Lysosomal syra lipasbrist - Lysosomal acid lipase deficiency

Lysosomal syra lipasbrist
Andra namn Wolmans sjukdom
Autorecessive.svg
LAL-D har ett autosomalt recessivt mönster av arv .
Specialitet Medicinsk genetik , hepatologi

Lysosomal syra lipasbrist ( LAL-brist eller LAL-D ), är ett autosomalt recessivt medfött metaboliskt fel som resulterar i att kroppen inte producerar tillräckligt med aktivt lysosomalt syra lipas (LAL) enzym . Detta enzym spelar en viktig roll för att bryta ner fettmaterial ( kolesterylestrar och triglycerider ) i kroppen. Spädbarn, barn och vuxna som lider av LAL -brist upplever en rad allvarliga hälsoproblem. Bristen på LAL-enzymet kan leda till att fettmaterial byggs upp i ett antal kroppsorgan, inklusive lever , mjälte , tarm , i blodkärlens vägg och andra viktiga organ.

Mycket låga nivåer av LAL -enzymet leder till LAL -brist. LAL -brist drabbar vanligtvis spädbarn under det första levnadsåret. Ackumulering av fett i väggarna i tarmen vid tidig början av sjukdomen leder till allvarliga matsmältningsproblem inklusive malabsorption , ett tillstånd där tarmen inte absorberar näringsämnen och kalorier från maten. På grund av dessa matsmältningskomplikationer brukar drabbade spädbarn vanligtvis inte växa och gå upp i vikt i förväntad takt för sin ålder ( misslyckande med att frodas ). När sjukdomen fortskrider kan den orsaka livshotande leversvikt eller leversvikt .

Fram till 2015 fanns det ingen behandling, och mycket få spädbarn med LAL-D överlevde efter det första levnadsåret. År 2015, en enzymersättningsterapi , sebelipase alfa , godkändes i USA och EU. Behandlingen godkändes dessutom i Japan 2016.

Symtom och tecken

Spädbarn kan ha problem med matning med frekventa kräkningar, diarré, svullnad i buken och misslyckande med att gå upp i vikt eller ibland viktminskning.

När sjukdomen fortskrider hos spädbarn leder ökad fettackumulering i levern till andra komplikationer, inklusive gulning av hud och ögonvitor ( gulsot ) och en ihållande låg feber. En ultraljudsundersökning visar ackumulering av krita material ( förkalkning ) i binjurarna hos ungefär hälften av spädbarn med LAL-D. Komplikationer av LAL-D-framsteg över tid, som så småningom leder till livshotande problem som extremt låga nivåer av cirkulerande röda blodkroppar (svår anemi ), leversvikt eller misslyckande och fysiskt slöseri ( kakexi ).

Människor som är äldre barn eller vuxna har i allmänhet ett brett spektrum av tecken och symtom som överlappar andra sjukdomar. De kan ha diarré, magont, kräkningar eller dålig tillväxt, ett tecken på malabsorption . De kan ha tecken på gallgångsproblem , som klåda, gulsot, blek avföring eller mörk urin. Deras avföring kan vara för fet . De har ofta en förstorad lever , leversjukdom och kan ha gulaktiga fettavlagringar under huden , vanligtvis runt ögonlocken. Sjukdomen är ofta odiagnostiserad hos vuxna. Personen kan ha en historia av för tidig hjärtsjukdom eller för tidig stroke.

Orsak

Lysosomal syra lipasbrist är en genetisk sjukdom som är autosomal recessiv . Det är ett medfött ämnesomsättningsfel som orsakar en lysosomal lagringssjukdom . Tillståndet orsakas av en mutation av LIPA -genen, som är ansvarig för genen som kodar för det lysosomala lipasproteinet (även kallat lysosomal syra lipas eller LAL), vilket resulterar i en förlust av proteinets normala funktion. När LAL fungerar normalt bryter det ned kolesterylestrar och triglycerider i lågdensitetslipoproteinpartiklar till fritt kolesterol och fria fettsyror som kroppen kan återanvända; när LAL inte fungerar, byggs kolesterylestrar och triglycerider upp i levern, mjälten och andra organ. Ansamling av fett i tarmens väggar och andra organ leder till allvarliga matsmältningsproblem, inklusive malabsorption , ett tillstånd där tarmen inte absorberar näringsämnen och kalorier från mat, ihållande och ofta kraftiga kräkningar, frekvent diarré, illaluktande och fet avföring (steatorré) och misslyckande med att växa.

Lysosomalsyralipasbrister uppstår när en person har defekter (mutationer) i båda kopiorna av LIPA -genen. Varje förälder till en person med LAL -brist bär en kopia av den defekta LIPA -genen. För varje graviditet har föräldrar med en son eller dotter som drabbats av LAL -brist en 1 av 4 (25%) chans att få ett annat drabbat barn. En person som är född med defekter i båda LIPA -generna kan inte producera tillräckliga mängder av LAL -enzymet.

