Icke-steroid antiinflammatoriskt läkemedel - Nonsteroidal anti-inflammatory drug

Icke-steroid antiinflammatoriskt läkemedel
Drogklass
Belagda 200 mg tabletter med generisk ibuprofen , ett vanligt NSAID
Klassidentifierare
Uttal	/ Ɛ n s ɛ d / SV -sed
Synonymer	Cyklooxygenashämmare, Cyklooxygenasenzymhämmare, Icke-steroida antiinflammatoriska medel/smärtstillande medel (NSAIA), Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIM)
Använda sig av	Smärta , feber , inflammation , antitrombos
ATC -kod	M01A
Handlingsmekanism	Enzymhämmare
Biologiskt mål	COX-1 och COX-2
I Wikidata

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel ( NSAID ) är medlemmar i en läkemedelsklass som minskar smärta , minskar feber , förhindrar blodproppar och minskar inflammation i högre doser . Biverkningar beror på det specifika läkemedlet men inkluderar till stor del en ökad risk för gastrointestinala sår och blödningar , hjärtinfarkt och njursjukdom .

Termen nonsteroidal skiljer dessa läkemedel från steroider , som samtidigt har en liknande eikosanoid -deprimerande, antiinflammatorisk verkan, har ett brett spektrum av andra effekter. Första gången den användes 1960, användes termen för att avlägsna dessa läkemedel från steroider, som då var särskilt stigmatiserade på grund av konnotationerna med anabola steroidmissbruk .

NSAID verkar genom att hämma aktiviteten hos cyklooxygenasenzymer ( COX-1 eller COX-2 ). I celler är dessa enzymer involverade i syntesen av viktiga biologiska mediatorer, nämligen prostaglandiner , som är involverade i inflammation , och tromboxaner , som är involverade i blodkoagulering .

Det finns två typer av NSAID: er icke-selektiva och COX-2-selektiva . De flesta NSAID är icke-selektiva och hämmar aktiviteten hos både COX-1 och COX-2. Dessa NSAID hämmar samtidigt inflammation, men hämmar också trombocytaggregation och ökar risken för gastrointestinala sår /blödningar. COX-2-selektiva hämmare har färre gastrointestinala biverkningar men främjar trombos och några av dessa medel ökar risken för hjärtinfarkt avsevärt. Som ett resultat används vissa äldre selektiva COX-2-hämmare inte längre på grund av den höga risken för odiagnostiserad kärlsjukdom . Dessa differentialeffekter beror på de olika rollerna och vävnadslokaliseringarna för varje COX -isoenzym. Genom att hämma fysiologisk COX -aktivitet ökar alla NSAID: er risken för njursjukdom och genom en relaterad mekanism, hjärtinfarkt. Dessutom kan NSAID slösa produktionen av erytropoietin som resulterar i anemi, eftersom hemoglobin behöver detta hormon för att produceras.

De mest framträdande NSAID -preparaten är aspirin , ibuprofen och naproxen , alla tillgängliga över disk (OTC) i de flesta länder. Paracetamol (acetaminofen) anses i allmänhet inte vara ett NSAID eftersom det endast har mindre antiinflammatorisk aktivitet. Paracetamol behandlar smärta främst genom att blockera COX-2 och hämma endocannabinoid återupptag nästan uteslutande i hjärnan, men inte mycket i resten av kroppen.

Medicinsk användning

NSAID används vanligtvis för behandling av akuta eller kroniska tillstånd där smärta och inflammation förekommer.

NSAID används vanligtvis för symptomatisk lindring av följande tillstånd:

Aspirin , det enda NSAID som kan irreversibelt hämma COX-1 , är också indicerat för antitrombos genom hämning av trombocytaggregation . Detta är användbart för hantering av arteriell trombos och förebyggande av negativa kardiovaskulära händelser som hjärtinfarkt. Aspirin inhiberar trombocytaggregation genom att inhibera verkan av tromboxan A ₂ .

I en mer specifik tillämpning används minskningen av prostaglandiner för att stänga ett patent ductus arteriosus hos nyfödda om det inte har gjort det fysiologiskt efter 24 timmar.

NSAID är användbara vid hantering av postoperativ tandvärk efter invasiva tandprocedurer såsom tandutdragning. När de inte är kontraindicerade gynnas de framför användning av paracetamol ensam på grund av den antiinflammatoriska effekten de ger. När den används i kombination med paracetamol har den smärtstillande effekten visat sig förbättras. Det finns svaga bevis som tyder på att pre-operativ analgesi kan minska längden på postoperativ smärta i samband med att ortodontiska distanser placeras under lokalbedövning. Kombination av NSAID med pregabalin som förebyggande smärtstillande har visat lovande resultat för minskad postoperativ smärtintensitet.

