Dravet syndrom - Dravet syndrome

Dravets syndrom , tidigare känt som svår myoklonisk epilepsi i spädbarn ( SMEI ), är en autosomal dominant genetisk störning som orsakar en katastrofal form av epilepsi , med långvariga anfall som ofta utlöses av heta temperaturer eller feber . Det är mycket svårt att behandla med antikonvulsiva läkemedel . Det börjar ofta före 1 års ålder, med 6 månader som den ålder som anfall, som kännetecknas av långvariga kramper och utlöses av feber, vanligtvis börjar.

tecken och symtom

Dravets syndrom har kännetecknats av långvariga kramper av feber och icke-febrila under det första året av ett barns liv. Denna sjukdom utvecklas till andra anfallstyper som myokloniska och partiella anfall, psykomotorisk fördröjning och ataxi . Det kännetecknas av kognitiv försämring, beteendestörningar och motoriska underskott. Beteendemässiga underskott inkluderar ofta hyperaktivitet och impulsivitet, och i mer sällsynta fall autistiska beteenden. Dravet syndrom är också associerat med sömnstörningar inklusive sömnighet och sömnlöshet . De anfall som drabbas av personer med Dravet syndrom blir värre när patienten åldras, eftersom sjukdomen inte är särskilt observerbar när symtomen först uppstår. Detta i kombination med svårighetsgraden som skiljer sig mellan varje individ som diagnostiserats och resistensen hos dessa anfall mot läkemedel har gjort det svårt att utveckla behandlingar.

Dravet syndrom uppträder under det första levnadsåret, som ofta börjar runt sex månaders ålder med frekventa feberkramper (feberrelaterade anfall). Barn med Dravets syndrom upplever vanligtvis en långsam utveckling av språk- och motoriska färdigheter, hyperaktivitet och sömnsvårigheter, kronisk infektion, tillväxt- och balansproblem och svårigheter att relatera till andra. Effekterna av denna sjukdom minskar inte med tiden, och barn som diagnostiserats med Dravets syndrom kräver fullt engagerade vårdare med enormt tålamod och förmåga att noggrant övervaka dem.

Feberkramper är indelade i två kategorier som kallas enkla och komplexa. Ett feberkramper skulle kategoriseras som komplext om det har inträffat inom 24 timmar efter ett annat anfall eller om det varar längre än 15 minuter. Ett feberkramper som varar mindre än 15 minuter skulle anses vara enkelt. Ibland kan blygsamma hypertermiska stressfaktorer som fysisk ansträngning eller ett varmt bad framkalla anfall hos drabbade individer. Varje anfall oavbrutet efter 5 minuter, utan att postiktalt (mer normalt; återhämtningstyp; efter anfall) medvetande kan återupptas kan dock leda till potentiellt dödlig status epilepticus .

Orsaker

I de flesta fall är mutationerna i Dravets syndrom inte ärftliga och den muterade genen finns för första gången hos en enda familjemedlem. Hos 70–90% av patienterna orsakas Dravets syndrom av nonsensmutationer i SCN1A- genen som resulterar i ett för tidigt stoppkodon och därmed ett icke-funktionellt protein. Denna gen kodar normalt för neuronal spänningsstyrd natriumkanal Na _v 1.1. I musmodeller har dessa funktionsförlustmutationer observerats resultera i en minskning av natriumströmmar och försämrad upphetsning av GABAergic interneuroner i hippocampus . Forskarna fann att förlusten av Na _v 1.1 -kanaler var tillräcklig för att orsaka epilepsi och för tidig död i Dravets syndrom.

Tidpunkten för de första tecknen och symtomen vid Dravets syndrom inträffar ungefär samtidigt som vanliga barnvaccinationer, vilket får vissa att tro att vaccinet var orsaken. Detta är dock troligtvis ett ospecifikt svar på feber, eftersom vaccination ofta framkallar feber, och feber är känt förknippat med anfall hos personer med Dravets syndrom. Några av de patienter som framförde påståenden om vaccinskada från encefalopati visade sig senare, efter testning, faktiskt ha Dravets syndrom.

Genetik

Den genotypiska förklaringen till sjukdomen har lokaliserats på de specifika spänningsstyrda natriumkanalgenerna som kallas SCN1A och SCN2A . Dessa gener är belägna på den långa (q) armen av kromosom 2 vid position 24.3 och kodar för alfa -subenheten i transmembrannatriumkanalproteinet. En mutation i någon av dessa två gener kommer att få en individ att utveckla dysfunktionella natriumkanaler, vilket är avgörande i vägen för att skicka kemiska signaler i hjärnan, vilket orsakar fenotypisk uppvisning av myoklonisk epilepsi från individen. En korrekt fungerande kanal skulle svara på en spänningsskillnad över membranet och bilda en por genom vilken endast natriumjoner kan passera. Tillströmningen av natrium inducerar generering av åtgärdspotential genom att tillfälligt ändra cellens laddning. När genen muteras, viker det så småningom översatta proteinet felaktigt sitt porsegment inom cellmembranet eftersom det har olika aminosyrakemi, vilket gör kanalen inaktiv. Det är också möjligt för en mutation att minska antalet kanaler som produceras av en individ, vilket leder till utvecklingen av Dravets syndrom.

