Methylmalonic acidemia - Methylmalonic acidemia

Metylmalonsyra
Andra namn MMA
Metylmalonsyra.svg
Metylmalonsyra
Specialitet Endokrinologi Redigera detta på Wikidata

Metylmalonsyraemi , även kallad metylmalonsyrauri , är en autosomal recessiv metabolisk störning som stör normal aminosyrametabolism. Det är en klassisk typ av organisk acidemi . Resultatet av detta tillstånd är oförmågan att korrekt smälta specifika fetter och proteiner, vilket i sin tur leder till en uppbyggnad av en giftig nivå av metylmalonsyra i blodet.

Metylmalonsyraemi härstammar från flera genotyper , alla former av sjukdomen diagnostiseras vanligtvis under den tidiga neonatala perioden, som uppvisar progressiv encefalopati och sekundär hyperammonemi . Sjukdomen kan leda till döden om den inte diagnostiseras eller lämnas obehandlad. Det uppskattas att denna sjukdom har en frekvens av 1 av 48 000 födda, även om den höga dödligheten i diagnostiserade fall försvårar exakt bestämning. Metylmalonsyra förekommer med lika frekvens över etniska gränser.

Symtom och tecken

Beroende på de berörda genarna kan denna sjukdom uppvisa symptom som sträcker sig från mild till livshotande.

Orsak

Genetisk

Metylmalonsyraemi har ett autosomalt recessivt mönster av arv .
Metylmalonsyra acidemi orsakas av en defekt i vitamin B 12 -beroende enzym metylmalonyl CoA mutas.

De ärftliga formerna av metylmalonsyraemi orsakar defekter i den metaboliska vägen där metylmalonyl-koenzym A (CoA) omvandlas till succinyl-CoA av enzymet metylmalonyl-CoA-mutas.

Vitamin B 12 behövs också för omvandling av metylmalonyl-CoA till succinyl-CoA. Mutationer som leder till defekter i vitamin B 12 -metabolism eller i dess transport resulterar ofta i utvecklingen av metylmalonsyra.

Denna sjukdom har ett autosomalt recessivt arvsmönster, vilket innebär att den defekta genen finns på en autosom och två kopior av genen - en från varje förälder - måste ärvas för att påverkas av störningen. Föräldrarna till ett barn med en autosomal recessiv sjukdom är bärare av en kopia av den defekta genen, men påverkas vanligtvis inte av sjukdomen.

Näringsämnen

Även om det inte alltid är grupperat tillsammans med de ärvda versionerna, kan en allvarlig näringsbrist på vitamin B 12 också leda till syndrom med identiska symptom och behandlingar som de genetiska metylmalonsyraerna. Metylmalonyl-CoA kräver vitamin B 12 för att bilda succinyl-CoA. När mängden B 12 är otillräcklig för omvandlingen av kofaktorn metylmalonyl-CoA till succinyl-CoA, uppbyggnad av oanvända metylmalonyl-CoA till slut leder till metylmalonsyra acidemi. Denna diagnos används ofta som en indikator på vitamin B 12 -brist på serum .

Mekanism

Patofysiologi

Vid metylmalonsyra kan kroppen inte bryta ner aminosyrorna metionin , treonin , isoleucin och valin ; som ett resultat byggs metylmalonsyra upp i blodet och vävnaderna. De som lider av denna sjukdom saknar antingen funktionella kopior eller tillräckliga nivåer av ett eller flera av följande enzymer: metylmalonyl-CoA-mutas , metylmalonyl-CoA-epimeras eller de som är involverade i adenosylkobalaminsyntes .

Metylmalonyl-CoA-mutas

Det uppskattas att så många som 60% av fallen är resultatet av en muterad MUT- gen som kodar för proteinet metylmalonyl-CoA-mutas. Detta enzym ansvarar för matsmältningen av potentiellt toxiska derivat av nedbrytningen av ovannämnda aminosyror och fetter, främst kolesterol , särskilt detta enzym omvandlar metylmalonyl-CoA till succinyl-CoA. Utan detta enzym har kroppen inga möjligheter att neutralisera eller ta bort metylmalonsyra och relaterade föreningar. Verkan av detta enzym kan också vara förlamad av mutationer i MMAA- , MMAB- och MMADHC- generna, som var och en kodar för ett protein som krävs för normal funktion av metylmalonyl-CoA-mutas.