Diagnos

Blodprov kan visa anemi och deras lipidprofiler liknar i allmänhet personer med vanligare familjär hyperkolesterolemi , inklusive förhöjt totalt kolesterol, förhöjt lågdensitetslipoproteinkolesterol, minskat högdensitetslipoproteinkolesterol och förhöjda serumtransaminaser.

Leverbiopsifynd visar generellt en ljusgulorange färg, förstorade, lipidfyllda hepatocyter och Kupffer-celler, mikrovesikulär och makrovesikulär steatos, fibros och cirros. De enda definitiva testerna är genetiska, som kan utföras på olika sätt.

Undersökning

Eftersom LAL -brist ärvs är varje syskon till en drabbad individ 25% chans att ha patologiska mutationer i LAL -gener från både sin mor och deras far, 50% chans att ha en patologisk mutation i endast en gen och 25% chans att inte ha några patologiska mutationer. Genetiska tester för familjemedlemmar och genetisk prenatal diagnos av graviditeter för kvinnor med ökad risk är möjliga om familjemedlemmar som bär patologiska mutationer har identifierats.

Förvaltning

LAL -brist kan behandlas med sebelipase alfa är en rekombinant form av LAL som godkändes 2015 i USA och EU. Sjukdomen LAL påverkar <0,2 av 10 000 människor i EU. Enligt en uppskattning från en Barclays -analytiker kommer läkemedlet att prissättas till cirka 375 000 dollar per år.

Det administreras en gång i veckan via intravenös infusion till personer med snabbt utvecklande sjukdom under de första sex månaderna av livet. Hos personer med mindre aggressiv sjukdom ges den varannan vecka.

Innan läkemedlet godkändes var behandlingen av spädbarn huvudsakligen inriktad på att minska specifika komplikationer och gavs på specialiserade centra. Specifika ingrepp för spädbarn inkluderade byte från bröst eller normal flaskformel till en specialiserad fettsnål formel, intravenös matning, antibiotika för infektioner och steroidersättningsterapi på grund av oro för binjurens funktion.

Statiner användes hos personer med LAL-D före godkännande av sebelipase alfa; de hjälpte till att kontrollera kolesterolet men verkade inte sakta ner leverskador; levertransplantation var nödvändig hos de flesta patienter.

Prognos

Spädbarn med LAL-brister uppvisar vanligtvis tecken på sjukdom under de första veckorna i livet och om de inte behandlas dör de inom 6–12 månader på grund av misslyckande med flera organ. Äldre barn eller vuxna med LAL-D kan förbli odiagnostiserade eller feldiagnostiserade tills de dör tidigt av hjärtinfarkt eller stroke eller plötsligt dör av leversvikt. Den första enzymersättningsterapin godkändes 2015. I dessa kliniska prövningar följdes nio spädbarn under ett år; 6 av dem levde längre än ett år. Äldre barn och vuxna följdes i 36 veckor.

Epidemiologi

Beroende på etnicitet och geografi har förekomsten uppskattats till mellan 1 av 40 000 och 1 av 300 000; baserat på dessa uppskattningar kan sjukdomen vara underdiagnostiserad. Judiska spädbarn med irakiskt eller iranskt ursprung tycks vara mest utsatta för risken baserat på en studie av ett samhälle i Los Angeles där det förekom 1 av 4200.

Historia

År 1956 publicerade Moshe Wolman , tillsammans med två andra läkare, den första fallstudien av en LAL -brist hos ett barn som föddes av närstående persiska judar; 12 år senare publicerades en fallstudie om en äldre pojke, som visade sig vara den första fallstudien av LAL-D.

LAL-D kallades historiskt för två separata störningar:

  • Wolmans sjukdom, som förekommer hos spädbarnspatienter
  • Kolesterylestersjukdom, som förekommer hos barn och vuxna patienter

Omkring 2010 har båda presentationerna blivit kända som LAL-D, eftersom båda beror på brist på LAL-enzymet.

År 2015 en enzymersättningsterapi , sebelipase alfa , godkändes i USA och EU för behandling av mänsklig LAL enzymbrist. Innan läkemedlet godkändes, var de två äldsta överlevande från LAL-D i världen sedan 2009 då de var 4 och 11 år gamla; båda hade behandlats med hematopoetisk stamcellsbehandling.

Forskningsriktningar

Vissa barn med LAL-D har fått en experimentell behandling som kallas hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT), även känd som benmärgstransplantation , för att försöka förhindra att sjukdomen förvärras. Data är glesa men det finns en känd risk för allvarliga komplikationer inklusive dödsfall, transplantat-mot-värd-sjukdom .

Referenser

externa länkar

Klassificering
Externa resurser