördröjd tömning i magen), tarmmalrotation och frekvent eller kraftigt kräkningar . Dessa matsmältningsproblem kan leda till minskad aptit , misslyckande med att trivas från spädbarn till puberteten (75%) och ibland behovet av ett matningsrör.

Genitourinary system

Hos vissa män med Noonans syndrom sjunker inte testiklar ( kryptorkidism ).

Omlopp

Lymfatiska anomalier inklusive posterior cervikal hygrom (webbhals) och lymfödem kan förekomma hos personer med Noonans syndrom.

Ett antal blödningsstörningar har associerats med Noonans syndrom, dessa inkluderar trombocytdysfunktion, blodkoagulationsstörningar , partiell brist på faktor VIII : C, partiell brist på faktor XI : C, partiell brist på faktor XII : C och obalans i plasminogen aktivatorinhibitor typ-1 (PAI-1) och vävnadsplasminogenaktivator (t-PA) aktivitet. Det har associerats med Von Willebrands sjukdom , amegakaryocytisk trombocytopeni (lågt antal blodplättar), förlängd aktiverad partiell tromboplastintid , kombinerade koagulationsdefekter . När de är närvarande kan dessa Noonan-syndrom åtföljande störningar associeras med en anlag för att lätt få blåmärken eller blödning.

Neurologisk

Ibland kan Chiari -missbildning (typ 1) uppstå, vilket kan leda till hydrocefalus . Beslag har också rapporterats.

Orsaker

NS är typiskt ärftligt i ett autosomalt dominant mönster med variabelt uttryck.

Återfall hos syskon och uppenbar överföring från förälder till barn har länge föreslagit en genetisk defekt med autosomalt dominant arv och variabelt uttryck. Mutationer i Ras / mitogenaktiverade proteinkinas -signalvägar är kända för att vara ansvariga för cirka 70% av NS -fallen.

Personer med NS har upp till 50% chans att överföra det till sina avkommor. Det faktum att en drabbad förälder inte alltid identifieras för barn med NS föreslår flera möjligheter:

1. Manifestationer kan vara så subtila att de inte känns igen ( variabel uttrycksförmåga )
2. NS är heterogen och omfattar mer än ett liknande tillstånd av olika orsaker, och några av dessa kanske inte ärvs.
3. En hög andel fall kan representera nya, sporadiska mutationer .

Heterozygota mutationer i NRAS , HRAS , BRAF , SHOC2 , MAP2K1 , MAP2K2 och CBL har också associerats med en mindre andel NS och relaterade fenotyper.

Ett tillstånd som kallas " neurofibromatosis – Noonan syndrom " är associerat med neurofibromin .

Diagnos

NS kan bekräftas genetiskt genom närvaron av någon av de kända mutationer som anges ovan. Trots identifiering av 14 orsakande gener kommer frånvaron av en känd mutation inte att utesluta diagnosen, eftersom fler gener som ännu inte är upptäckta kan orsaka NS. Således är diagnosen NS fortfarande baserad på kliniska egenskaper. Med andra ord, det görs när en läkare känner att en person har tillräckligt med funktioner för att motivera etiketten. De huvudsakliga värdena för att göra en genetisk diagnos är att det vägleder ytterligare medicinska och utvecklingsmässiga utvärderingar, det utesluter andra möjliga förklaringar till funktionerna och det möjliggör mer exakta återkommande riskuppskattningar. När fler genotyp-fenotypkorrelationsstudier utförs kommer en positiv genetisk diagnos att hjälpa klinikern att vara medveten om möjliga avvikelser specifika för den specifika genmutationen. Till exempel ses en ökning av hypertrofisk kardiomyopati hos personer med en mutation av KRAS och en ökad risk för juvenil myelomonocytisk leukemi föreligger för en mutation av PTPN11 . I framtiden kan studier leda till en riktad hantering av NS -symptom som beror på vilken genetisk mutation en person har.

Före födseln

Prenatala funktioner som kan leda till att läkare överväger en diagnos av Noonans syndrom inkluderar cystisk hygrom, ökad nukal genomskinlighet, pleural effusion och ödem.

Differentialdiagnos

Medan Turners syndrom har likheter med njuranomalier och utvecklingsfördröjning, finns Turners syndrom bara hos kvinnor och uttrycker sig ofta annorlunda. Vid Turners syndrom är det en lägre förekomst av förseningar i utvecklingen, vänstersidiga hjärtfel är konstant och förekomsten av njurfel är mycket lägre.

