Endokannabinoida system - Endocannabinoid system

Från Wikipedia, den fria encyklopedin

Den endocannabinoida systemet ( ECS ) är ett biologiskt system sammansatt av endokannabinoider , som är endogena lipid -baserade retrograda neurotransmittorer som binder till cannabinoidreceptorer (CBRs), och cannabinoid receptorproteiner som uttrycks i hela ryggradsdjur centrala nervsystemet (inklusive hjärnan ) och perifera nervsystemet . Det endokannabinoida systemet förblir under preliminär forskning , men kan vara inblandat i att reglera fysiologiska och kognitiva processer , inklusive fertilitet , graviditet , pre- och postnatal utveckling, olika immunsystemaktiviteter, aptit , smärtupplevelse , humör och minne och i medling de farmakologiska effekterna av cannabis .

Två primära cannabinoidreceptorer har identifierats: CB1 , först klonad 1990; och CB2 , klonade 1993. CB1-receptorer finns huvudsakligen i hjärnan och nervsystemet, såväl som i perifera organ och vävnader, och är det huvudsakliga molekylära målet för den endogena partiella agonisten , anandamid (AEA), såväl som exogen THC , den mest kända aktiva komponenten i cannabis. Endokannabinoid 2-arakidonoylglycerol (2-AG), som är 170 gånger mer rikligt i hjärnan än AEA, fungerar som en full agonist vid båda CB-receptorerna. Cannabidiol (CBD) är en fytokannabinoid som fungerar som en ganska svag antagonist vid båda CBR och en mer potent agonist vid TRPV1 och antagonist vid TRPM8 . Det är också känt att det är en negativ allosterisk modulator vid CB1. CBD har visat sig motverka några av de negativa biverkningarna av THC.

Grundläggande översikt

Det endokannabinoida systemet innefattar i stort sett:

De nervceller , nervbanor , och andra celler, där dessa molekyler, enzymer och en eller båda cannabinoid receptortyper är alla samlokaliserades kollektivt omfattar det endocannabinoida systemet.

Det endokannabinoida systemet har studerats med genetiska och farmakologiska metoder. Dessa studier har visat att cannabinoider fungerar som neuromodulatorer för en mängd olika processer, inklusive motorisk inlärning , aptit och smärtkänsla , bland andra kognitiva och fysiska processer. Lokaliseringen av CB1-receptorn i det endokannabinoida systemet har en mycket stor grad av överlappning med det orexinergiska projektionssystemet , som förmedlar många av samma funktioner, både fysiska och kognitiva. Dessutom är CB1 samlokaliserades på orexin utskjutande nervceller i laterala hypotalamus och många utgångsstrukturer av orexin systemet, där CB1 och orexinreceptor 1 (OX1) receptorer fysiskt och funktionellt förenas för att bilda den CB1-OX1 receptor heterodimer .

Uttryck av receptorer

Cannabinoidbindningsställen finns i centrala och perifera nervsystem. De två mest relevanta receptorer för cannabinoider är de CB 1 och CB 2 -receptorer, vilka uttrycks övervägande i hjärnan och immunsystemet respektive. Uttryckstätheten varierar beroende på art och korrelerar med effekten som cannabinoider kommer att ha för att modulera specifika aspekter av beteende relaterade till uttrycksplatsen. Till exempel, hos gnagare, är den högsta koncentrationen av cannabinoidbindningsställen i basala ganglier och lillhjärnan , hjärnregioner som är involverade i initiering och koordination av rörelse. Hos människor finns cannabinoidreceptorer i mycket lägre koncentration i dessa regioner, vilket hjälper till att förklara varför cannabinoider har en större effekt för att förändra gnagarmotoriska rörelser än vad de gör hos människor.

En nyligen analys av kannabinoid-bindning i CB 1 och CB 2 -receptorknockoutmöss fann cannabinoid känslighet även när dessa receptorer inte uttrycks, vilket indikerar att en ytterligare bindningsreceptor kan vara närvarande i hjärnan. Bindning har demonstrerats med 2-arakidonoylglycerol (2-AG) på TRPV1- receptorn vilket tyder på att denna receptor kan vara en kandidat för det etablerade svaret.