Effekten av NSAID för behandling av icke-cancer kronisk smärta och cancerrelaterad smärta hos barn och ungdomar är inte klar. Det har inte gjorts tillräckligt många randomiserade kontrollerade studier av hög kvalitet.

Inflammation

Skillnader i antiinflammatorisk aktivitet mellan NSAID är små, men det finns stor variation i individuellt svar och tolerans mot dessa läkemedel. Cirka 60% av patienterna kommer att svara på alla NSAID; av de andra kan de som inte svarar på en väl svara på en annan. Smärtlindring börjar strax efter att den första dosen tagits och en fullständig smärtstillande effekt bör normalt uppnås inom en vecka, medan en antiinflammatorisk effekt kanske inte uppnås (eller kanske inte är kliniskt bedömbar) på upp till 3 veckor. Om lämpliga svar inte erhålls inom dessa tider, bör ett annat NSAID prövas.

Kontraindikationer

NSAID kan användas med försiktighet av personer med följande tillstånd:

• Irritabelt tarmsyndrom
• Personer som är över 50 år och som har en familjehistoria med GI (gastrointestinala) problem
• Personer som tidigare haft GI -problem från användning av NSAID

NSAID bör vanligtvis undvikas av personer med följande tillstånd:

Biverkningar

Den utbredda användningen av NSAID har gjort att de negativa effekterna av dessa läkemedel har blivit allt vanligare. Användning av NSAID ökar risken för en rad gastrointestinala (GI) problem, njursjukdom och negativa kardiovaskulära händelser. Som vanligt vid postoperativ smärta finns det tecken på ökad risk för njurkomplikationer. Deras användning efter gastrointestinal kirurgi förblir kontroversiell, med blandade bevis för ökad risk för läckage från tarmanastomos som skapas.

Uppskattningsvis 10–20% av de som tar NSAID upplever matsmältningsbesvär . På 1990 -talet var höga doser av receptbelagda NSAID förknippade med allvarliga övre gastrointestinala biverkningar, inklusive blödning.

NSAID, liksom alla mediciner, kan interagera med andra mediciner. Till exempel kan samtidig användning av NSAID och kinolonantibiotika öka risken för kinoloners negativa effekter på centrala nervsystemet , inklusive anfall.

Det finns ett argument om fördelarna och riskerna med NSAID för behandling av kronisk muskuloskeletal smärta. Varje läkemedel har en nytta-risk-profil och balansera risken för ingen behandling med de konkurrerande potentiella riskerna med olika behandlingar bör övervägas. För personer över 65 år har balansen mellan fördelarna med smärtstillande läkemedel som NSAIDS och risken för biverkningar inte varit väl bestämd.

I oktober 2020 krävde US Food and Drug Administration (FDA) att läkemedelsetiketten uppdaterades för alla icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel för att beskriva risken för njurproblem hos ofödda barn som resulterar i låg fostervatten. De rekommenderar att man undviker NSAID hos gravida kvinnor efter 20 veckor eller senare under graviditeten.

Kombinationsrisk

Om en COX-2-hämmare tas ska inte ett traditionellt NSAID (receptbelagt eller receptfritt) tas samtidigt. Dessutom måste personer på daglig aspirinbehandling (t.ex. för att minska kardiovaskulär risk) vara försiktiga om de också använder andra NSAID, eftersom dessa kan hämma de kardioskyddande effekterna av aspirin.

Rofecoxib (Vioxx) visade sig ge betydligt färre gastrointestinala biverkningar ( ADR ) jämfört med naproxen. Studien, VIGOR-studien, tog upp frågan om coxibs kardiovaskulära säkerhet (COX-2-hämmare). En statistiskt signifikant ökning av incidensen av hjärtinfarkt observerades hos patienter på rofecoxib. Ytterligare data från APPROVe -studien visade en statistiskt signifikant relativ risk för kardiovaskulära händelser på 1,97 jämfört med placebo - vilket orsakade ett globalt uttag av rofecoxib i oktober 2004.

Användning av metotrexat tillsammans med NSAID vid reumatoid artrit är säker om adekvat övervakning görs.

Kardiovaskulär

NSAID, förutom aspirin, ökar risken för hjärtinfarkt och stroke . Detta sker åtminstone inom en vecka efter användning. De rekommenderas inte för dem som har haft en tidigare hjärtinfarkt eftersom de ökar risken för död eller återkommande MI. Bevis tyder på att naproxen kan vara det minst skadliga av dessa.