Metylmalonyl-CoA-epimeras

Mutationer i MCEE- genen, som kodar för metylmalonyl-CoA-epimerasproteinet, även kallat metylmalonylracemas, kommer att orsaka en mycket mer mild form av störningen än den relaterade metylmalonyl-CoA-mutasvarianten. Liksom mutaset fungerar epimeraset också för att bryta ner samma ämnen, men i betydligt mindre utsträckning än mutaset gör. De fenotypiska skillnaderna som orsakas av brist på epimeras i motsats till mutas är så milda att det finns en debatt inom det medicinska samfundet om huruvida denna genetiska brist kan betraktas som en störning eller ett kliniskt syndrom.

Adenosylkobalamin

Även känd som vitamin B 12, är denna form av kobalamin en nödvändig kofaktor för metylmalonyl-CoA-mutas. Även med en funktionell version av enzymet vid fysiologiskt normala nivåer, om B 12 inte kan omvandlas till denna aktiva form, kommer mutas vara oförmögen att fungera.

Framsteg

Även om det inte finns olika stadier av sjukdomen, är metylmalonsyraemi ett progressivt tillstånd; symptomen på denna störning förvärras när koncentrationen av metylmalonsyra ökar. Om de utlösande proteinerna och fetterna inte avlägsnas från kosten kan denna uppbyggnad leda till irreparabel njur- eller leverskada och så småningom död.

Diagnos

En av, om inte den vanligaste formen av organisk acidemi, är metylmalonsyraemi inte uppenbar vid födseln eftersom symtom vanligtvis inte visar sig förrän proteiner tillsätts till spädbarnets kost. På grund av detta manifesteras symtomen vanligtvis när som helst inom det första levnadsåret. På grund av svårighetsgraden och snabbheten i vilken denna sjukdom kan orsaka komplikationer när den lämnas odiagnostiserad, ingår screening för metylmalonsyraemi ofta i den nyfödda screeningundersökningen.

På grund av oförmågan att fullständigt bryta ner aminosyror helt, finns biprodukten av proteinsmältning, föreningen metylmalonsyra, i en oproportionerlig koncentration i blod och urin hos de drabbade. Dessa onormala nivåer används som de viktigaste diagnostiska kriterierna för diagnos av sjukdomen. Denna sjukdom bestäms vanligtvis genom användning av en urinanalys eller blodpanel . Förekomst av metylmalonsyraemi kan också misstänkas genom användning av en CT- eller MR -skanning eller ammoniakprov, men dessa tester är ingalunda specifika och kräver klinisk och metabolisk/korrelation. Förhöjda halter av ammoniak , glycin och ketonkroppar kan också finnas i blodet och urinen.

Typer

Metylmalonsyraemi har varierande diagnoser, behandlingskrav och prognoser, som bestäms av den specifika genetiska mutationen som orsakar sjukdomens ärftliga form. Följande är de kända genotyperna som är ansvariga för metylmalonsyra:

OMIM namn Gen
251100 cblA -typ MMAA
251110 cblB -typ MMAB
277400 cblC -typ MMACHC
277410 cblD -typ MMADHC
277380 cblF -typ LMBRD1
251000 mut typ MUT

Mut-typen kan vidare delas in i mut0 och mut-subtyper, med mut0 som kännetecknas av en fullständig brist på metylmalonyl-CoA-mutas och mer allvarliga symptom och mut-karakteriserade av en minskad mängd mutasaktivitet.

Mut-, cblB och cblA-versioner av metylmalonsyraemi har visat sig vara kobalaminresponsiva. Mut0 är en variant som inte svarar.

Behandling

Diet

Behandling för alla former av detta tillstånd beror främst på en lågproteinrik kost, och beroende på vilken variant av sjukdomen individen lider av, olika kosttillskott. Alla varianter svarar på levo -isomeren av karnitin eftersom felaktig nedbrytning av de drabbade ämnena resulterar i att drabbade utvecklar en karnitinbrist. Karnitinet hjälper också till att avlägsna acyl-CoA, vars uppbyggnad är vanligt i dieter med låg proteinhalt genom att omvandla det till acyl-karnitin som kan utsöndras i urinen. Även om inte alla former av metylmalonylacidemi är mottagliga för kobalamin, används cyanokobalamintillskott ofta vid förstahandsbehandling för denna sjukdom. Om individen visar sig lyhörd för både kobalamin- och karnitintillskott kan det vara möjligt för dem att få i sig ämnen som innehåller små mängder av de problematiska aminosyrorna isoleucin, treonin, metionin och valin utan att orsaka attack.