För närvarande är SCN1A -genen den mest kliniskt relevanta; det största antalet epilepsirelaterade mutationer som hittills karakteriserats förekommer i denna gen. Normalt resulterar en missense -mutation i antingen S5- eller S6 -segmentet i natriumkanalporen i en förlust av kanalfunktion och utveckling av Dravets syndrom. En heterozygot nedärvning av en SCN1A -mutation är allt som krävs för att utveckla en defekt natriumkanal; patienter med Dravet syndrom kommer fortfarande att ha en normal kopia av genen.

Diagnos

Enligt Dravet Syndrome Foundation kräver de diagnostiska kriterierna för DS att patienten uppvisar flera av följande symtom:

• Anfall börjar under det första levnadsåret hos ett annars friskt spädbarn
• Initiala anfall är vanligtvis långvariga och är generaliserade eller ensidiga
• Förekomst av andra anfallstyper (dvs. myokloniska anfall)
• Kramper i samband med feber på grund av sjukdom eller vaccinationer
• Kramper orsakade av långvarig exponering för varma temperaturer
• Beslag som svar på stark belysning eller vissa visuella mönster
• Initialt normala EEG och senare EEG med långsamma och allvarliga generaliserade polyspikes
• Normal initial utveckling följt av långsam utveckling under de första åren av livet
• Någon grad av hypotoni
• Instabila gång- och balansproblem
• Ankelpronation och platta fötter och/eller utveckling av en hukad gång med åldern

Behandling

Kramper i Dravets syndrom kan vara svåra att hantera men kan minska med antikonvulsiva läkemedel som clobazam , stiripentol , topiramat och valproat . Eftersom sjukdomsförloppet varierar från individ till individ kan behandlingsprotokoll variera. En kost med mycket fett och låg kolhydrathalt kan också vara fördelaktig, känd som en ketogen diet . Även om kostjustering kan hjälpa, eliminerar det inte symptomen. Tills en bättre form av behandling eller botemedel upptäcks kommer de med denna sjukdom att ha myoklonisk epilepsi resten av livet.

Vissa antikonvulsiva läkemedel som klassificeras som natriumkanalblockerare är nu kända för att göra anfall värre hos de flesta Dravet -patienter. Dessa mediciner inkluderar karbamazepin , gabapentin , lamotrigin och fenytoin .

Behandlingar inkluderar kognitiv rehabilitering genom psykomotorisk och logoped. Dessutom administreras valproat ofta för att förhindra återfall av feberkramper och bensodiazepin används för långvariga anfall, men dessa behandlingar är vanligtvis otillräckliga.

Stiripentol var det enda läkemedlet för vilket en dubbelblind placebo -kontrollerad randomiserad kontrollerad studie utfördes och denna medicin visade effekt i försök. Det fungerar som ett GABAergiskt medel och som en positiv allosterisk modulator för GABA _A -receptorn . Stiripentol, kan förbättra fokal refraktär epilepsi , liksom Dravets syndrom, kompletterat med clobazam och valproat godkändes i Europa 2007 som en behandling för Dravets syndrom och har visat sig minska den totala anfallsfrekvensen med 70%. I fall med mer läkemedelsresistenta anfall används topiramat och den ketogena kosten som alternativa behandlingar.

Cannabidiol (CBD) godkändes i USA för behandling av Dravet syndrom år 2018. En studie från 2017 visade att frekvensen av anfall per månad minskade från 12 till 6 med användning av cannabidiol, jämfört med en minskning från 15 till 14 med placebo.

År 2020 godkändes Fenfluramine för medicinsk behandling i Europeiska unionen och USA.

Epidemiologi

Dravets syndrom är en allvarlig form av epilepsi, ansvarig för ungefär 10% av fallen hos barn. Det är en sällsynt genetisk störning som drabbar uppskattningsvis 1 av 20 000–40 000 förlossningar.

covid-19

Även om det inte är klart om personer med Dravet syndrom är särskilt sårbara för COVID-19-infektion, har senaste publikationer visat att drabbade individer och deras familjer har drabbats av några indirekta skador under COVID-19-pandemin, såsom barriärer inom hälso- och sjukvård, förlust av behandlingar eller ekonomiska frågor.

Historia

Charlotte Dravet beskrev först allvarlig myoklonisk epilepsi från spädbarn i Centre Saint Paul, Marseille Frankrike 1978 och namnet ändrades senare till Dravets syndrom 1989. Liknande beskrivningar gavs av Bernardo Dalla Bernardina i Verona.

Charlotte Figi , som fick diagnosen Dravets syndrom, var i fokus för en orsak célèbre att tillhandahålla ett medel för användning av cannabidiol för personer med svårlösliga anfall. Hon dog i april 2020.

Referenser

externa länkar