Fabrys sjukdom - Fabry disease

Fabrys sjukdom
Andra namn Fabrys sjukdom, Anderson – Fabrys sjukdom, angiokeratoma corporis diffusum, alfa-galaktosidas A-brist
PBB Protein GLA image.jpg
Alfa galaktosidas - det bristfälliga proteinet vid Fabrys sjukdom
Uttal
Specialitet Endokrinologi, kardiologi, nefrologi, dermatologi
Komplikationer Hjärtsvikt , onormala hjärtrytmer
Vanlig start Barndom
Orsaker Genetisk
Diagnostisk metod Enzymaktivitetsanalys, genetisk testning
Differentialdiagnos Hypertrofisk kardiomyopati
Behandling Enzymersättning

Fabrys sjukdom , även känd som Anderson – Fabrys sjukdom , är en sällsynt genetisk sjukdom som kan påverka många delar av kroppen, inklusive njurar , hjärta och hud . Fabrys sjukdom är en av en grupp tillstånd som kallas lysosomala lagringssjukdomar . Den genetiska mutationen som orsakar Fabrys sjukdom stör funktionen hos ett enzym som bearbetar biomolekyler som kallas sfingolipider , vilket leder till att dessa ämnen byggs upp i blodkärlens väggar och andra organ. Det ärvs på ett X-kopplat sätt.

Fabrys sjukdom diagnostiseras ibland med hjälp av ett blodprov som mäter aktiviteten hos det drabbade enzymet som kallas alfa-galaktosidas , men genetisk testning används också ibland, särskilt hos kvinnor.

Behandlingen för Fabrys sjukdom varierar beroende på de organ som påverkas av tillståndet, och den bakomliggande orsaken kan åtgärdas genom att ersätta det enzym som saknas.

De första beskrivningarna av tillståndet gjordes samtidigt av hudläkaren Johannes Fabry och kirurgen William Anderson 1898.

tecken och symtom

Ett bilateralt, virvelliknande hornhinnemönster av krämfärgade linjer hos en person med Fabrys sjukdom
Angiokeratom, en vanlig hudmanifestation vid Fabrys sjukdom

Symtomen uppstår vanligtvis först i tidig barndom och kan vara mycket svåra att förstå; sällsynta Fabrys sjukdom för många kliniker leder ibland till felaktiga diagnoser. Manifestationer av sjukdomen ökar vanligtvis i antal och svårighetsgrad när en individ åldras.

Smärta

Helkropps- eller lokal smärta i extremiteterna (känd som akroparestesi ) eller mag-tarmkanalen (GI) är vanligt hos patienter med Fabrys sjukdom. Denna smärta kan öka med tiden. Denna akroparestesi antas vara relaterad till skadan av perifera nervfibrer som överför smärta. Smärta i mag-tarmkanalen orsakas sannolikt av ackumulering av lipider i den lilla kärlsystemet i mag-tarmkanalen, vilket hindrar blodflödet och orsakar smärta.

Njure

Njurkomplikationer är vanliga och allvarliga effekter av sjukdomen; kronisk njursjukdom och njursvikt kan förvärras under hela livet. Närvaron av protein i urinen (som orsakar skummig urin) är ofta det första tecknet på njurinvolvering. Njursvikt i slutstadiet hos personer med Fabrys sjukdom inträffar vanligtvis under det tredje decenniet av livet och är en vanlig dödsorsak på grund av sjukdomen.

Hjärta

Fabrys sjukdom kan påverka hjärtat på flera sätt. Ackumulering av sfingolipider i hjärtmuskelceller orsakar onormal förtjockning av hjärtmuskeln eller hypertrofi . Denna hypertrofi kan orsaka att hjärtmuskeln blir onormalt stel och inte kan slappna av, vilket leder till en restriktiv kardiomyopati som orsakar andfåddhet .

Fabrys sjukdom kan också påverka hur hjärtat leder elektriska impulser , vilket leder till både onormalt långsamma hjärtrytmer, såsom fullständigt hjärtblock , och onormalt snabba hjärtrytmer som ventrikeltakykardi . Dessa onormala hjärtrytmer kan orsaka strömavbrott, hjärtklappning eller till och med plötslig hjärtdöd .

