Ärftlig nonpolyposis kolorektal cancer - Hereditary nonpolyposis colorectal cancer

Ärftlig icke -polypos kolorektal cancer
Andra namn Lynch syndrom
Tumörinfiltrerande lymfocyter - 2 - mycket hög mag.jpg
Mikrograf som visar tumörinfiltrerande lymfocyter (i en kolorektal cancer ), ett fynd associerat med MSI -H -tumörer, vilket kan ses i Lynch syndrom. H & E -fläck .
Specialitet Onkologi Redigera detta på Wikidata

Ärftlig nonpolyposis kolorektal cancer ( HNPCC ) eller Lynch syndrom är ett autosomalt dominant genetiskt tillstånd som är förknippat med en hög risk för tjocktarmscancer liksom andra cancerformer inklusive endometriecancer (näst vanligaste), äggstockar , mage , tunntarm , lever -gallvägar , övre urinvägarna , hjärnan och huden . Den ökade risken för dessa cancerformer beror på ärftliga mutationer som försämrar DNA -felanpassning . Det är en typ av cancersyndrom . Eftersom patienter med Lynch syndrom kan ha polyper har termen HNPCC fallit i onåd.

tecken och symtom

Risk för cancer

Livstidsrisk och medelålder vid diagnos för Lynch -syndrom -associerade cancerformer

Typ av cancer Livstidsrisk (%) Medelålder vid diagnos (år)
Kolorektal 52-58 44-61
Endometrial 25-60 48-62
Mag 6-13 56
Äggstock 4-12 42,5

Förutom de typer av cancer som finns i diagrammet ovan, är det underförstått att Lynch syndrom också bidrar till en ökad risk för tunntarmscancer, bukspottskörtelcancer, cancer i urinledare/njurar, gallcancer, hjärncancer och talgneoplasmer . Ökad risk för prostatacancer och bröstcancer har också associerats med Lynch syndrom, även om detta förhållande inte är helt förstått.

Två tredjedelar av tjocktarmscancer förekommer i den proximala tjocktarmen och vanliga tecken och symtom inkluderar blod i avföringen, diarré eller förstoppning och oavsiktlig viktminskning . Medelåldern för diagnosen kolorektal cancer är 44 för familjemedlemmar som uppfyller Amsterdamkriterierna. Medelåldern för diagnos av livmodercancer är cirka 46 år. Bland kvinnor med HNPCC som har både tjocktarms- och endometriecancer, är ungefär hälften närvarande först med endometriecancer , vilket gör endometriecancer till den vanligaste vaktpostcancer i Lynch syndrom. Det vanligaste symptomet på endometriecancer är onormal vaginal blödning. I HNPCC är medelåldern för diagnos av magcancer 56 år med adenokarcinom av tarmtyp som den vanligaste rapporterade patologin. HNPCC-associerade äggstockscancer har en genomsnittlig diagnosålder på 42,5 år gammal; cirka 30% diagnostiseras före 40 års ålder.

Betydande variation i cancerhastigheten har hittats beroende på vilken mutation som är inblandad. Upp till 75 års ålder var riskerna för kolorektal cancer, endometriecancer, äggstockscancer , övre gastrointestinala (gastriska, tolvfingertarmen, gallgången eller bukspottkörteln), urinvägscancer, prostatacancer och hjärntumörer följande: för MLH1 -mutationer var risken var - 46%, 43%, 10%, 21%, 8%, 17%respektive 1%: för MSH2 -mutationer var riskerna 57%, 17%, 10%, 25%, 32%respektive 5%: för MSH6 -mutationer var riskerna 15%, 46%, 13%, 7%, 11%, 18%respektive 1%.

Risk för gynekologisk cancer vid Lynch syndrom
Gen Äggstockscancerrisk Risk för endometriecancer
MLH1 4-24% 25-60%
MSH2 /EPCAM 4-24% 25-60%
MSH6 1-11% 16-26%
PMS2 6% (kombinerad risk) 15%

Genetik

HNPCC ärvs på ett autosomalt dominant sätt.