NSAID-preparat bortsett från (lågdos) aspirin är förknippade med en fördubblad risk för hjärtsvikt hos personer utan en historia av hjärtsjukdom. Hos personer med en sådan historia var användning av NSAID (bortsett från lågdos aspirin) associerad med en mer än tiofaldig ökning av hjärtsvikt. Om denna länk har visat sig vara kausal, uppskattar forskare att NSAID skulle vara ansvariga för upp till 20 procent av sjukhusinläggningarna för kongestivt hjärtsvikt. Hos personer med hjärtsvikt ökar NSAID: s dödsrisk ( riskförhållande ) med cirka 1,2–1,3 för naproxen och ibuprofen, 1,7 för rofecoxib och celecoxib och 2,1 för diklofenak.

Den 9 juli 2015 skärpte Food and Drug Administration (FDA) varningar om ökad hjärtinfarkt och risk för stroke i samband med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) andra än aspirin .

Möjlig risk för erektil dysfunktion

En finsk undersökningsstudie från 2005 fann ett samband mellan långvarig (över 3 månader) användning av NSAID och erektil dysfunktion .

En publikation från 2011 i The Journal of Urology fick stor publicitet. Enligt studien löpte män som använde NSAID regelbundet ökad risk för erektil dysfunktion. Ett samband mellan användning av NSAID och erektil dysfunktion fanns fortfarande efter kontroll under flera tillstånd. Studien var emellertid observationell och inte kontrollerad, med låg ursprunglig deltagandegrad, potentiell partiskhet och andra okontrollerade faktorer. Författarna varnade för att dra några slutsatser angående orsak.

Magtarmkanalen

De viktigaste biverkningarna (ADR) i samband med användning av NSAID avser direkt och indirekt irritation i mag -tarmkanalen (GI). NSAID orsakar ett dubbelangrepp på mag-tarmkanalen: de sura molekylerna irriterar direkt magslemhinnan och hämning av COX-1 och COX-2 minskar nivåerna av skyddande prostaglandiner . Hämning av prostaglandinsyntes i mag -tarmkanalen orsakar ökad magsyrasekretion, minskad bikarbonatsekretion, minskad slemutsöndring och minskade trofiska effekter på epitelslemhinnan.

Vanliga gastrointestinala biverkningar inkluderar:

• Illamående eller kräkningar
• Dålig matsmältning
• Magsår eller blödning
• Diarre

Kliniska NSAID -sår är relaterade till de systemiska effekterna av NSAID -administrering. Sådan skada uppstår oavsett administreringssätt för NSAID (t.ex. oralt, rektalt eller parenteralt) och kan uppstå även hos personer som har achlorhydria .

Risken för sårbild ökar med behandlingstiden och med högre doser. För att minimera GI -biverkningar är det klokt att använda den lägsta effektiva dosen under den kortaste tiden - en praxis som studier visar ofta inte följs. Över 50% av patienterna som tar NSAID har fått lite slemhinneskada på tunntarmen.

Risken och graden av biverkningar i magen är olika beroende på vilken typ av NSAID -medicin en person tar. Användning av indometacin , ketoprofen och piroxicam verkar leda till den högsta andelen biverkningar i magen, medan ibuprofen (lägre doser) och diklofenak verkar ha lägre hastigheter.

Vissa NSAID, såsom aspirin, har marknadsförts i enteriskt belagda formuleringar som tillverkare hävdar minskar förekomsten av gastrointestinala biverkningar. På samma sätt tror vissa att rektala formuleringar kan minska gastrointestinala biverkningar. I överensstämmelse med den systemiska mekanismen för sådana biverkningar och i klinisk praxis har dessa formuleringar dock inte visat en minskad risk för GI -sår.

Många "gastro-skyddande" läkemedel har utvecklats med målet att förhindra gastrointestinal toxicitet hos personer som regelbundet behöver ta NSAID. Biverkningar i magen kan minska genom att ta mediciner som undertrycker syraproduktion, såsom protonpumpshämmare (t.ex.: omeprazol och esomeprazol ), eller genom behandling med ett läkemedel som efterliknar prostaglandin för att återställa slemhinnan i mag -tarmkanalen (t.ex.: ett prostaglandin analog misoprostol ). Diarré är en vanlig bieffekt av misoprostol, men högre doser av misoprostol har visat sig minska risken för att en person får en komplikation relaterad till magsår när han tar NSAID. Även om dessa tekniker kan vara effektiva, är de dyra för underhållsterapi.