Shingolipider kan också byggas upp i hjärtklaffarna , förtjocka ventilerna och påverka hur de öppnas och stängs. Om det är allvarligt kan detta leda till att ventilerna läcker ( uppstötningar ) eller begränsar blodflödet framåt ( stenos ). De aorta och segelklaff är mer allmänt påverkas än ventilerna på den högra sidan av hjärtat .

Hud

Angiokeratom (små, smärtfria papiller som kan visas på alla delar av kroppen, men dominerar på låren, runt naveln, skinkorna, nedre delen av buken och ljumsken) är vanliga.

Anhidros (brist på svettning) är ett vanligt symptom och mindre vanligt hyperhidros (överdriven svettning).

Dessutom kan patienter uppvisa Raynauds sjukdom -liknande symptom med neuropati (i synnerhet brännande extremitetsvärk).

Okulär inblandning kan vara närvarande som visar hornhinnan verticillata (även känd som virvelkeratopati), dvs grumling av hornhinnorna. Keratopati kan vara den presenterande egenskapen hos asymptomatiska patienter och måste särskiljas från andra orsaker till virvelkeratopati (t.ex. läkemedelsavsättning i hornhinnan). Denna grumlighet påverkar inte synen.

Andra okulära fynd kan inkludera konjunktival och retinala vaskulära abnormiteter och främre/bakre ekerliknande grå starr. Visuell minskning från dessa manifestationer är ovanlig.

Andra manifestationer

Trötthet , neuropati (i synnerhet brännande extremitetsvärk, röda händer och fötter av och på), cerebrovaskulära effekter som leder till ökad risk för stroke - tidiga stroke, mestadels vertebrobasilar tinnitus (ringningar i öronen), yrsel , illamående, oförmåga att gå upp i vikt, kemiska obalanser och diarré är andra vanliga symptom.

Orsaker

Fabrys sjukdom orsakas av en DNA -sekvens (gen) som inte fungerar som den ska. En person som ärver denna gen inte har tillräckligt av en fungerande enzym som kallas alfa-galaktosidas A . Bristen på alfa-galaktosidas leder till Fabrys sjukdom. Brist på alfa-galaktosidas A (a-GAL A, kodat av GLA ) på grund av mutation orsakar att en glykolipid som kallas globotriaosylceramid (förkortad som Gb3, GL-3 eller ceramid-trihexosid) ackumuleras i blodkärlen , andra vävnader och organ . Denna ackumulering leder till en försämring av deras korrekta funktioner.

DNA-mutationerna som orsakar sjukdomen är X-länkade recessiva med ofullständig penetrans hos heterozygota honor. Tillståndet påverkar hemizygösa män (dvs. alla icke-intersexliga män), liksom homozygota och i många fall heterozygota honor. Medan män vanligtvis upplever allvarliga symtom kan kvinnor sträcka sig från att vara asymptomatiska till att ha allvarliga symtom. Ny forskning tyder på att många kvinnor lider av allvarliga symtom, allt från tidiga grå starr eller stroke till hypertrofiska hjärtkärlproblem i vänster kammare och njursvikt. Denna variabilitet antas bero på X-inaktiveringsmönster under embryonisk utveckling av honan.

Mekanism

Fabrys sjukdom är en ärftlig lysosomal lagringsstörning som orsakas av en brist på alfa-galaktosidas A. Denna enzymbrist är ett resultat av en ackumulering av glykosfingolipider som finns i lysosomerna och de flesta celltyper och vävnader, vilket leder till att det betraktas som ett multisystem sjukdom. Indikationer inkluderar smärtsam kris, angiokeratom, hornhinnedystrofi och hypohydros. I allvarliga fall finns det njur-, cerebrovaskulär- och hjärtinvolvering och är främst ansvarig för för tidig dödlighet hos Fabry -patienter. Fabrys sjukdom är X-länkad och manifesteras mestadels hos homozygota hanar men även hos heteozygota honor. Hjärtinvolvering är återkommande hos Fabry -patienter. Patienter har utvecklat hypertrofisk kardiomyopati , arytmier , ledningsavvikelser och klaffavvikelser. Bristfällig aktivitet av lysosomalt alfa-galaktosidas resulterar i progressiv ackumulering av globotriaosylceramid (GL-3) i lysosomer, vilket antas utlösa en kaskad av cellulära händelser. Demonstrationen av markerad alfa-galaktosidasbrist är den avgörande metoden för diagnos hos homozygota män. Det kan detekteras hos heterozygotiska honor, men det är ofta otydligt på grund av slumpmässig X-kromosomal inaktivering, så molekylär testning ( genotypning ) av honor är obligatorisk.