Förutom CB1 och CB2 är vissa föräldralösa receptorer kända för att binda endokannabinoider, inklusive GPR18 , GPR55 (en regulator för neuroimmunfunktion ) och GPR119 . CB1 har också noterats bilda en funktionell humanreceptor heterodimer i orexinneuroner med OX1 , CB1-OX1-receptorn, som förmedlar utfodringsbeteende och vissa fysiska processer såsom cannabinoidinducerade pressorsvar som är kända för att inträffa genom signalering i rostral ventrolateral medulla .

Endokannabinoidsyntes, frisättning och nedbrytning

Under neurotransmission frisätter den pre-synaptiska neuronen neurotransmittorer i den synaptiska klyftan som binder till besläktade receptorer som uttrycks på den postsynaptiska neuronen. Baserat på interaktionen mellan sändaren och receptorn kan neurotransmittorer utlösa en mängd olika effekter i den postsynaptiska cellen, såsom excitation, inhibering eller initiering av andra messenger- kaskader. Baserat på cellen kan dessa effekter resultera i syntes på platsen av endogena cannabinoider anandamid eller 2-AG genom en process som inte är helt klar, men är resultatet av en höjning av intracellulärt kalcium. Uttryck verkar vara exklusivt, så att båda typerna av endokannabinoider inte samsyntesiseras. Denna uteslutning är baserad på syntes-specifik kanalaktivering: en ny studie visade att i bäddkärnan i stria terminalis producerade kalciumintag genom spänningskänsliga kalciumkanaler en L-typström vilket resulterade i 2-AG-produktion medan aktivering av mGluR1 / 5 receptorer utlöste syntesen av anandamid.

Bevis tyder på att den depolarisationsinducerade tillströmningen av kalcium till det post-synaptiska neuronet orsakar aktivering av ett enzym som kallas transacylas . Detta enzym föreslås för att katalysera det första steget av endokannabinoidbiosyntes genom att omvandla fosfatidyletanolamin , en membranresistent fosfolipid, till N- acyl-fosfatidyletanolamin (NAPE). Experiment har visat att fosfolipas D klyver NAPE för att ge anandamid. Denna process förmedlas av gallsyror . I NAPE-fosfolipas D ( NAPEPLD ) -knockout-möss minskar klyvning av NAPE i låga kalciumkoncentrationer men avskaffas inte, vilket tyder på att flera, distinkta vägar är involverade i anandamidsyntes. Syntesen av 2-AG är mindre etablerad och motiverar ytterligare forskning.

När budbärarna släppts ut i det extracellulära utrymmet av en förmodad endokannabinoidtransportör är de utsatta för inaktivering av gliaceller . Endokannabinoider tas upp av en transportör på gliacellen och bryts ned av fettsyraamidhydrolas (FAAH), som klyver anandamid i arakidonsyra och etanolamin eller monoacylglycerollipas (MAGL) och 2-AG i arakidonsyra och glycerol. Medan arakidonsyra är ett substrat för leukotrien- och prostaglandinsyntes är det oklart om denna nedbrytande biprodukt har unika funktioner i centrala nervsystemet . Nya data i fältet pekar också på att FAAH uttrycks i postsynaptiska neuroner som kompletterar presynaptiska neuroner som uttrycker cannabinoidreceptorer, vilket stöder slutsatsen att det är en viktig bidragsgivare till clearing och inaktivering av anandamid och 2-AG efter endokannabinoidåterupptagning. En neurofarmakologisk studie visade att en FAAH-hämmare (URB597) selektivt ökar anandamidnivåerna i gnagare och primaters hjärna. Sådana tillvägagångssätt kan leda till utveckling av nya läkemedel med smärtstillande, ångestdämpande och antidepressiva-liknande effekter, som inte åtföljs av uppenbara tecken på missbruk.