Vätesulfid NSAID -hybrider förhindrar magsår/blödning i samband med att man tar NSAID ensam. Vätesulfid är känt för att ha en skyddande effekt på det kardiovaskulära systemet och mag -tarmsystemet.

Inflammatorisk tarmsjukdom

NSAID bör användas med försiktighet hos personer med inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom eller ulcerös kolit ) på grund av deras tendens att orsaka magblödning och bilda sår i magslemhinnan.

Njur

NSAID är också förknippat med en ganska hög förekomst av biverkningar ( ADR ) på njuren och kan med tiden leda till kronisk njursjukdom . Mekanismen för dessa njurbiverkningar beror på förändringar i njurens blodflöde. Prostaglandiner vidgar normalt de afferenta arteriolerna i glomeruli . Detta hjälper till att upprätthålla normal glomerulär perfusion och glomerulär filtrationshastighet (GFR), en indikator på njurfunktion . Detta är särskilt viktigt vid njursvikt där njuren försöker upprätthålla njurperfusionstrycket genom förhöjda angiotensin II -nivåer. Vid dessa förhöjda nivåer förtränger angiotensin II också den afferenta arteriolen i glomerulus utöver den efferenta arteriolen som den normalt förtränger. Eftersom NSAID blockerar denna prostaglandin-medierade effekt av afferent arterioldilatation, särskilt vid njursvikt, orsakar NSAID-preparat oavbruten sammandragning av afferent arteriole och minskad RPF (renal perfusionsflöde) och GFR.

Vanliga biverkningar associerade med förändrad njurfunktion inkluderar:

• Natrium och vätskeretention
• Hypertoni (högt blodtryck)

Dessa medel kan också orsaka nedsatt njurfunktion, särskilt i kombination med andra nefrotoxiska medel. Njursvikt är särskilt en risk om patienten samtidigt samtidigt tar en ACE-hämmare (som tar bort angiotensin II: s vasokonstriktion av den efferenta arteriolen) och ett diuretikum (som sänker plasmavolymen och därmed RPF)-den så kallade "trippel whammy" -effekten .

I sällsynta fall kan NSAID också orsaka allvarligare njursjukdomar:

• Interstitiell nefrit
• Nefrotiskt syndrom
• Akut njurskada
• Akut tubulär nekros
• Renal papillär nekros

NSAID i kombination med överdriven användning av fenacetin eller paracetamol (acetaminofen) kan leda till smärtstillande nefropati .

Fotokänslighet

Fotokänslighet är en vanligt förbisedd negativ effekt av många av NSAID: erna. Det är mest troligt att 2-arylpropionsyrorna ger ljuskänslighetsreaktioner, men andra NSAID har också varit inblandade, inklusive piroxikam , diklofenak och bensydamin .

Benoxaprofen , sedan det togs bort på grund av dess levertoxicitet , var det mest fotoaktiva NSAID som observerades. Mekanismen för fotosensitivitet, ansvarig för den höga fotoaktiviteten hos de 2-arylpropionsyror, är den redo dekarboxylering av karboxylsyra -delen . De specifika absorbansegenskaperna hos de olika kromoforiska 2-arylsubstituenterna påverkar dekarboxyleringsmekanismen.

Under graviditet

NSAID rekommenderas inte under graviditeten, särskilt under tredje trimestern . Även om NSAID som klass inte är direkta teratogener , kan de orsaka för tidig stängning av fostrets ductus arteriosus och njurbiverkningar hos fostret. Dessutom är de kopplade till för tidig födsel och missfall . Aspirin används dock tillsammans med heparin hos gravida kvinnor med antifosfolipidsyndrom . Dessutom används indometacin under graviditeten för att behandla polyhydramnios genom att minska fostrets urinproduktion genom att hämma fostrets njurblodflöde.

I kontrast, paracetamol är (acetaminofen) anses vara säkert och tolereras väl under graviditet, men Leffers et al. släppte en studie 2010, vilket indikerar att det kan finnas associerad manlig infertilitet hos ofödda. Doser bör tas som föreskrivna på grund av risk för levertoxicitet vid överdoser.

I Frankrike kontraherar landets hälsomyndighet användningen av NSAID, inklusive aspirin, efter den sjätte graviditetsmånaden.

I oktober 2020 krävde US Food and Drug Administration (FDA) att läkemedelsetiketten uppdaterades för alla icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel för att beskriva risken för njurproblem hos ofödda barn som resulterar i låg fostervatten. De rekommenderar att man undviker NSAID hos gravida kvinnor efter 20 veckor eller senare under graviditeten.