HNPCC ärvs på ett autosomalt dominant sätt. Kännetecknet för HNPCC är defekt DNA-felanpassning , vilket orsakar en förhöjd hastighet av enkla nukleotidförändringar och mikrosatellitinstabilitet , även känd som MSI-H (H är "hög"). MSI kan identifieras i cancerprover i patologilaboratoriet . De flesta fall resulterar i förändringar i längderna av dinukleotidrepetitioner av nukleobaserna cytosin och adenin (sekvens: CACACACACA ...).

De fyra huvudgener som är involverade i HNPCC kodar normalt för proteiner som bildar dimerer för att fungera:

  1. MLH1-protein dimererar med PMS2-protein för att bilda MutLα, som koordinerar bindningen av andra proteiner som är inblandade i felanpassning såsom DNA-helikas , enkelsträngat-DNA-bindande protein (RPA) och DNA-polymeraser .
  2. MSH2 -protein dimererar med MSH6 -protein, som identifierar felaktigheter via en glidande klämmodell , ett protein för att söka efter fel.

Försämringen av endera genen för proteindimeren försämrar proteinfunktionen. Dessa 4 gener är involverade i felkorrigering (felanpassning), så dysfunktion hos generna kan leda till oförmåga att fixa DNA -replikationsfel och orsaka HNPCC. HNPCC är känt för att vara associerat med andra mutationer i gener som är involverade i DNA -felanpassningsreparationsvägen :

OMIM namn Gener som är inblandade i HNPCC Mutationsfrekvens i HNPCC -familjer Ställe Första publikationen
HNPCC1 ( 120435 ) MSH2 /EPCAM cirka 60% 2p22 Fishel 1993
HNPCC2 ( 609310 ) MLH1 cirka 30% 3p21 Papadopoulos 1994
HNPCC5 MSH6 7-10% 2p16 Miyaki 1997
HNPCC4 PMS2 relativt sällsynt 7p22 Nicolaides 1994
HNPCC3 PMS1 ärenderapport 2q31-q33 Nicolaides 1994
HNPCC6 TGFBR2 ärenderapport 3p22
HNPCC7 MLH3 omtvistad 14q24.3

Personer med MSH6-mutationer är mer benägna att vara Amsterdam-kriterier II-negativa. Presentationen med MSH6 skiljer sig något från MLH1 och MSH2, och termen "MSH6 syndrom" har använts för att beskriva detta tillstånd. I en studie var Bethesda -riktlinjerna mer känsliga än Amsterdamkriterierna för att upptäcka det.

Upp till 39% av familjer med mutationer i en HNPCC -gen uppfyller inte Amsterdam -kriterierna . Därför bör familjer som har en skadlig mutation i en HNPCC -gen anses anses ha HNPCC oavsett omfattningen av familjens historia. Detta innebär också att Amsterdamkriterierna inte identifierar många människor som är i riskzonen för Lynch syndrom. Att förbättra kriterierna för screening är ett aktivt forskningsområde, som beskrivs i avsnittet Screening Strategies i denna artikel.

De flesta med HNPCC ärver tillståndet från en förälder. Men på grund av ofullständig penetration, variabel ålder för cancerdiagnos, minskning av cancerrisk eller tidig död, har inte alla personer med en HNPCC -genmutation en förälder som hade cancer. Vissa människor utvecklar HNPCC de-novo i en ny generation, utan att ärva genen. Dessa människor identifieras ofta bara efter att ha utvecklat en tjocktarmscancer i ett tidigt liv. Föräldrar med HNPCC har 50% chans att överföra den genetiska mutationen till varje barn. Det är också viktigt att notera att skadlig mutation i en av MMR -generna ensam inte är tillräcklig för att orsaka cancer, utan att ytterligare mutationer i andra tumörsuppressorgener måste inträffa.