Bindande och intracellulära effekter

Cannabinoidreceptorer är G-proteinkopplade receptorer belägna på det pre-synaptiska membranet. Även om det har förekommit några artiklar som har kopplat samtidig stimulering av dopamin- och CB 1 -receptorer till en akut ökning av cyklisk adenosinmonofosfatproduktion (cAMP), är det allmänt accepterat att CB 1- aktivering via cannabinoider orsakar en minskning av cAMP-koncentration genom hämning av adenylyl cyklas och en ökning av koncentrationen av mitogenaktiverat proteinkinas (MAP-kinas). Den relativa styrkan hos olika cannabinoider vid inhibering av adenylylcyklas korrelerar med deras varierande effektivitet i beteendeanalyser. Denna hämning av cAMP följs av fosforylering och efterföljande aktivering av inte bara en serie MAP-kinaser ( p38 / p42 / p44 ) utan också PI3 / PKB- och MEK / ERK-vägen . Resultat från råtthippocampus gen chip data efter akut administrering av tetrahydrocannabinol (THC) visade en ökning i uttrycket av transkript som kodar myelinbasprotein , endoplasmatiska proteiner, cytokromoxidas , och två celladhesionsmolekyler: NCAM , och SC1 ; minskningar i uttryck sågs i både kalmodulin och ribosomalt RNA . Dessutom har CB1-aktivering visat sig öka aktiviteten hos transkriptionsfaktorer som c-Fos och Krox-24 .

Bindande och neuronal excitabilitet

De molekylära mekanismerna för CB 1- medierade förändringar av membranspänningen har också studerats i detalj. Cannabinoider minskar kalciuminflödet genom att blockera aktiviteten hos spänningsberoende N- , P / Q- och L-typ kalciumkanaler . Förutom att verka på kalciumkanaler har aktivering av Gi / o och Gs , de två vanligast kopplade G-proteinerna till cannabinoidreceptorer, visat sig modulera kaliumkanalaktivitet . Nya studier har visat att CB 1- aktivering underlättar specifikt kaliumjonflöde genom GIRKs , en familj av kaliumkanaler . Immunhistokemiska experiment visade att CB 1 är samlokaliserat med GIRK- och Kv1.4- kaliumkanaler, vilket tyder på att dessa två kan interagera i fysiologiska sammanhang.

I centrala nervsystemet påverkar CB 1- receptorer neuronal excitabilitet, vilket minskar den inkommande synaptiska ingången. Denna mekanism, känd som presynaptisk inhibering , inträffar när en postsynaptisk neuron frigör endokannabinoider i retrograd överföring, som sedan binder till cannabinoidreceptorer på den presynaptiska terminalen. CB 1- receptorer minskar sedan mängden frisatt neurotransmittor, så att efterföljande excitation i det presynaptiska neuronet resulterar i minskade effekter på det postsynaptiska neuronet. Det är troligt att presynaptisk inhibering använder många av samma jon kanalmekanismer som anges ovan, även om nya bevis har visat att CB 1 -receptorer också kan reglera neurotransmittorfrisättning av en kanalmekanism icke-jon, det vill säga genom Gi / o-medierad hämning av adenylylcyklas och proteinkinas A . Direkta effekter av CB 1- receptorer på membranets excitabilitet har rapporterats och påverkar starkt avfyrningen av kortikala nervceller. En serie beteendeförsök visade att NMDAR , en jonotropisk glutamatreceptor , och de metabotropa glutamatreceptorerna (mGluRs) arbetar tillsammans med CB 1 för att inducera analgesi hos möss, även om mekanismen bakom denna effekt är oklar.

Potentiella funktioner

Minne

Möss som behandlas med tetrahydrocannabinol (THC) visar undertryckande av långvarig potentiering i hippocampus, en process som är nödvändig för bildandet och lagringen av långtidsminnet. Dessa resultat kan överensstämma med anekdotiska bevis som tyder på att rökning av cannabis försämrar korttidsminnet. I överensstämmelse med detta resultat visar möss utan CB 1- receptorn förbättrat minne och långvarig förstärkning vilket indikerar att det endokannabinoida systemet kan spela en central roll i utrotningen av gamla minnen. En studie visade att högdosbehandling av råttor med den syntetiska cannabinoiden HU-210 under flera veckor resulterade i stimulering av neural tillväxt i råttornas hippocampusregion , en del av det limbiska systemet som spelade en roll i bildandet av deklarativ och rumslig minnen , men undersökte inte effekterna på kort- eller långtidsminnet. Sammantaget tyder dessa resultat på att effekterna av endokannabinoider på de olika hjärnnätverk som är inblandade i inlärning och minne kan variera.