Allergi och allergiliknande överkänslighetsreaktioner

En mängd allergiska eller allergiliknande NSAID-överkänslighetsreaktioner följer intag av NSAID. Dessa överkänslighetsreaktioner skiljer sig från de andra biverkningar som listas här som är toxicitetsreaktioner, det vill säga oönskade reaktioner som härrör från ett läkemedels farmakologiska verkan, är dosrelaterade och kan förekomma hos vilken behandlad individ som helst; överkänslighetsreaktioner är särpräglade reaktioner på ett läkemedel. Vissa NSAID -överkänslighetsreaktioner är verkligen allergiska till sitt ursprung: 1) upprepade IgE -förmedlade urtikariella hudutbrott , angioödem och anafylaksi efter omedelbara timmar efter intag av en strukturell typ av NSAID men inte efter intag av strukturellt orelaterade NSAID; och 2) Jämförligt milda till måttligt svåra T -cellmedierade fördröjda insjuknanden (vanligtvis mer än 24 timmar), hudreaktioner såsom makulopapulärt utslag , fasta läkemedelsutbrott , ljuskänslighetsreaktioner , fördröjd urtikaria och kontaktdermatit ; eller 3) mycket allvarligare och potentiellt livshotande t-cellmedierade fördröjda systemiska reaktioner som DRESS-syndromet , akut generaliserad exantematös pustulos , Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys . Andra NSAID-överkänslighetsreaktioner är allergiliknande symptom men involverar inte riktiga allergiska mekanismer; snarare framträder de på grund av NSAID: s förmåga att förändra metabolismen av arakidonsyra till förmån för att bilda metaboliter som främjar allergiska symptom. Drabbade individer kan vara onormalt känsliga för dessa provocerande metaboliter eller överproducera dem och är vanligtvis mottagliga för ett brett spektrum av strukturellt olika NSAID, särskilt de som hämmar COX1. Symtom, som utvecklas omedelbart till timmar efter intag av olika NSAID som hämmar COX-1, är: 1) exacerbationer av astmatiska och rinit (se aspirininducerad astma ) symtom hos personer med astma eller rinit i anamnesen och 2) exacerbation eller första gången utveckling av wheals eller angioödem hos personer med eller utan en historia av kroniska urtikariella lesioner eller angioödem.

Möjliga effekter på ben- och mjukvävnadsläkning

Det har antagits att NSAID kan fördröja läkning från ben- och mjukvävnadsskador genom att hämma inflammation. Å andra sidan har det också antagits att NSAID kan påskynda återhämtningen från mjuka vävnadsskador genom att förhindra att inflammatoriska processer skadar intilliggande, icke-skadade muskler.

Det finns måttliga bevis för att de fördröjer benläkning. Deras övergripande effekt på mjukvävnadsläkning är oklar.

Ototoxicitet

Långvarig användning av NSAID-smärtstillande medel och paracetamol är förknippat med en ökad risk för hörselnedsättning.

Övrig

Användningen av NSAID för smärtlindring efter gastrointestinal kirurgi är fortfarande kontroversiell, med blandade bevis på ökad risk för läckage från eventuell tarmanastomos . Denna risk kan variera beroende på vilken klass av NSAID som föreskrivs.

Vanliga biverkningar (ADR), andra än listade ovan, inkluderar: förhöjda leverenzymer , huvudvärk , yrsel . Mindre vanliga biverkningar inkluderar en onormalt hög kaliumnivå i blodet , förvirring, kramper i luftvägarna och utslag. Ibuprofen kan också sällan orsaka symptom på irritabel tarm . NSAID är också inblandade i vissa fall av Stevens -Johnsons syndrom .

De flesta NSAID tränger dåligt in i centrala nervsystemet (CNS). COX -enzymerna uttrycks emellertid konstitutivt i vissa delar av CNS, vilket innebär att även begränsad penetration kan orsaka negativa effekter som sömnighet och yrsel.

NSAID kan öka risken för blödning hos patienter med Dengue -feber Av denna anledning är NSAID endast tillgängliga på recept i Indien.

I mycket sällsynta fall kan ibuprofen orsaka aseptisk meningit .

Som med andra läkemedel kan allergier mot NSAID finnas. Även om många allergier är specifika för ett NSAID kan upp till 1 av 5 personer ha oberäkneliga korsreaktiva allergiska reaktioner mot andra NSAID.

