Kryoglobulinemi - Cryoglobulinemia

Kryoglobulinemi
Andra namn Kryoglobulinemi, kryoglobulinemisk sjukdom
Cryoglobulinemia2.jpg
Specialitet Hematologi

Kryoglobulinemi är ett medicinskt tillstånd där blodet innehåller stora mängder patologiska kallkänsliga antikroppar som kallas kryoglobuliner - proteiner (mestadels immunglobuliner själva) som blir olösliga vid reducerade temperaturer. Detta bör kontrasteras med kalla agglutininer , som orsakar agglutination av röda blodkroppar .

Cryoglobulins typiskt fällning (klumpar ihop) vid temperaturer under normal kroppstemperatur - 37 grader Celsius (99 grader Fahrenheit) - och kommer att lösa igen om blodet värms. Den utfällda klumpen kan blockera blodkärlen och få tår och fingrar att bli gangrenösa . Även om denna sjukdom vanligen kallas kryoglobulinemi i den medicinska litteraturen, kallas den bättre kryoglobulinemisk sjukdom av två skäl: 1) kryoglobulinemi används också för att indikera cirkulationen av (vanligtvis låga nivåer av) kryoglobuliner i avsaknad av några symtom eller sjukdomar. och 2) friska individer kan utveckla övergående asymptomatisk kryoglobulinemi efter vissa infektioner.

Till skillnad från dessa godartade fall av cirkulerande kryoglobuliner involverar kryoglobulinemisk sjukdom tecken och symtom på utfällning av kryoglobuliner och är vanligtvis förknippad med olika pre-maligna , maligna , infektiösa eller autoimmuna sjukdomar som är den bakomliggande orsaken till produktion av kryoglobulinerna.

Klassificering

Sedan den första beskrivningen av kryoglobulinemi i samband med den kliniska triaden av hudpurpura , ledvärk och svaghet av Meltzer et al. 1967 har andelen kryoglobulinemiska sjukdomar som beskrivits som essentiell kryoglobulinemi eller idiopatisk kryoglobulinemi, det vill säga kryoglobulinemisk sjukdom som inte är associerad med en underliggande sjukdom, sjunkit. För närvarande befanns de flesta fall av denna sjukdom vara associerade med premaligna, maligna, infektiösa eller autoimmuna störningar som är de kända eller antagna orsakerna till produktion av kryoglobuliner. Denna form av icke-essentiell eller icke-idiopatisk kryoglobulinemisk sjukdom grupperas klassiskt i tre typer enligt Brouet-klassificeringen. Klassificeringen skiljer ut tre undertyper av kryoglobulinemiska sjukdomar baserat på två faktorer, klassen av immunglobuliner i kryoglobulinet och sambandet mellan den kryoglobulinemiska sjukdomen och annan störning. Följande tabell listar dessa tre typer av kryoglobulinemisk sjukdom, kännetecknade på monoklonala immunglobulin (er) innefattande det involverade kryoglobulinet, procentandel av totalt fall av kryoglobulinemisk sjukdom och klass av störningar associerade för varje typ.

Typ Sammansättning Procent av fallen Förening med andra sjukdomar
Typ I Monoklonalt IgG, IgM, IgA eller deras K- eller X-lätta kedjor 10–15% Hematologiska sjukdomar, särskilt MGUS , ulmande multipelt myelom , multipelt myelom , Waldenströms makroglobulinemi och kronisk lymfocytisk leukemi
Typ II Monoklonalt IgM plus polyklonalt IgG eller, sällan, IgA 50–60% Infektionssjukdomar, särskilt hepatit C- infektion, HIV- infektion, och hepatit C och HIV-coinfektion ; hematologiska sjukdomar, särskilt B-cellsjukdomar; autoimmuna sjukdomar
Typ III Polyklonalt IgM plus polyklonalt IgG eller IgA 25–30% Autoimmuna sjukdomar , särskilt Sjögrens syndrom och mindre vanligt systemisk lupus erythematosus och reumatoid artrit ; infektionssjukdomar, särskilt HCV- infektion