Roll i hippocampus neurogenes

I den vuxna hjärnan, underlättar endocannabinoida systemet neurogenes av hippocampus granulat celler . I den subgranulära zonen i den tandade gyrusen ger multipotenta neurala förfäder (NP) upphov till dotterceller som under flera veckor mognar till granulceller vars axoner projicerar till och synapsar på dendriter i CA3- regionen. NP i hippocampus har visat sig ha fettsyraamidhydrolas (FAAH) och uttrycker CB 1 och använder 2-AG. Fängslande, CB 1- aktivering genom endogena eller exogena cannabinoider främjar NP-proliferation och differentiering; denna aktivering saknas i CB 1- knockouts och avskaffas i närvaro av antagonist.

Induktion av synaptisk depression

Endokannabinoider är kända för att påverka synaptisk plasticitet och anses särskilt förmedla långvarig depression (LTD, som hänvisar till neuronal avfyring, inte psykologisk depression). Korttidsdepression (STD) har också beskrivits (se nästa stycke). Först rapporterat i striatum , är detta system känt för att fungera i flera andra hjärnstrukturer såsom nucleus accumbens, amygdala, hippocampus, cerebral cortex, cerebellum, ventral tegmental area (VTA), brain stem, and superior colliculus. Dessa retrograd sändare frigörs typiskt av den postsynaptiska neuronen och inducerar synaptisk depression genom att aktivera de presynaptiska CB1-receptorerna.

Det har vidare föreslagits att olika endokannabinoider, dvs. 2-AG och anandamid, kan förmedla olika former av synaptisk depression genom olika mekanismer. Studien utförd med bäddkärnan i stria terminalis fann att uthålligheten av de depressiva effekterna förmedlades av två olika signalvägar baserat på vilken typ av receptor som aktiverades. 2-AG visade sig verka på presynaptiska CB 1- receptorer för att förmedla retrograd STD efter aktivering av L-typ kalciumkanaler, medan anandamid syntetiserades efter mGluR5- aktivering och utlöste autokrin signalering på postsynapiska TRPV1- receptorer som inducerade LTD. Dessa resultat ger hjärnan en direkt mekanism för att selektivt hämma neuronal excitabilitet över varierande tidsskalor. Genom att selektivt internalisera olika receptorer kan hjärnan begränsa produktionen av specifika endokannabinoider för att gynna en tidsskala i enlighet med dess behov.

Aptit

Bevis för det endokannabinoida systemets roll i livsmedelssökande beteende kommer från en mängd olika cannabinoidstudier. Nya data antyder att THC verkar via CB 1- receptorer i hypotalamiska kärnor för att direkt öka aptiten. Man tror att hypotalamiska nervceller toniskt producerar endokannabinoider som arbetar för att tätt reglera hunger . Mängden producerade endokannabinoider är omvänt korrelerad med mängden leptin i blodet. Till exempel blir möss utan leptin inte bara massivt överviktiga utan uttrycker onormalt höga nivåer av hypotalamiska endokannabinoider som en kompensationsmekanism. På liknande sätt, när dessa möss behandlades med endokannabinoida inversa agonister, såsom rimonabant , minskade matintaget. När CB 1- receptorn slås ut i möss tenderar dessa djur att vara smalare och mindre hungriga än vildtypsmöss. En relaterad studie undersökte effekten av THC på matens hedoniska (njutningsvärde) och fann förbättrad dopaminfrisättning i nucleus accumbens och ökat njutningsrelaterat beteende efter administrering av en sackaroslösning. En relaterad studie visade att endokannabinoider påverkar smakupplevelsen i smakceller I smakceller visades endokannabinoider selektivt öka styrkan hos neuralsignalering för söt smak, medan leptin minskade styrkan för samma svar. Även om det finns behov av mer forskning tyder dessa resultat på att cannabinoidaktivitet i hypothalamus och nucleus accumbens är relaterad till aptitligt, livsmedelssökande beteende.

Energibalans och ämnesomsättning

Endocannabinoidsystemet har visat sig ha en homeostatisk roll genom att kontrollera flera metaboliska funktioner, såsom energilagring och näringstransport. Det verkar på perifera vävnader såsom adipocyter , hepatocyter , mag-tarmkanalen , skelettmusklerna och den endokrina bukspottkörteln . Det har också antydts i modulering av insulinkänslighet . Genom allt detta kan det endokannabinoida systemet spela en roll i kliniska tillstånd, såsom fetma , diabetes och ateroskleros , vilket också kan ge det en kardiovaskulär roll.

