Friedreichs ataxi - Friedreich's ataxia

Friedreichs ataxi
Andra namn Spinocerebellär ataxi, FRDA, FA
Protein FXN PDB 1ekg.png
Frataxin
Specialitet Neurologi
Symtom Brist på koordination, balansproblem, gångavvikelser
Komplikationer Kardiomyopati , skolios , diabetes mellitus
Vanlig start 5–20 år
Varaktighet Långsiktigt
Orsaker Genetisk
Diagnostisk metod Medicinsk historia och fysisk undersökning
Behandling Sjukgymnastik
Prognos Förkortad livslängd
Frekvens 1 av 50 000 (USA)

Friedreichs ataxi ( FRDA eller FA ) är en autosomal-recessiv genetisk sjukdom som orsakar svårigheter att gå, en känselförlust i armar och ben och nedsatt tal som förvärras med tiden. Symtomen börjar vanligtvis mellan 5 och 20 år. Många utvecklar hypertrofisk kardiomyopati och kräver ett rörlighetshjälpmedel som käpp, rullator eller rullstol i tonåren. När sjukdomen fortskrider tappar vissa drabbade personer synen och hörseln. Andra komplikationer kan vara skolios och diabetes mellitus .

Tillståndet orsakas av mutationer i FXN -genen på kromosom 9 , vilket gör ett protein som kallas frataxin . I FRDA producerar cellerna mindre frataxin. Degeneration av nervvävnad i ryggmärgen orsakar ataxi ; särskilt påverkade är de sensoriska neuronerna som är viktiga för att styra muskelrörelser i armar och ben genom förbindelser med lillhjärnan . Ryggmärgen blir tunnare, och nervceller förlorar lite myelinhölje .

Ingen effektiv behandling är känd, men flera terapier är i försök. FRDA förkortar livslängden på grund av hjärtsjukdomar, men vissa människor kan leva in i 60 -årsåldern eller äldre.

FRDA drabbar en av 50 000 människor i USA och är den vanligaste ärftliga ataxin. Priserna är högst för människor av västeuropeisk härkomst. Tillståndet är uppkallat efter den tyska läkaren Nikolaus Friedreich , som först beskrev det på 1860 -talet.

Symtom

Symtomen börjar vanligtvis mellan 5 och 15 år, men vid sena FRDA kan de uppstå efter 25 års ålder. Symtomen är breda, men involverar genomgående gång- och extremiteter ataxi, dysartri och förlust av nedre extremiteter.

Klassiska symptom

Det finns en viss variation i symptomfrekvens, debut och progression. Alla individer med FRDA utvecklar neurologiska symptom , inklusive dysartri och förlust av nedre extremiteter, och mer än 90% är närvarande med ataxi. Hjärtproblem är mycket vanliga med tidig debut av FRDA. De flesta individer utvecklar hjärtproblem såsom förstoring av hjärtat , symmetrisk hypertrofi , hjärtmummel , förmaksflimmer , takykardi , hypertrofisk kardiomyopati och ledningsdefekter . Skolios förekommer hos cirka 60%. 7% av personer med FRDA har också diabetes och att ha diabetes har en negativ inverkan på personer med FA, särskilt de som uppvisar symtom när de är unga.

Andra symtom

Personer som har levt med FRDA länge kan utveckla andra komplikationer. 36,8% upplever minskad synskärpa, vilket kan vara progressivt och kan leda till funktionell blindhet. Hörselnedsättning förekommer i cirka 10,9% av fallen. Vissa patienter rapporterar blås- och tarmsymtom. Avancerade sjukdomsstadier är associerade med supraventrikulära takyarytmier , oftast förmaksflimmer .

Andra symtom i senare skeden kan innefatta cerebellära effekter som nystagmus , snabba sackadiska ögonrörelser, dysmetri och förlust av koordination ( trunkal ataxi och stampande gång ). Symtom kan innefatta ryggkolonnen, såsom förlust av vibrationssensation och proprioceptiv känsla .