Läkemedelsinteraktioner

NSAID -läkemedel minskar blodflödet i njurarna och minskar därmed effekten av diuretika och hämmar eliminering av litium och metotrexat .

NSAID orsakar minskad förmåga att bilda blodproppar , vilket kan öka risken för blödning i kombination med andra läkemedel som också minskar blodproppar, såsom warfarin .

NSAID kan förvärra högt blodtryck (högt blodtryck) och därigenom motverka effekten av antihypertensiva medel , såsom ACE -hämmare .

NSAID kan störa och minska effektiviteten hos SSRI -antidepressiva medel. NSAID ökar risken för negativa gastrointestinala effekter när det används i kombination med SSRI. NSAID, i kombination med SSRI, ökar risken för inre blödningar och hjärnblödningar.

Olika allmänt använda icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) förbättrar endocannabinoidsignalering genom att blockera det anandamidnedbrytande membranenzymet fettsyraamidhydrolas ( FAAH ).

NSAID kan minska effektiviteten av antibiotika. Tester på odlade bakterier fann att antibiotikapåverkan minskade med 18-30% i genomsnitt jämfört med tester som inte inkluderade NSAID.

Immunsvar

Även om små doser i allmänhet har liten eller ingen effekt på immunsystemet, undertrycker stora doser NSAID betydligt produktionen av immunceller. Eftersom NSAID påverkar prostaglandiner påverkar de produktionen av de flesta snabbt växande celler. Detta inkluderar immunceller. Till skillnad från kortikosteroider undertrycker de inte immunsystemet direkt, så deras effekt på immunsystemet är inte direkt uppenbar. De undertrycker produktionen av nya immunceller, men lämnar befintliga immunceller funktionella. Stora doser minskar långsamt immunsvaret eftersom immuncellerna förnyas med en mycket lägre hastighet. Orsakar en gradvis minskning av immunsystemet, mycket långsammare och mindre märkbar än den omedelbara effekten av kortikosteroider. Effekten ökar avsevärt med dosering, i nästan exponentiell takt. Fördubbling av dosen reducerade cellerna med nästan fyra gånger. Ökning av dosen med fem gånger minskade celltal till endast några procent av normala nivåer. Detta är troligtvis varför effekten inte var direkt uppenbar i lågdosförsök, eftersom effekten inte är uppenbar förrän mycket högre doser har testats.

Handlingsmekanism

De flesta NSAID fungerar som icke-selektiva hämmare av cyklooxygenas (COX) enzymer , vilket hämmar både cyklooxygenas-1 ( COX-1 ) och cyklooxygenas-2 ( COX-2 ) isoenzymer . Denna hämning är konkurrenskraftigt reversibel (om än i varierande grader av reversibilitet), i motsats till mekanismen för aspirin , som är irreversibel hämning. COX katalyserar bildandet av prostaglandiner och tromboxan från arakidonsyra (själv härledd från det cellulära fosfolipid -tvåskiktet av fosfolipas A ₂ ). Prostaglandiner fungerar (bland annat) som budbärarmolekyler i inflammationsprocessen . Denna verkningsmekanism belystes 1970 av John Vane (1927–2004), som fick ett Nobelpris för sitt arbete (se Aspirins verkningsmekanism ).

COX-1 är ett konstitutivt uttryckt enzym med en "hushållande" roll för att reglera många normala fysiologiska processer. En av dessa är i magsäcken , där prostaglandiner har en skyddande roll, vilket förhindrar att magslemhinnan urholkas av sin egen syra. COX-2 är ett enzym som fakultativt uttrycks i inflammation, och det är hämning av COX-2 som ger önskvärda effekter av NSAID.

När icke-selektiva COX-1/COX-2-hämmare (såsom aspirin, ibuprofen och naproxen) sänker prostaglandinnivån i magen, kan det uppstå sår i magen eller tolvfingertarmen och inre blödningar .

NSAID har studerats i olika analyser för att förstå hur de påverkar vart och ett av dessa enzymer. Även om analyserna avslöjar skillnader, ger tyvärr olika analyser olika förhållanden.

Upptäckten av COX-2 ledde till forskning om utveckling av selektiva COX-2-hämmande läkemedel som inte orsakar magproblem som är karakteristiska för äldre NSAID.

Paracetamol (acetaminofen) anses inte vara ett NSAID eftersom det har liten antiinflammatorisk aktivitet. Det behandlar smärta främst genom att blockera COX-2 mestadels i centrala nervsystemet, men inte mycket i resten av kroppen.