Diagnos

En diagnos av Lynch syndrom tillämpas på personer med en DNA -mutation i könsceller i en av MMR -generna (MLH1, MSH2, MSH6 och PMS2) eller EPCAM -genen, identifierad genom genetisk testning. Kandidater för genetisk testning av könsceller kan identifieras med hjälp av kliniska kriterier som Amsterdam Clinical Criteria och Bethesda Guidelines, eller genom tumöranalys genom immunohistokemi (IHC) eller microsatellite instability (MSI) testning. I USA rekommenderar professionella samhällen att testa varje tjocktarmscancer för MSI eller IHC som screening för Lynch syndrom, men detta utförs inte alltid på grund av kostnads- och resursbegränsningar. Genetiska tester är kommersiellt tillgängliga och består av ett blodprov.

Immunhistokemi

Immunhistokemi (IHC) är en metod som kan användas för att upptäcka onormalt felmatchningsreparation (MMR) proteinuttryck i tumörer som är associerade med Lynch syndrom. Även om det inte är diagnostiskt för ett Lynch -syndrom, kan det spela en roll för att identifiera människor som borde ha könsprov. Två metoder för implementering av IHC-testning inkluderar åldersbaserad testning och universell testning för alla människor. För närvarande finns det ingen utbredd överenskommelse om vilken screeningmetod som ska användas. Åldersbaserad testning för IHC har delvis föreslagits på grund av kostnads-nyttoanalyser, medan universell testning för alla människor med kolorektal cancer säkerställer att personer med Lynch syndrom inte missas. För att hantera kostnaderna försöker forskare förutsäga MSI eller IHC direkt från hur tumören ser ut under mikroskopet, utan att göra några molekylära tester.

Mikrosatellit Instabilitet

Mutationer i DNA -mismatch -reparationssystem kan leda till svårigheter att överföra regioner inom DNA som innehåller upprepade mönster för två eller tre nukleotider ( mikrosatelliter ), annars känd som mikrosatellitinstabilitet ( MSI ). MSI identifieras genom DNA -extraktion från både ett tumörvävnadsprov och ett normalt vävnadsprov följt av PCR -analys av mikrosatellitregioner. MSI -analys kan användas för att identifiera personer som kan ha Lynch syndrom och rikta dem för ytterligare testning.

Klassificering

Tre huvudgrupper av MSI-H ( mikrosatellit instabilitet- MSI) cancer kan identifieras med histopatologiska kriterier:

De histopatologiska kriterierna är inte tillräckligt känsliga för att upptäcka MSI från histologi men forskare försöker använda artificiell intelligens för att förutsäga MSI från histologi.

Dessutom kan HNPCC delas in i Lynch syndrom I (familjär tjocktarmscancer) och Lynch syndrom II (HNPCC associerat med andra cancerformer i mag -tarmkanalen eller reproduktionssystemet ).

Förebyggande

Efter att ha rapporterat en nollfynd från deras randomiserade kontrollerade studie av aspirin (acetylsalicylsyra-ASA) för att förhindra kolorektal neoplasi av Lynch syndrom, har Burn och kollegor rapporterat nya data, vilket representerar en längre uppföljningsperiod än vad som rapporterades i det första NEJM- dokumentet. Dessa nya data visar en minskad förekomst hos personer med Lynch syndrom som utsattes för minst fyra års aspirin med hög dos, med en tillfredsställande riskprofil. Dessa resultat har täckts brett i media; framtida studier kommer att titta på att ändra (sänka) dosen (för att minska risken i samband med den höga dosen av ASA).

Undersökning

Genetisk rådgivning och genetisk testning rekommenderas för familjer som uppfyller Amsterdam -kriterierna, helst före början av tjocktarmscancer.

Koloncancer

Koloskopi rekommenderas som en förebyggande övervakningsmetod för personer som har Lynch syndrom eller LS-associerade gener. Specifikt rekommenderas att koloskopier börjar vid 20–25 års ålder för MLH1- och MSH2 -mutationsbärare och 35 år för MSH6- och PMS2 -mutationsbärare. Koloskopisk övervakning bör sedan utföras med 1-2 års mellanrum för patienter med Lynch syndrom.