De monoklonala eller polyklonala IgM-proteinerna som är involverade i kryoglobulinemisk typ II och III har reumatoid faktoraktivitet. Dvs de binder till polyklonala immunglobuliner, aktiverar blodkomplementsystemet , och därigenom bilda vävnadsavlagringar som innehåller IgM, IgG (eller, sällan, IgA), och komponenterna i komplementsystemet, i synnerhet komplementkomponenten 4 . Den vaskulära avsättningen av dessa typer av kryoglobulininnehållande immunkomplex och komplement kan orsaka ett kliniskt syndrom av kutan vaskulit med små kärl som kännetecknas av systemisk vaskulit och inflammation kallad kryoglobulinemisk vaskulit . Följaktligen grupperas typ II och typ III kryoglobulinemiska sjukdomar ofta och kallas blandad kryoglobulinemi eller blandad kryoglobulinemi. Det monoklonala IgM som är involverat i typ I kryoglobulinemiska sjukdomar saknar reumatoid faktoraktivitet.

Nyare proteinelektroforesmetoder med hög upplösning har detekterat en liten monoklonal immunglobulinkomponent i typ III-kryoglobuliner och / eller en mikro-heterogen komposition av oligo-klonala (dvs. mer än en monoklonal) immunglobulinkomponent eller immunglobulin med strukturer som inte passar in i någon klassificeringar i kryoglobuliner av ~ 10% av typ II- och III-sjukdomsfall. Det har föreslagits att dessa fall benämns en mellanliggande typ II-III-variant av kryoglobulinemisk sjukdom och att några av typ III-fallen associerade med uttrycket av låga nivåer av en eller flera isotyper av cirkulerande monoklonalt immunglobulin (er) är i övergång. till typ II-sjukdom.

tecken och symtom

De kliniska särdragen hos kryoglobulinemisk sjukdom kan återspegla de som beror inte bara på cirkulationen av kryoglobuliner utan också på alla underliggande hematologiska premaligna eller maligna störningar, infektionssjukdomar eller autoimmunt syndrom. Följande avsnitt av kliniska egenskaper fokuserar på de som tillskrivs kryoglobulinerna. Kryoglobuliner orsakar vävnadsskada genom tre mekanismer; Dom kan:

  • a) öka blodviskositeten och därigenom minska blodflödet till vävnader för att orsaka hyperviskositetssyndromet (dvs. huvudvärk, förvirring, suddig eller synförlust, hörselnedsättning och näsblod ;
  • b) avsättning i små artärer och kapillärer och därigenom pluggar dessa blodkärl och orsakar infarkt och nekros i vävnader inklusive särskilt hud (t ex öron), distala extremiteter och njurar;
  • c) vid typ II och typ III-sjukdom, avsättning på blodkärlets endotel och aktivera blodkomplementssystemet för att bilda proinflammatoriska element såsom C5a och initiera därigenom den systemiska vaskulära inflammatoriska reaktionen som kallas kryoglobulinemisk vaskulit .

Essentiell kryoglobulinemisk sjukdom

Tecknen och symtomen i de allt sällsynta fallen av kryoglobulinemisk sjukdom som inte kan tillskrivas en underliggande sjukdom liknar i allmänhet de hos patienter som lider av typ II och III (dvs. blandad) kryoglobulinemisk sjukdom.

Typ I kryoglobulinemisk sjukdom

Tecken och symtom på grund av kryoglobuliner av typ I-sjukdom återspeglar hyperviskositet och avsättning av kryoglobuliner i blodkärlen som minskar eller stoppar blodperfusion till vävnader. Dessa händelser inträffar särskilt i fall där blodkristoglobulinnivåerna av monoklonalt IgM är höga hos patienter med IgM MGUS, smältande Waldenströms makroglobulinemi eller Waldenströms makroglobulinemi och i ovanliga fall där nivåerna av monoklonal IgA, IgG, fria K-lätta kedjor eller fria λ-ljuskedjor. kedjor är extremt höga hos patienter med icke-IgM MGUS, icke-IgM-smältande myelom eller multipelt myelom. Avbrottet av blodflödet till neurologiska vävnader kan orsaka symtom på förvirring, huvudvärk, hörselnedsättning och perifer neuropati . Avbrott i blodflödet till andra vävnader vid typ I-sjukdom kan orsaka kutana manifestationer av purpura , blå missfärgning av armar eller ben (akrocyanos) , nekros, sår och livedo reticularis ; spontan näsblödning , ledvärk , membranoproliferativ glomerulonefrit ; och kardiovaskulära störningar såsom andfåddhet, otillräckliga nivåer av syre i blodet (hypoxemi) och hjärtsvikt .