Kirurgisk

En mer extrem behandling inkluderar njure- eller levertransplantation från en donator utan tillståndet. De främmande organen kommer att producera en funktionell version av de defekta enzymerna och smälta metylmalonsyran, men alla nackdelar med organtransplantation är naturligtvis tillämpliga i denna situation. Det finns bevis som tyder på att centrala nervsystemet kan metabolisera metylmalonyl-CoA i ett system isolerat från resten av kroppen. Om så är fallet kan transplantation inte vända de neurologiska effekterna av metylmalonsyra före transplantationen eller förhindra ytterligare skada på hjärnan genom fortsatt uppbyggnad.

Prognos

Prognosen varierar beroende på tillståndets svårighetsgrad och individens svar på behandlingen. Prognos är vanligtvis bättre för dem med varianter som reagerar på kobalamin och inte lovande hos dem som lider av icke-kobalamin-responsiva varianter. Mildare varianter har en högre frekvens i befolkningen än de allvarligare. Även med koständringar och fortsatt medicinsk vård är det kanske inte möjligt att förhindra neurologiska skador hos personer med en icke -reagerande acidemi. Utan korrekt behandling eller diagnos är det inte ovanligt att den första sura attacken är dödlig.

Trots dessa utmaningar, sedan det först identifierades 1967, har behandling och förståelse för tillståndet förbättrats till den grad att det inte är ovanligt att även de med icke -reagerande former av metylmalonsyra kan nå vuxen ålder och till och med bära och leverera barn säkert.

Forskning

Nosologisk historia

MMA kännetecknades först av Oberholzer et al. 1967.

Neurologiska effekter

Att MMA kan ha katastrofala effekter på nervsystemet har länge rapporterats; den mekanism genom vilken detta sker har dock aldrig fastställts. Publicerad den 15 juni 2015, forskning utförd om effekterna av metylmalonsyra på neuroner isolerade från fosterråttor i en in vitro -miljö med hjälp av en kontrollgrupp av neuroner behandlade med en alternativ syra med liknande pH . Dessa tester har föreslagit att metylmalonsyra orsakar minskningar i cellstorlek och ökning av graden av cellulär apoptos på ett koncentrationsberoende sätt med mer extrema effekter som ses vid högre koncentrationer. Vidare har mikro -array -analys av dessa behandlade neuroner också föreslagit att på en epigenetisk nivå metylmalonsyra förändrar transkriptionshastigheten för 564 gener, särskilt de som är involverade i apoptos-, p53- och MAPK -signalvägarna.

Mitokondriell dysfunktion

Eftersom omvandlingen av metylmalonyl-CoA till succinyl-CoA sker inuti mitokondrierna har mitokondriell dysfunktion som ett resultat av minskad elektrontransportkedjefunktion länge misstänkts som en funktion i MMA. Ny forskning har funnit att i råttmodeller växer mitokondrier hos råttor som drabbats av sjukdomen till ovanlig storlek, kallad megamitokondrier. Dessa megamitokondrier verkar också ha deformerade inre strukturer och förlust av elektronrikedom i sin inre matris . Dessa megamitokondrier visade också tecken på minskad andningskedjefunktion, särskilt i andningskomplex IV som endast fungerade med cirka 50% effektivitet. Liknande förändringar identifierades i mitokondrier i ett leverprov som togs ut under transplantation från en 5-årig pojke som lider av MMA.

Godartad mut fenotyp

Nyligen genomförda fallstudier på flera patienter som presenterar icke -reagerande mut0 MMA med en specifik mutation betecknad p.P86L har föreslagit att det kan finnas ytterligare underindelning i mut -typ MMA. Även om det för närvarande är oklart om detta beror på den specifika mutationen eller tidig upptäckt och behandling, trots fullständigt svar på kobalamintillskott, verkade dessa individer utveckla en i stort sett godartad och nästan helt asymptomatisk version av MMA. Trots att de konsekvent visade förhöjd metylmalonsyra i blodet och urinen verkade dessa individer till stor del utvecklingsnormala.

Anmärkningsvärda fall

  • Ryan Stallings, ett spädbarn i St. Louis, diagnostiserades av misstag med etylenglykolförgiftning i stället för MMA 1989, vilket ledde till en orättmätig morddom och livstidsstraff för hans mor, Patricia Stallings .

Se även

Anteckningar

Referenser

Vidare läsning

externa länkar

Klassificering
Externa resurser