Den progressiva förlusten av koordination och muskelstyrka leder till att en rullstol används på heltid. De flesta ungdomar som diagnostiserats med FRDA kräver rörelsehjälpmedel som käpp, rullator eller rullstol i början av 20 -talet. Sjukdomen är progressiv, med ökande svindlande eller snubblande gång och ofta fallande. Vid det tredje decenniet förlorar drabbade människor möjligheten att stå eller gå utan hjälp och behöver en rullstol för rörlighet.

Tidiga fall

Icke-neurologiska symtom som skolios , pes cavus , kardiomyopati och diabetes är vanligare bland de tidigt förekommande fallen.

Genetik

bild som visar hur två bärare kan producera en av fyra avkommor med FRDA.  Detta kallas ett autosomalt recessivt mönster av arv.
FRDA har ett autosomalt recessivt mönster av arv.

FRDA är en autosomal-recessiv sjukdom som påverkar en gen ( FXN ) på kromosom 9, som producerar ett viktigt protein som kallas frataxin.

I 96% av fallen har den mutanta FXN -genen 90–1 300 GAA -trinukleotid -upprepade expansioner i intron 1 av båda allelerna . Denna expansion orsakar epigenetiska förändringar och bildning av heterokromatin nära upprepningen. Längden på den kortare GAA -upprepningen är korrelerad med åldern för debut och sjukdomens svårighetsgrad. Bildandet av heterokromatin resulterar i minskad transkription av genen och låga halter av frataxin. Personer med FDRA kan ha 5-35% av frataxinproteinet jämfört med friska individer. Heterozygota bärare av den mutanta FXN -genen har 50% lägre frataxinnivåer, men denna minskning är inte tillräckligt för att orsaka symtom.

I cirka 4% av fallen orsakas sjukdomen av en ( missense , nonsens eller intronisk ) punktmutation , med en expansion i en allel och en punktmutation i den andra. En missense -punktmutation kan ha mildare symtom. Beroende på punktmutationen kan celler producera inget frataxin, icke -funktionellt frataxin eller frataxin som inte är korrekt lokaliserat till mitokondrierna.

Patofysiologi

FRDA påverkar nervsystemet, hjärtat, bukspottkörteln och andra system.

Degeneration av nervvävnad i ryggmärgen orsakar ataxi. De sensoriska neuroner som är viktiga för att styra muskelrörelser i armar och ben genom förbindelser med lillhjärnan påverkas särskilt. Sjukdomen påverkar främst ryggmärgen och perifera nerver .

Ryggmärgen blir tunnare och nervcellerna tappar lite myelinhölje . Ryggmärgsdiametern är mindre än för opåverkade individer främst på grund av mindre dorsala rotganglier. De motoriska nervceller i ryggmärgen påverkas i mindre utsträckning än sensoriska neuroner. I perifera nerver uppstår en förlust av stora myeliniserade sensoriska fibrer.

Strukturer i hjärnan påverkas också av FRDA, särskilt lillhjärnans tandkärna. Hjärtat utvecklar ofta viss fibros, och med tiden utvecklas vänster-ventrikelhypertrofi och dilatation av vänster kammare.

Frataxin

Frataxins exakta roll är fortfarande oklar. Frataxin hjälper syntes av järn-svavelprotein i elektrontransportkedjan att generera adenosintrifosfat , energimolekylen som är nödvändig för att utföra metaboliska funktioner i celler. Det reglerar också järnöverföring i mitokondrier genom att tillhandahålla en ordentlig mängd reaktiva syrearter (ROS) för att upprätthålla normala processer. Ett resultat av frataxinbrist är mitokondriell järnöverbelastning, som skadar många proteiner på grund av effekter på cellulär metabolism.