Andra RASopatier

• Watsons syndrom - Watsons syndrom har ett antal liknande egenskaper med Noonans syndrom såsom kort växtlighet, lungventilstenos, variabel intellektuell utveckling och hudpigmentförändringar.
• Cardiofaciocutaneous (CFC) syndrom - CFC syndrom liknar mycket Noonans syndrom på grund av liknande hjärt- och lymfatiska egenskaper. Men vid CFC -syndrom är intellektuell funktionsnedsättning och gastrointestinala problem ofta allvarligare och uttalade.  
• Costellos syndrom - Precis som CFC -syndrom har Costellos syndrom överlappande funktioner med Noonans syndrom. Villkoren kan emellertid kännetecknas av deras genetiska orsak.
• Neurofibromatosis 1 (NF1)
• Williams syndrom

Förvaltning

Behandlingen varierar beroende på komplikationer men tenderar att vara ganska standard, vilket återspeglar behandlingen av den allmänna befolkningen. Hanteringsriktlinjer, uppdelade efter system, inklusive allmänna, utvecklingsmässiga, dentala, tillväxt och matning, kardiovaskulära, audiologiska, hematologiska, njurar och skelett, som redogör för åtgärder som ska vidtas vid diagnos, efter diagnos och om symptomatiskt, har publicerats av en amerikan konsortium.

Specifikt liknar behandling av kardiovaskulära komplikationer den hos den allmänna befolkningen och behandling av blödningsdiates styrs av den specifika faktorbristen eller trombocytaggregation.

• Neuropsykologiska tester rekommenderas för att hitta styrkor och utmaningar för att skräddarsy stöd som behövs för skolan och karriären.
• Utbildningsanpassning som en individualiserad utbildningsprogram behövs ibland för barn i skolåldern.
• Logoped om tal- och artikulationsproblem finns
• Sjukgymnastik och arbetsterapi för grov- och finmotoriska förseningar
• Hypotoni och motoriska svårigheter påverkar ofta handstil. Möjligheter för att minska kraven på handstil kommer att förbättra prestanda och spara långsiktig handfunktion.
• Periodisk uppföljning och livslång övervakning av avvikelser som finns i något system, särskilt det kardiovaskulära systemet, rekommenderas.

Anestesirisk

Även om några personer med Noonans syndrom har rapporterats utveckla malign hypertermi , är genmutationen hos sjukdomar som är kända för att vara associerade med malign hypertermi annorlunda än Noonans syndrom.

Prognos

Livslängden för personer med Noonans syndrom kan likna den allmänna befolkningen, men Noonans syndrom kan associeras med flera hälsotillstånd som kan bidra till dödlighet. Den största bidragsgivaren till dödligheten hos personer med Noonans syndrom är komplikationer av hjärt -kärlsjukdom. Prognosen är därför i hög grad beroende av förekomst eller frånvaro av hjärtsjukdom, liksom typen och svårighetsgraden av sjukdomen (om sjukdomen finns). Framför allt är Noonans syndrom med hypertrofisk kardiomyopati associerad med ökad dödlighet.

Historia

Det äldsta kända fallet av NS, som beskrevs 1883 av Kobylinski

Jacqueline Noonan praktiserade som barnkardiolog vid University of Iowa när hon märkte att barn med en sällsynt typ av hjärtfel, valvulär lungstenos ofta hade ett karakteristiskt fysiskt utseende, med kort växtlighet , vävd hals , vidsträckta ögon och låga -inställda öron . Både pojkar och flickor drabbades. Dessa egenskaper sågs ibland köras i familjer men var inte associerade med grova kromosomavvikelser . Hon studerade 833 personer med Noonans syndrom på den medfödda hjärtsjukdomskliniken och letade efter andra medfödda abnormiteter och presenterade 1963 ett dokument: "Associerade icke-hjärtmissbildningar hos barn med medfödd hjärtsjukdom". Detta beskrev 9 barn som förutom medfödd hjärtsjukdom hade karakteristiska ansiktsdrag, bröstdeformiteter och kort växtlighet.

Dr John Opitz, en före detta elev av Dr Noonan, började först kalla tillståndet "Noonans syndrom" när han såg barn som såg ut som de som Dr Noonan hade beskrivit. Dr Noonan producerade ett papper med titeln "Hypertelorism with Turner Phenotype" 1968 där hon studerade 19 patienter som visade symptom som tyder på Noonans syndrom. År 1971, vid Symposium of Cardiovascular defects, blev namnet 'Noonan syndrom' officiellt erkänt.

Referenser

externa länkar