Diagnos

Fabrys sjukdom misstänks baserat på individens kliniska presentation och kan diagnostiseras med en enzymanalys (vanligtvis utförd på leukocyter ) för att mäta nivån av alfa-galaktosidasaktivitet. En enzymanalys är inte tillförlitlig för diagnos av sjukdomar hos kvinnor på grund av den slumpmässiga karaktären av X-inaktivering. Molekylär genetisk analys av GLA -genen är den mest exakta metoden för diagnos hos kvinnor, särskilt om mutationerna redan har identifierats hos manliga familjemedlemmar. Många sjukdomsframkallande mutationer har noterats. Njurbiopsi kan också tyda på Fabrys sjukdom om överdriven lipiduppbyggnad noteras. Barnläkare, såväl som internister, diagnostiserar vanligtvis Fabrys sjukdom. Alla omedelbara och utökade familjemedlemmar i samma familj har samma familjemutation, så om en familjemedlem har en DNA -sekvensanalys utförd kan andra familjemedlemmar diagnostiseras genom att utföra en riktad sekvensanalys istället för att testa hela genen . Riktad sekvensering är snabbare och billigare att utföra. En studie rapporterade att för varje första diagnos i en familj diagnostiseras i genomsnitt ytterligare fem familjemedlemmar (omedelbara och utökade).

MR är korrekt för att komma åt vänster kammars massa och tjocklek och hypertrofi. Sen förbättring av gadolinium visar ökad signal från mittväggen vid den inferolaterala väggen i basen av den vänstra kammaren, vanligtvis i den icke-hypertrofiska ventrikeln. T1-vägd avbildning kan visa låg T1-signal på grund av sfingolipidlagring i hjärtat även utan ventrikelhypertrofi hos 40% av de som drabbats av sjukdomen. Således är MR ett användbart sätt att diagnostisera sjukdomen tidigt. T2 -signalen ökas vid inflammation och ödem.

Behandling

De behandlingar som finns tillgängliga för Fabrys sjukdom kan delas in i behandlingar som syftar till att korrigera det underliggande problemet med minskad aktivitet av alfa -galaktosidas A -enzymet och därigenom minska risken för organskador och terapier för att förbättra symtomen och förväntad livslängd när organskador redan har inträffat .

Enzymersättningsterapi

Enzymersättningsterapi är utformad för att ge det enzym som patienten saknar på grund av ett genetiskt fel. Denna behandling är inte botemedel, men kan delvis förhindra sjukdomsprogression och eventuellt vända vissa symptom.

Läkemedelsföretaget Shire tillverkar agalsidas alfa (som skiljer sig åt i dess oligosackarids sidokedjor) under varumärket Replagal som behandling för Fabrys sjukdom och beviljades marknadsgodkännande i EU 2001. FDA -godkännande ansökades för USA . Shire drog dock tillbaka sin ansökan om godkännande i USA 2012, med hänvisning till att byrån kommer att kräva ytterligare kliniska prövningar innan godkännande.

Den första behandlingen för Fabrys sjukdom som godkändes av amerikanska FDA var Fabrazyme (agalsidas beta, eller alfa-galaktosidas) 2003, licensierat av Genzyme Corporation. Läkemedlet är dyrt - år 2012 var Fabrazymes årliga kostnad cirka 200 000 dollar per patient, vilket är oöverkomligt för många patienter runt om i världen utan tillräckligt med resurser eller försäkring. Infusion av enzympreparatet verkar tolereras väl och effektivt vid katabolisering av lipidavlagringar.

Kliniskt uppfattas de två produkterna i allmänhet som likartade i effektivitet. Båda är tillgängliga i Europa och i många andra delar av världen, men behandlingskostnaderna är fortfarande mycket höga. Medan ökande bevis visar att långvarig enzymbehandling kan stoppa sjukdomsprogressionen, bör vikten av kompletterande terapier understrykas och möjligheten att utveckla en oral terapi driver forskningen framåt till aktiva platsspecifika chaperoner.

