Lamivudin - Lamivudine

Lamivudin
2
Kliniska data
Handelsnamn Epivir, Epivir-HBV, Zeffix, andra
Andra namn (-) - L-2 ', 3'-dideoxi-3'-tiacytidin
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a696011
Licensdata
graviditet
kategori
Vägar
administrering
Via mun
ATC-kod
Rättslig status
Rättslig status
Farmakokinetiska data
Biotillgänglighet 86%
Proteinbindning Mindre än 36%
Elimination Halveringstiden 5 till 7 timmar
Exkretion Njurar (cirka 70%)
Identifierare
  • 2' , 3'-dideoxi-3'-tiacytidin
    4-amino-1 - [(2 R , 5 S ) -2- (hydroximetyl) -1,3-oxatiolan-5-yl] -1,2-dihydropyrimidin- 2-en
CAS-nummer
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
NIAID ChemDB
PDB-ligand
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard 100.132.250 Redigera detta på Wikidata
Kemiska och fysiska data
Formel C 8 H 11 N 3 O 3 S
Molmassa 229,25  g · mol −1
3D-modell ( JSmol )
  • O = C1 / N = C (/ N) \ C = C / N1 [C @ H] 2O [C @ H] (SC2) CO
  • InChI = 1S / C8H11N3O3S / c9-5-1-2-11 (8 (13) 10-5) 6-4-15-7 (3-12) 14-6 / h1-2,6-7,12H, 3-4H2, (H2,9,10,13) / t6-, 7 + / ml / sl kolla uppY
  • Nyckel: JTEGQNOMFQHVDC-RQJHMYQMSA-N kolla uppY
 ☒Nkolla uppY (vad är det här?) (verifiera)  

Lamivudin , vanligtvis kallat 3TC , är ett antiretroviralt läkemedel som används för att förebygga och behandla hiv / aids . Det används också för att behandla kronisk hepatit B när andra alternativ inte är möjliga. Det är effektivt mot både HIV-1 och HIV-2 . Det används vanligtvis i kombination med andra antiretrovirala medel såsom zidovudin och abakavir . Lamivudin kan inkluderas som en del av förebyggande efter exponering hos dem som potentiellt har utsatts för HIV. Lamivudin tas genom munnen som en vätska eller tablett.

Vanliga biverkningar inkluderar illamående, diarré, huvudvärk, trötthet och hosta. Allvarliga biverkningar inkluderar leversjukdom , mjölksyraacidos och förvärrad hepatit B bland de som redan är infekterade. Det är säkert för personer över tre månader och kan användas under graviditet . Läkemedlet kan tas med eller utan mat. Lamivudin är en nukleosid omvänd transkriptashämmare och fungerar genom att blockera hiv-omvänd transkriptas och hepatit B-viruspolymeras.

Lamivudine patenterades 1995 och godkändes för användning i USA 1995. Det finns på Världshälsoorganisationens lista över viktiga läkemedel . Det finns som ett generiskt läkemedel .

Medicinsk användning

Lamivudin (Epivir) är indicerat i kombination med andra antiretrovirala medel för behandling av HIV-1-infektion. Lamivudin (Epivir HBV) är indicerat för behandling av kronisk hepatit B-virusinfektion associerad med bevis på hepatit B-viral replikation och aktiv leverinflammation.

Lamivudin har använts för behandling av kronisk hepatit B i en lägre dos än för behandling av HIV / AIDS . Det förbättrar serokonvertering av e-antigenpositiv hepatit B och förbättrar också histologins iscensättning av levern. Långvarig användning av lamivudin leder till uppkomsten av en resistent hepatit B-virus (YMDD) mutant. Trots detta används lamivudin fortfarande i stor utsträckning eftersom det tolereras väl.

Motstånd

I HIV är högnivåresistens associerad med M184V / I-mutationen i genen för omvänd transkriptas som rapporterats av Raymond Schinazis grupp vid Emory University . GlaxoSmithKline hävdade att M184V-mutationen minskar "viral kondition", på grund av upptäckten att fortsatt lamivudinbehandling får HIV-virusbelastningen att återhämta sig men på en mycket lägre nivå, och att tillbakadragande av lamivudin resulterar i en högre virusbelastning rebound med snabb förlust av M184V-mutationen; GSK hävdade därför att det kan finnas fördelar med fortsatt lamivudinbehandling även i närvaro av resistens på hög nivå, eftersom det resistenta viruset är "mindre lämpligt". COLATE-studien har föreslagit att det inte finns någon fördel med fortsatt lamivudinbehandling hos patienter med lamivudinresistens. En bättre förklaring av data är att lamivudin fortsätter att ha en partiell antiviral effekt även i närvaro av M184V-mutationen.