Stressrespons

Medan utsöndringen av glukokortikoider som svar på stressiga stimuli är ett adaptivt svar som är nödvändigt för en organism att reagera på lämpligt sätt på en stressor, kan ihållande utsöndring vara skadlig. Det endokannabinoida systemet har varit inblandat i vanningen av hypotalamus-hypofys-binjurexeln (HPA-axeln) för upprepad exponering för återhållsamhetsstress. Studier har visat differentiell syntes av anandamid och 2-AG under tonisk stress. En minskning av anandamid hittades längs axeln som bidrog till basal hypersekretion av kortikosteron ; däremot hittades en ökning av 2-AG i amygdala efter upprepad stress, vilket var negativt korrelerat till storleken på kortikosteronsvaret. Alla effekter avskaffades av CB 1- antagonisten AM251 , vilket stödde slutsatsen att dessa effekter var beroende av cannabinoidreceptor. Dessa resultat visar att anandamid och 2-AG reglerar divergerande HPA-axelns respons på stress: medan vanning av den stressinducerade HPA-axeln via 2-AG förhindrar överdriven utsöndring av glukokortikoider till icke-hotande stimuli, ökningen av basisk kortikosteronsekretion som minskad anandamid möjliggör ett underlättat svar av HPA-axeln på nya stimuli.

Utforskning, socialt beteende och ångest

Dessa kontrasterande effekter avslöjar vikten av det endokannabinoida systemet för att reglera ångestberoende beteende. Resultaten tyder på att glutamatergiska cannabinoidreceptorer inte bara är ansvariga för att förmedla aggression utan producerar en ångestdämpande funktion genom att hämma överdriven upphetsning: överdriven excitation ger ångest som begränsade mössen från att utforska både animerade och livlösa föremål. Däremot verkar GABAergiska nervceller styra en ångestliknande funktion genom att begränsa hämmande frisättning av sändare. Sammantaget verkar dessa två uppsättningar neuroner hjälpa till att reglera organismens övergripande känsla av upphetsning under nya situationer.

Immunförsvar

I laboratorieexperiment hade aktivering av cannabinoidreceptorer en effekt på aktiveringen av GTPaser i makrofager , neutrofiler och benmärgsceller . Dessa receptorer har också varit inblandade i migrering av B-celler till marginalområdet och reglering av IgM- nivåer.

Kvinnlig reproduktion

Det utvecklande embryot uttrycker cannabinoidreceptorer tidigt i utvecklingen som är lyhörda för anandamid som utsöndras i livmodern . Denna signalering är viktig för att reglera tidpunkten för embryonal implantation och livmoderns mottaglighet. Hos möss har det visats att anandamid modulerar sannolikheten för implantering till livmoderväggen. Till exempel hos människor ökar sannolikheten för missfall om anandamiden i livmodern är för hög eller låg. Dessa resultat tyder på att intag av exogena cannabinoider (t.ex. cannabis ) kan minska sannolikheten för graviditet för kvinnor med höga anandaminnivåer, och alternativt kan det öka sannolikheten för graviditet hos kvinnor vars anandamidnivåer var för låga.

Autonoma nervsystemet

Perifert uttryck av cannabinoidreceptorer fick forskare att undersöka cannabinoidernas roll i det autonoma nervsystemet . Forskning visade att CB 1- receptorn uttrycks presynaptiskt av motorneuroner som innerverar viscerala organ. Cannabinoidmedierad hämning av elektriska potentialer resulterar i en minskning av noradrenalinfrisättning från sympatiska nervsystemets nerver. Andra studier har funnit liknande effekter vid endokannabinoidreglering av tarmmotilitet, inklusive innervering av släta muskler associerade med matsmältnings-, urin- och reproduktionssystem.

Analgesi

Vid ryggmärgen undertrycker cannabinoider skadliga-stimulus-framkallade svar från nervceller i rygghornet, möjligen genom att modulera fallande noradrenalintillförsel från hjärnstammen . Eftersom många av dessa fibrer huvudsakligen är GABAergiska , resulterar cannabinoidstimulering i ryggraden i disinhibition som bör öka noradrenalinfrisättning och dämpning av skadlig stimuli-bearbetning i periferin och dorsalrot ganglion .