Utan frataxin faller energin i mitokondrierna och överskott av järn skapar extra ROS, vilket leder till ytterligare cellskador. Låga frataxinnivåer leder till otillräcklig biosyntes av järn -svavelkluster som krävs för mitokondriell elektrontransport och montering av funktionellt akonitas och järndysmetabolism i hela cellen.

Diagnos

Balanssvårigheter, förlust av proprioception, frånvaro av reflexer och tecken på andra neurologiska problem är vanliga tecken från en fysisk undersökning. Diagnostiska tester görs för att bekräfta en fysisk undersökning som elektromyogram , nervledningsstudier , elektrokardiogram , ekokardiogram , blodprov för förhöjda glukosnivåer och vitamin E-nivåer och skanningar som röntgenstrålning för skolios. MR- och CT -skanningar av hjärna och ryggmärg görs för att utesluta andra neurologiska tillstånd. Slutligen genomförs ett genetiskt test för att bekräfta.

Andra diagnoser kan inkludera Charcot-Marie-Tooth typ 1 och 2 , ataxi med vitamin E-brist , ataxi-oculomotorisk apraxi typ 1 och 2 och andra tidiga ataxier .

Förvaltning

Sjukgymnaster spelar en avgörande roll för att utbilda sig om korrekt hållning, muskelanvändning och identifiering och undvikande av funktioner som förvärrar spasticiteter som trånga kläder, dåligt justerade rullstolar, smärta och infektion.

Rehabilitering

Sjukgymnastik innefattar vanligtvis intensiv motorisk koordination, balans och stabiliseringsträning för att bevara vinster. Lågintensiva stärkande övningar ingår för att bibehålla funktionell användning av övre och nedre extremiteterna. Stretch- och muskelavslappningsövningar kan ordineras för att hantera spasticitet och förhindra missbildningar. Andra fysioterapimål inkluderar ökad överföring och rörelseoberoende, muskelförstärkning, ökad fysisk motståndskraft, "säkert fall" -strategi, lära sig att använda rörlighetshjälpmedel, lära sig att minska kroppens energiförbrukning och utveckla specifika andningsmönster. Talterapi kan förbättra röstkvaliteten.

Enheter

Välutrustade ortoser kan främja korrekt hållning, stödja normal ledinriktning, stabilisera leder under promenader, förbättra rörelse- och gångavstånd, minska spasticitet och förhindra fotdeformiteter och skolios.

Funktionell elektrisk stimulering eller transkutan nervstimuleringsanordning kan lindra symtomen.

När utvecklingen av ataxi fortsätter kan hjälpmedel som käpp, rullator eller rullstol krävas för rörlighet och oberoende. En stående ram kan hjälpa till att minska de sekundära komplikationerna vid långvarig användning av en rullstol.

Medicinering och kirurgi

Hjärtavvikelser kan kontrolleras med ACE -hämmare , såsom enalapril , ramipril , lisinopril eller trandolapril , som ibland används tillsammans med betablockerare . Berörda personer som också har symtomatisk hjärtsvikt kan ordineras eplerenon eller digoxin för att hålla hjärtavvikelser under kontroll.

Kirurgi kan korrigera missbildningar som orsakas av onormal muskelton. Skruvar och stavar av titan som sätts in i ryggraden hjälper till att förhindra eller bromsa utvecklingen av skolios. Kirurgi för att förlänga akillessenen kan förbättra oberoende och rörlighet för att lindra equinus deformitet . En automatiserad implanterbar kardioverter-defibrillator kan implanteras efter ett allvarligt hjärtsvikt.

Prognos

Sjukdomen utvecklas olika hos olika människor. I allmänhet tenderar de som diagnostiseras i en yngre ålder eller med längre GAA -triplet -expansioner att ha svårare symtom.

Hjärtsvikt och onormala hjärtrytmer är de främsta dödsorsakerna, men personer med färre symtom kan leva in i 60 -årsåldern eller äldre.