Endometrial/äggstockscancer

En transvaginal ultraljud med eller utan endometriebiopsi rekommenderas årligen för screening av äggstocks- och endometriecancer. För kvinnor med Lynch syndrom kan ett årligt CA-125-blodprov användas för att screena för äggstockscancer, men det finns begränsade data om effekten av detta test för att minska dödligheten.

Andra cancerformer

Det finns också strategier för att upptäcka andra cancer tidigt eller minska risken att utveckla dem som personer med Lynch syndrom kan diskutera med sin läkare, men deras effektivitet är inte klar. Dessa alternativ inkluderar:

  • Övre endoskopier för att upptäcka mag- och tunntarmscancer vart 3–5 år, tidigast vid 30 års ålder (helst i forskningsinställningar)
  • Årlig urinalanalys för att upptäcka cancer i urinblåsan , tidigast vid 30 års ålder (helst i en forskningsinställning)
  • Årliga fysiska och neurologiska undersökningar för att upptäcka cancer i centrala nervsystemet ( hjärnan eller ryggmärgen), tidigast vid 25 års ålder

Amsterdam kriterier

Följande är Amsterdam-kriterierna för att identifiera högriskkandidater för molekylärt genetiskt test:

Amsterdam I -kriterier (alla punktpunkter måste vara uppfyllda): Amsterdam I -kriterierna publicerades 1990; ansågs dock vara otillräckligt känsliga.

  • Tre eller fler familjemedlemmar med en bekräftad diagnos av kolorektal cancer, varav en är en första grad (förälder, barn, syskon) släkting till de andra två
  • Två på varandra följande drabbade generationer
  • En eller flera tjocktarmscancer diagnostiserade under 50 år
  • Familjär adenomatös polypos (FAP) har uteslutits

Amsterdam II -kriterierna utvecklades 1999 och förbättrade den diagnostiska känsligheten för Lynch syndrom genom att inkludera cancer i endometrium , tunntarm, urinledare och njurbäcken.

Amsterdam Criteria II (alla punktpunkter måste uppfyllas):

  • Tre eller fler familjemedlemmar med HNPCC-relaterade cancerformer, varav en är en första graders släkting till de andra två
  • Två på varandra följande drabbade generationer
  • En eller flera av HNPCC-relaterade cancerformer som diagnostiserats under 50 år
  • Familjär adenomatös polypos (FAP) har uteslutits

Bethesda -kriterierna utvecklades 1997 och uppdaterades senare 2004 av National Cancer Institute för att identifiera personer som behöver ytterligare test för Lynch syndrom genom MSI. Till skillnad från Amsterdams kriterier använder de reviderade Bethesda -riktlinjerna patologiska data utöver klinisk information för att hjälpa vårdgivare att identifiera personer med hög risk.

Reviderade Bethesda riktlinjer

Om en person uppfyller något av 5 kriterier ska tumören (erna) från personen testas för MSI:

1. Kolorektal cancer diagnostiserad före 50 års ålder

2. Förekomst av synkron eller metakron kolorektal eller annan Lynch -syndrom associerad cancer (t.ex. cancer i endometrium, äggstockar, mage, tunntarm, bukspottkörtel, gallvägar, urinledare, njurbäcken, hjärna, talgkörtlar, keratoakantom )

3. Kolorektal cancer med MSI-hög patologi hos en person som är yngre än 60 år

4. Kolorektal cancer diagnostiserad hos en person med en eller flera första graders släkting med kolorektal cancer eller Lynch syndrom associerad tumör diagnostiserad under 50 år

5. Person med kolorektal cancer och två eller flera första- eller andra-graders släktingar med kolorektal cancer eller Lynch syndrom associerad cancer diagnostiserad i alla åldrar.