I hepatit B beskrivs lamivudinresistens först i YMDD ( tyrosin - metionin - aspartat- aspartat) lokus för HBV-omvänd transkriptasgen. HBV-omvänd transkriptasgenen är 344 aminosyror lång och upptar kodoner 349 till 692 på virusgenomet. De vanligaste resistensmutationerna är M204V / I / S. Förändringen i aminosyrasekvensen från YMDD till YIDD resulterar i en 3,2-faldig minskning av felfrekvensen för det omvända transkriptaset, vilket korrelerar med en signifikant tillväxtnackdel med viruset. Andra resistensmutationer är L80V / I, V173L och L180M.

Bieffekter

  1. Mindre biverkningar kan inkludera illamående , trötthet , huvudvärk , diarré , hosta och nästäppa .
  2. Förskriv inte lamivudin / zidovudin, abakavir / lamivudin eller abakavir / lamivudin / zidovudin till patienter som tar emtricitabin .
  3. Långvarig användning av lamivudin kan utlösa en resistent hepatit B-virus (YMDD) mutant.
  4. HIV- eller HBV-infekterade kvinnor på lamivudin varnas för att avbryta amning eftersom detta innebär att barnet riskerar HIV-överföring och medicinering.
  5. Patienter som är smittade med HIV och HCV och är på både interferon och lamivudin kan uppleva leverskador.
  6. Läkemedlet kan utlösa ett inflammatoriskt svar på opportunistiska infektioner (t.ex. Mycobacterium avium-komplex [MAC], M. tuberculosis , cytomegalovirus [CMV], Pneumocystis jirovecii [tidigare P. carinii).
  7. Autoimmuna sjukdomar har rapporterats och symtom kan uppstå många månader efter antiretroviral behandling.
  8. Använd försiktighet för patienter med nedsatt njurfunktion och förskriv inte denna behandling till patienter med nedsatt leverfunktion .

Handlingsmekanism

Lamivudin är en analog av cytidin . Det kan hämma båda typerna (1 och 2) av HIV- omvänt transkriptas och även omvänd transkriptas av hepatit B-virus . Det fosforyleras till aktiva metaboliter som tävlar om införlivande i viralt DNA. De hämmar HIV-omvänt transkriptasenzym konkurrenskraftigt och fungerar som en kedjeterminator för DNA-syntes. Bristen på en 3'-OH-grupp i den inkorporerade nukleosidanalogen förhindrar bildningen av 5 'till 3' fosfodiesterbindning som är nödvändig för DNA-kedjeförlängning och därför avslutas den virala DNA-tillväxten.

Lamivudin administreras via munnen och absorberas snabbt med en biotillgänglighet på över 80%. Viss forskning tyder på att lamivudin kan passera blod-hjärnbarriären . Lamivudin ges ofta i kombination med zidovudin , med vilket det är mycket synergistiskt. Lamivudinbehandling har visat sig återställa zidovudinkänsligheten hos tidigare resistent HIV. Lamivudin visade inga tecken på karcinogenicitet eller mutagenicitet i in vivo- studier på möss och råttor vid doser från 10 till 58 gånger de som användes hos människor.

Den har en halveringstid på 5–7 timmar hos vuxna och 2 timmar hos HIV-infekterade barn.

Historia

Racemic BCH-189 (minusformen kallas lamivudin) uppfanns av Bernard Belleau medan han arbetade vid McGill University och Paul Nguyen-Ba vid de Montreal-baserade IAF BioChem International, Inc.-laboratorierna 1988 och minus-enantiomeren isolerades 1989 Prover skickades först till Yung-Chi Cheng från Yale University för studier av dess toxicitet. När den användes i kombination med AZT upptäckte han att lamivudins negativa form minskade biverkningar och ökade läkemedlets effektivitet för att hämma omvänt transkriptas. Kombinationen av lamivudin och AZT ökade effektiviteten vid hämning av ett enzym som HIV använder för att reproducera sitt genetiska material. Som ett resultat identifierades lamivudin som ett mindre toxiskt medel för mitokondri-DNA än andra retrovirala läkemedel .

Lamivudine godkändes av Food and Drug Administration (FDA) den 17 november 1995 för användning med zidovudin (AZT) och igen 2002 som en dosering en gång om dagen. Det finns på Världshälsoorganisationens lista över viktiga läkemedel , de säkraste och mest effektiva läkemedlen som behövs i ett hälsosystem .

Formuleringar

Referenser

externa länkar

  • "Lamivudine" . Portalen för läkemedelsinformation . US National Library of Medicine.