Förutom dessa läkemedel är en genterapibehandling i kliniska prövningar, med tekniken licensierad till AvroBio. Andra behandlingar som undersöks inkluderar: växtbaserad ERT från Protalix, terapi för substratreduktion från Sanofi-Genzyme, bio-bättre ERT från Codexis och en genredigeringslösning från Sangamo .

Organspecifik behandling

Smärta i samband med Fabrys sjukdom kan delvis lindras genom enzymersättningsterapi hos vissa patienter, men smärtlindring kan också inkludera smärtstillande medel , antikonvulsiva medel och icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel , även om de senare oftast undviks vid njursjukdom. Njursvikt som ses hos några av dem med Fabrys sjukdom kräver ibland hemodialys . Hjärtkomplikationerna vid Fabrys sjukdom inkluderar onormala hjärtrytmer , som kan kräva en pacemaker eller en implanterbar kardioverter-defibrillator , medan den restriktiva kardiomyopati som ofta ses kan kräva diuretika .

Prognos

Medellivslängden med Fabrys sjukdom för män var 58,2 år, jämfört med 74,7 år i den allmänna befolkningen och för kvinnor 75,4 år jämfört med 80,0 år i den allmänna befolkningen, enligt registerdata från 2001 till 2008. Den vanligaste dödsorsaken var hjärt -kärlsjukdom, och de flesta av dem hade fått njurbyte.

Epidemiologi

Fabrys sjukdom är panetnisk, men på grund av dess sällsynthet är det svårt att bestämma en exakt sjukdomsfrekvens. Rapporterade incidenter, allt från en av 476 000 till en av 117 000 i den allmänna befolkningen, kan i hög grad underskatta den verkliga förekomsten. Nyfödda screeninginitiativ har funnit en oväntat hög förekomst av sjukdomen, så hög som en av cirka 3100 nyfödda i Italien och har identifierat en förvånansvärt hög frekvens av nyfödda män runt en av 1500 i Taiwan.

Forskning

  • Enzymersättningsterapi: Ersättning av det saknade enzymet för att rensa lipiderna (GL-3) från cellerna
  • Substratsyntesinhibering, även kallad substratreduktionsbehandling: Hämmar produktionen av lipiden (GL-3) som ackumuleras i cellerna
  • Chaperonterapi: Använder läkemedel med små molekyler som binder till det defekta enzymet och stabiliserar det för att öka enzymaktiviteten och öka cellfunktionen
  • Genredigering: Teknik som potentiellt kan skära och fixa en trasig gen i en cell
  • Genterapi: Modifierar genetiskt de drabbade cellerna för att producera det saknade enzymet.

Historia

Fabrys sjukdom beskrevs först av hudläkaren Johannes Fabry och kirurgen William Anderson självständigt 1898. Det erkändes bero på onormal lagring av lipider 1952. På 1960-talet fastställdes arvsmönstret som X-kopplat, liksom molekylär defekt som är ansvarig för att orsaka ackumulering av glykolipider.

Ken Hashimoto publicerade sin klassiska uppsats om sina elektronmikroskopiska fynd vid Fabrys sjukdom 1965.

Den första specifika behandlingen för Fabrys sjukdom godkändes 2001.

Samhälle och kultur

  • House (" Epic Fail ", säsong sex, avsnitt tre) handlar om en patient med Fabrys sjukdom.
  • Scrubs ("My Catalyst", säsong tre, avsnitt 12) har diagnosen Fabrys sjukdom.
  • Crossing Jordan ("There is No Place Like Home", säsong två, avsnitt ett) innehåller en patient som dog av Fabrys sjukdom.
  • The Village (koreansk drama): "Achiara's Secret" har döttrar till en serievåldtäktsverkare som hittar varandra för att de delar Fabrys sjukdom.
  • Doktor John (koreansk drama): I avsnitt två diagnostiseras en fånge med Fabrys sjukdom.
  • I Lincoln Rhyme: Hunt for the Bone Collector har en kopia av den titulära Bone Collector Fabrys sjukdom och tar Galafold , vilket gör att detektiverna kan lära sig hans identitet.
  • Partners for Justice 2 (koreansk drama), innehåller doktor K, som led av Fabrys sjukdom.

Se även

Referenser

Vidare läsning

externa länkar

Klassificering
Externa resurser