Många aspekter av verkningsmekanismen för NSAID förblir emellertid oförklarliga, och därför antas ytterligare COX -vägar. Den COX-3 vägen ansågs fylla en del av denna lucka, men de senaste rön gör det verkar osannolikt att det spelar någon större roll i människor och alternativa förklaringsmodeller föreslås.

NSAID interagerar med endocannabinoidsystemet och dess endocannabinoider , eftersom COX2 har visat sig använda endocannabinoider som substrat och kan ha en nyckelroll i både de terapeutiska effekterna och negativa effekterna av NSAID, liksom i NSAID-inducerade placebosvar .

NSAID används också i den akuta smärta som orsakas av gikt eftersom de hämmar urat kristall fagocytos förutom inhibering av prostaglandin-syntas.

Antipyretisk aktivitet

NSAID har febernedsättande aktivitet och kan användas för att behandla feber. Feber orsakas av förhöjda nivåer av prostaglandin E2 , vilket förändrar avfyrningshastigheten för neuroner inom hypothalamus som styr termoregulering. Antipyretika verkar genom att hämma enzymet COX, vilket orsakar den allmänna hämningen av prostanoid biosyntes ( PGE2 ) i hypothalamus . PGE2 signalerar till hypotalamus att öka kroppens termiska börvärde. Ibuprofen har visat sig vara mer effektivt som antipyretikum än paracetamol (acetaminofen). Arakidonsyra är föregångarsubstratet för cyklooxygenas som leder till produktion av prostaglandiner F, D och E.

Klassificering

NSAID kan klassificeras baserat på deras kemiska struktur eller verkningsmekanism. Äldre NSAID var kända långt innan deras verkningsmekanism var klarlagt och klassificerades därför av kemisk struktur eller ursprung. Nyare ämnen klassificeras oftare efter verkningsmekanism.

Salicylater

Propionsyraderivat

Ättiksyra -derivat

Enolsyra (oxikam) derivat

Antranilinsyraderivat (fenamater)

Följande NSAIDs härrör från fenaminsyra . som är ett derivat av antranilsyra , som i sin tur är en kväve isoster av salicylsyra , som är den aktiva metaboliten av aspirin .

Selektiva COX-2-hämmare (coxibs)

Sulfonanilider

• Nimesulid (systemiska preparat är förbjudna av flera länder för den potentiella risken för hepatotoxicitet)

Andra

• Klonixin
• Licofelone verkar genom att hämma LOX (lipooxygenas) och COX och därmed känd som 5-LOX/COX-hämmare
• H-harpagid i fikon eller djävulsklo

Kiralitet

De flesta NSAID är kirala molekyler; diklofenak är ett anmärkningsvärt undantag. Majoriteten framställs emellertid som racemiska blandningar . Normalt är endast en enantiomer farmakologiskt aktiv. För vissa läkemedel (typiskt profener), en isomeras -enzym in vivo omvandlar det inaktiva enantiomeren till den aktiva formen, även om dess verksamhet varierar kraftigt i individer. Detta fenomen är sannolikt ansvarigt för den dåliga korrelationen mellan NSAID -effekt och plasmakoncentration som observerats i äldre studier när specifik analys av den aktiva enantiomeren inte utfördes.

Ibuprofen och ketoprofen är nu tillgängliga i single-enantiomerpreparat (dexibuprofen och dexketoprofen), som påstår sig erbjuda snabbare debut och en förbättrad biverkningsprofil. Naproxen har alltid marknadsförts som den enda aktiva enantiomeren.

Huvudsakliga praktiska skillnader

NSAID inom en grupp tenderar att ha liknande egenskaper och tolerans. Det finns liten skillnad i klinisk effekt bland NSAID: erna vid användning i ekvivalenta doser. Snarare avser skillnader mellan föreningar vanligtvis doseringsregimer (relaterade till föreningens eliminationshalveringstid ), administreringsväg och tolerabilitetsprofil.

När det gäller biverkningar har selektiva COX-2-hämmare lägre risk för gastrointestinal blödning. Med undantag för naproxen ökar icke -selektiva NSAID: er risken för hjärtinfarkt. Vissa data stöder också att den delvis selektiva nabumetonen är mindre benägna att orsaka gastrointestinala händelser.

En konsumentrapport noterade att ibuprofen , naproxen och salsalat är billigare än andra NSAID, och i huvudsak lika effektiva och säkra när de används på lämpligt sätt för att behandla artros och smärta.