Epidemiologi

FRDA påverkar indoeuropeiska befolkningar. Det är sällsynt hos östasier, afrikaner söder om Sahara och indianer. FRDA är den vanligaste ärftliga ataxin som drabbar cirka 1 av 40 000 med europeisk härkomst. Män och kvinnor påverkas lika mycket. Den uppskattade bärarprevalensen är 1: 100. En studie från 1990–1996 av européer beräknade att incidensen var 2,8: 100 000. Förekomsten av FRDA i Japan är 1: 1 000 000.

FRDA följer samma mönster som haplogrupp R1b . Haplogroup R1b är den vanligaste faderliga släkten i Västeuropa. FRDA och Haplogroup R1b är vanligare i norra Spanien, Irland och Frankrike, sällsynta i Ryssland och Skandinavien, och följer en lutning genom Central- och Östeuropa. En befolkning som bär sjukdomen gick igenom en flaskhals i befolkningen i den fransk-kantabriska regionen under den senaste istiden.

Historia

Foto av Nikolaus Friedreich
Nikolaus Friedreich

Tillståndet är uppkallat efter den tyska patologen och neurologen från 1860 -talet , Nikolaus Friedreich . Friedreich rapporterade sjukdomen 1863 vid universitetet i Heidelberg . Ytterligare observationer dök upp i en tidning 1876.

Frantz Fanon skrev sin medicinska avhandling om FRDA 1951.

En kanadensisk studie från 1984 spårade 40 fall till ett gemensamt släktpar som anlände till New France 1634.

FRDA kopplades först till en GAA -upprepad expansion på kromosom 9 1996.

Forskning

Aktiv forskning pågår för att hitta en behandling. Patienter kan registrera sig i ett register för att underlätta rekrytering av kliniska prövningar. Friedreich's Ataxia Global Patient Registry är det enda globala registret över Friedreichs ataxipatienter som karakteriserar symptomen och fastställer graden av sjukdomsprogression. Friedreichs Ataxia App är den enda globala communityappen som möjliggör nya former av forskning.

Från och med maj 2021 fortsätter forskningen längs följande vägar.

Förbättra mitokondriell funktion och minska oxidativ stress

Modulering av frataxinkontrollerade metaboliska vägar

  • Dimetylfumarat har visat sig öka frataxinnivåerna i FRDA -celler, musmodeller och människor. DMF visade 85% ökning av frataxinuttryck under 3 månader vid multipel skleros .

Frataxin -ersättare eller stabilisatorer

  • EPO -mimetik är oralt tillgängliga peptidimitationer av erytropoietin . De är små molekyler erytropoietinreceptoragonister utformade för att aktivera den vävnadsskyddande erytropoietinreceptorn.
  • Etravirin , ett antiviralt läkemedel som används för att behandla HIV, hittades i en läkemedelsreparationsscreening för att öka frataxinnivåerna i perifera celler. Fratagene Therapeutics utvecklar en liten molekyl som heter RNF126 för att hämma ett enzym som bryter ned frataxin.

Öka frataxin -genuttryck

Samhälle och kultur

Foto av Kyle Bryant som tränar på sin liggande cykel
Kyle Bryant tränar på sin liggande cykel

The Cake Eaters är en oberoende dramafilm från 2007 som spelar Kristen Stewart som ung kvinna med FRDA.

Ataxian är en dokumentär som berättar historien om Kyle Bryant , en idrottsman med FRDA som genomför ett långdistanscykellopp i en adaptiv "trike" för att samla in pengar till forskning.

Dynah Haubert talade vid Demokratiska nationella kongressen 2016 om att stödja amerikaner med funktionshinder.

Geraint Williams i en idrottare som drabbats av FRDA som är känd för att skala Mount Kilimanjaro i en adaptiv rullstol.

Shobhika Kalra är en aktivist med FRDA som hjälpte till att bygga över 1000 rullstolsramper över Förenade Arabemiraten 2018 för att försöka göra Dubai fullt rullstolsvänligt 2020.

Referenser

externa länkar

Klassificering
Externa resurser