Den endokannabinoid som mest undersöktes i smärta är palmitoyletanolamid . Palmitoyletanolamid är en fettamin relaterad till anandamid, men mättad och även om man initialt trodde att palmitoyletanolamid skulle binda till CB1 och CB2-receptorn, fann man senare att de viktigaste receptorerna är PPAR-alfa- receptorn, TRPV- receptorn och GPR55-receptorn. Palmitoyletanolamid har utvärderats för sina smärtstillande effekter i en mängd olika smärtindikationer och visat sig vara säkert och effektivt.

Modulering av endokannabinoidsystemet genom metabolism till N-arakidinoyl-fenolamin (AM404), en endogen cannabinoid neurotransmittor, har visat sig vara en mekanism för analgesi av acetaminophen (paracetamol).

Endokannabinoider är involverade i placeboinducerade smärtstillande svar.

Termoreglering

Anandamid och N- arachidonoyldopamin (NADA) har visat sig verka på temperaturavkännande TRPV1- kanaler, som är inblandade i termoreglering. TRPV1 aktiveras av den exogena liganden capsaicin , den aktiva komponenten i chilipeppar, som strukturellt liknar endokannabinoider. NADA aktiverar TRPV1-kanalen med en EC 50 på cirka 50 nM. Den höga styrkan gör den till den förmodade endogena TRPV1-agonisten. Anandamid har också visat sig aktivera TRPV1 på sensoriska neuronterminaler och orsakar därefter vasodilatation . TRPV1 kan också aktiveras av metanandamid och arakidonyl-2'-kloretylamid (ACEA).

Sova

Ökad endokannabinoid signalering i centrala nervsystemet främjar sömnframkallande effekter. Intercerebroventrikulär administrering av anandamid hos råttor har visat sig minska vakenhet och öka sömn med långsam våg och REM . Administrering av anandamid i basala framhjärnan hos råttor har också visat sig öka nivåerna av adenosin , vilket spelar en roll för att främja sömn och undertrycka upphetsning. REM-sömnbrist hos råttor har visat sig öka CB1-receptoruttryck i centrala nervsystemet. Dessutom har anandamidnivåerna en dygnsrytm hos råttan, med nivåer högre i dagens ljusfas, vilket är när råttor vanligtvis sover eller är mindre aktiva, eftersom de är nattliga .

Motion

Anandamid är en endogen cannabinoid neurotransmittor som binder till cannabinoidreceptorer . ECS är också inblandat i att förmedla några av de fysiologiska och kognitiva effekterna av frivillig fysisk träning hos människor och andra djur, såsom att bidra till träningsinducerad eufori samt modulera rörelseaktivitet och motiverande välgörenhet för belöningar . Hos människor har plasmakoncentrationen av vissa endokannabinoider (dvs. anandamid ) visat sig stiga under fysisk aktivitet; eftersom endokannabinoider effektivt kan tränga in i blod-hjärnbarriären har det föreslagits att anandamid tillsammans med andra euforiserande neurokemikalier bidrar till utvecklingen av träningsinducerad eufori hos människor, ett tillstånd som i allmänhet kallas en löpares höga .

Cannabinoider i växter

Det endocannabinoida systemet är genom molekylär fylogenetisk fördelning av till synes gamla lipider i växtriket, indikativ för biosyntetisk plasticitet och potentiella fysiologiska roller endocannabinoida liknande lipider i växter, och detektion av arakidonsyra (AA) indikerar chemotaxonomic anslutningar mellan monofyletiska grupper med gemensam förfader dateras till cirka 500 miljoner år sedan ( siluriska ; devonska ). Den fylogenetiska fördelningen av dessa lipider kan vara en följd av interaktioner / anpassningar till omgivande förhållanden, såsom kemiska växter-pollineringsinteraktioner, kommunikations- och försvarsmekanismer . De två nya EG-liknande molekyler härledda från den eikosatetraensyra juniperonic syra, en omega-3 strukturella isomeren av AA, nämligen juniperoyl etanolamid och 2-juniperoyl glycerol (1/2-AG) i gymnospermer , lycophytesna och några monilophytes , är show AA en evolutionärt konserverad signalmolekyl som verkar i växter som svar på betona liknande den i djursystem.

Se även

Referenser

externa länkar