Farmakokinetik

De flesta icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel är svaga syror, med en pKa på 3–5. De absorberas väl från magen och tarmslemhinnan. De är mycket proteinbundna i plasma (vanligtvis> 95%), vanligtvis till albumin , så att deras distributionsvolym vanligtvis närmar sig plasmavolymen. De flesta NSAID metaboliseras i levern genom oxidation och konjugering till inaktiva metaboliter som vanligtvis utsöndras i urinen , även om vissa läkemedel delvis utsöndras i gallan . Metabolism kan vara onormal i vissa sjukdomstillstånd, och ackumulering kan uppstå även med normal dosering.

Ibuprofen och diklofenak har korta halveringstider (2-3 timmar). Vissa NSAID (vanligtvis oxikamer) har mycket långa halveringstider (t.ex. 20–60 timmar).

Historia

Från den grekiska medicinens tid till mitten av 1800-talet klassades upptäckten av medicinska medel som en empirisk konst; folklore och mytologisk vägledning kombinerades vid distribution av de grönsaks- och mineralprodukter som utgjorde dåtidens expansiva farmakopei. Myrtblad användes 1500 f.Kr. Hippokrates (460–377 fvt) rapporterade först att han använde pilbark och 30 fvt beskrev Celsus tecken på inflammation och använde också pilbark för att mildra dem. Den 25 april 1763 skrev Edward Stone till Royal Society och beskrev sina observationer om användningen av pilbarkbaserade läkemedel hos febrila patienter. Den aktiva ingrediensen i pilbark, en glykosid som kallas salicin , isolerades först av Johann Andreas Buchner 1827. År 1829 hade den franske kemisten Henri Leroux förbättrat extraktionsprocessen för att få cirka 30 g renat salicin från 1,5  kg bark.

Genom hydrolys frigör salicin glukos och salicylalkohol som kan omvandlas till salicylsyra , både in vivo och genom kemiska metoder. Syran är effektivare än salicin och är, förutom dess feberreducerande egenskaper, antiinflammatorisk och smärtstillande. År 1869 syntetiserade Hermann Kolbe salicylat, även om det var för surt för magslemhinnan . Reaktionen som används för att syntetisera aromatisk syra från en fenol i närvaro av CO2 är känd som Kolbe-Schmitt-reaktionen .

År 1897 föranledde den tyska kemisten Felix Hoffmann och Bayer -företaget en ny farmakologisk tid genom att omvandla salicylsyra till acetylsalicylsyra - namngiven aspirin av Heinrich Dreser . Andra NSAID som ibuprofen utvecklades från 1950 -talet framåt. År 2001 stod NSAID för 70 000 000 recept och 30  miljarder receptfria doser som årligen säljs i USA .

Forskning

Även om studier har genomförts för att se om olika NSAID kan förbättra beteendet i transgena musmodeller av Alzheimers sjukdom och observationsstudier på människor har visat lovande, finns det inga goda bevis från randomiserade kliniska prövningar som NSAID kan behandla eller förebygga Alzheimers hos människor; kliniska prövningar av NSAID för behandling av Alzheimers har funnit mer skada än nytta. NSAID samordnar med metalljoner som påverkar cellulär funktion.

Veterinär användning

Forskning stöder användningen av NSAID för kontroll av smärta i samband med veterinära förfaranden som avhorning och kastrering av kalvar. Den bästa effekten uppnås genom att kombinera en korttids lokalbedövning, såsom lidokain, med ett NSAID som verkar som ett smärtstillande medel på längre sikt. Men eftersom olika arter har olika reaktioner på olika läkemedel i NSAID -familjen kan lite av de befintliga forskningsdata extrapoleras till andra djurarter än de som specifikt studerats, och den relevanta myndigheten inom ett område förbjuder ibland användning som är godkänd i andra jurisdiktioner.

Till exempel har ketoprofens effekter studerats hos hästar mer än hos idisslare, men på grund av kontroverser om användningen i tävlingshästar föreskriver veterinärer som behandlar boskap i USA mer vanligt flunixin meglumin , som, medan det är märkt för användning hos sådana djur , är inte indicerat för postoperativ smärta.

I USA är meloxicam endast godkänt för användning i hundar, medan det (på grund av oro för leverskador) varnar för användning hos katter förutom engångsbruk under operationen. Trots dessa varningar förskrivs meloxikam ofta "off-label" för djur som inte är hund, inklusive katter och djur. I andra länder, till exempel Europeiska unionen (EU), finns det ett märkningsanspråk för användning hos katter.

Se även

• Upptäckt och utveckling av cyklooxygenas 2 -hämmare

Referenser

externa länkar

• Media relaterade till icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel på Wikimedia Commons