Det är viktigt att notera att dessa kliniska kriterier kan vara svåra att använda i praktiken och kliniska kriterier som används ensam saknar mellan 12 och 68 procent av Lynch syndromfall.

Kirurgi

Profylaktisk hysterektomi och salpingo-oophorektomi (avlägsnande av livmodern , äggledarna och äggstockarna för att förhindra att cancer utvecklas) kan utföras innan äggstocks- eller endometriecancer utvecklas.

Behandling

Kirurgi är fortfarande frontlinjeterapin för HNPCC. Patienter med Lynch syndrom som utvecklar kolorektal cancer kan behandlas antingen med partiell kolektomi eller total kolektomi med ileorektal anastomos. På grund av ökad risk för kolorektal cancer efter partiell kolektomi och liknande livskvalitet efter båda operationerna kan en total kolektomi vara en föredragen behandling för HNPCC, särskilt hos yngre patienter.

Det finns en pågående kontrovers om fördelarna med 5-fluorouracil- baserade adjuvansbehandlingar för HNPCC-relaterade kolorektala tumörer, särskilt de i steg I och II.

  • Anti-PD-1 antikroppsterapi kan vara effektiv.

Checkpoint-blockad med anti-PD-1-terapi är nu föredragen förstahandsbehandling för avancerad Microsatellite-Instabilitet – Hög kolorektal cancer.

Epidemiologi

Även om den exakta prevalensen av Lynch-syndromframkallande mutationer i den allmänna befolkningen fortfarande är okänd, uppskattar nya studier att prevalensen är 1 av 279 individer, eller 0,35%. Vissa populationer är kända för att ha en högre förekomst av grundmutationer, inklusive, men inte begränsat till, franska kanadensare , islänningar , afroamerikaner och Ashkenazi -judar . Lynch-syndrom-orsakande mutationer finns i cirka 3% av alla diagnostiserade kolorektalcancer och 1,8% av alla diagnostiserade endometriecancer. Medelåldern för diagnos av cancer hos patienter med detta syndrom är 44 år gammal, jämfört med 64 år hos personer utan syndromet.

Terminologi

Henry T. Lynch , professor i medicin vid Creighton University Medical Center , karakteriserade syndromet 1966. I sitt tidigare arbete beskrev han sjukdomen som "cancerfamiljssyndrom". Termen "Lynch syndrom" myntades 1984 av andra författare; Lynch namngav tillståndet HNPCC 1985. Sedan dess har de två termerna använts omväxlande, tills senare framsteg i förståelsen av sjukdomens genetik ledde till att termen HNPCC gick i onåd.

Andra källor reserverar termen "Lynch syndrom" när det finns ett känt reparationsfel för DNA -felanpassning , och använder termen "familjär kolorektal cancer typ X" när Amsterdamkriterierna är uppfyllda men det inte finns något känt reparationsfel för DNA -felanpassning. De förmodade "typ X" -familjerna verkar ha en lägre total förekomst av cancer och lägre risk för icke-kolorektal cancer än familjer med dokumenterad brist på reparation av DNA-felanpassning. Cirka 35% av människorna som uppfyller Amsterdam-kriterierna har ingen genmutation av DNA-felanpassning-reparation.

Det som komplicerar är närvaron av en alternativ uppsättning kriterier, kända som "Bethesda -riktlinjerna".

Samhälle

Det finns ett antal ideella organisationer som tillhandahåller information och stöd, inklusive Lynch Syndrome International , AliveAndKickn , Lynch Syndrome UK och Tarmcancer Storbritannien. I USA är National Lynch Syndrome Awareness Day den 22 mars.

Referenser

Vidare läsning

Böcker

  • McKay, Ami (2019). Dotter till familj G.: en memoar om cancergener, kärlek och öde . Toronto: Alfred A. Knopf Kanada. ISBN 978-0-345-80946-9. OCLC  1089450897 . Pocketversion med titeln Before My Time.

externa länkar

Klassificering
Externa resurser