Typ II och III kryoglobulinemisk sjukdom

Typ II och III (eller blandad eller variant) kryoglobulinemisk sjukdom kan också uppvisa symtom och tecken på blod hyperviskositetssyndrom och avsättning av kryoglobuliner i blodkärlen men inkluderar även de som kan hänföras till kryoglobulinemisk vaskulit. " Meltzers triad " av påtaglig purpura , ledvärk och generaliserad svaghet förekommer hos ~ 33% av patienterna med typ II eller typ III-sjukdom. En eller flera hudskador inklusive palpabel purpura, sår, digital gangren och områden med nekros förekommer i 69-89% av dessa fall av blandad sjukdom (se bifogat fotografi); mindre vanliga resultat inkluderar smärtsam perifer neuropati (ofta manifesterad som mononeurit multiplex i 19-44% av fallen), njursjukdom (främst membranoproliferativ glomerulonefrit (30%), ledvärk (28%) och, mindre vanligt, torra ögonsyndrom , Raynaud fenomen (dvs. episodisk smärtsam minskning av blodflödet till fingrar och tår). Medan glomerulonefrit som uppträder vid blandad sjukdom verkar bero på inflammatorisk vaskulit, uppträder glomerulonefrit som uppträder vid typ I-sjukdom på grund av avbrott i blodflödet. , infektiösa och autoimmuna sjukdomar som ligger till grund för typ II kryoglobulinemisk sjukdom och de infektiösa och autoimmuna sjukdomarna som ligger bakom typ III kryoglobulinemisk sjukdom är också kritiska delar av sjukdomens kliniska resultat.

Mekanism

Kryoglobuliner

Cryoglobulins består av en eller flera av följande komponenter: monoklonal eller polyklonal IgM , IgG , IgA antikroppar, monoklonala κ eller A, fria lätta kedjan delar av dessa antikroppar och proteiner av blodkomplementsystemet , i synnerhet komplementkomponent 4 (C4). De specifika komponenterna som är involverade är en reflektion av de störningar som är associerade med och anses vara orsaken till den kryoglobulinemiska sjukdomen. Kryoglobulinkompositionerna och störningsföreningarna vid kryoglobulinemisk sjukdom är som följer:

Diagnos

Kryoglobulinemi och kryoglobulinemisk sjukdom måste särskiljas från kryofibrinogenemi eller cryofibrinogenemic sjukdom, tillstånd som involverar kallinducerad intravaskulär avsättning av cirkulerande nativa fibrinogener. Dessa molekyler fälls ut vid lägre temperaturer (t.ex. 4 ° C). Eftersom kryofibrinogener finns i plasma men kraftigt utarmat i serum är nederbördstester för dem positiva i plasma men negativa i serum. Kryofibrinogenemi finns ibland i fall av kryoglobulinemisk sjukdom. Kryoglobulinemisk sjukdom måste också särskiljas från frostskador samt många andra tillstånd som har en klinisk (särskilt kutan) presentation som liknar kryoglobulinemisk sjukdom men som inte förvärras av kall temperatur, t.ex. dysfibrinogenemi och dysfibrinogenemic sjukdom (tillstånd som involverar intravaskulär avsättning av genetiskt abnorm cirkulerande fibrinogener), purpura fulminans , kolesterolemboli , warfarinnekros , ekthyma gangrenosum och olika hyperkoagulerbara tillstånd .

Reumatoid faktor är ett känsligt test för kryoglobulinemi. De utfällda kryoglobulinerna undersöks genom immunoelektrofores och immunfixering för att detektera och kvantifiera närvaron av monoklonala IgG-, IgM-, IgA-, K-lätta kedjor eller X-lätta kedjiga immunglobiner. Andra rutinmässiga tester inkluderar mätning av blodnivåer av reumatoid faktoraktivitet, komplement C4, andra komplementkomponenter och hepatitiskt C-antigen . Biopsier av hudskador och, där så anges, njurar eller andra vävnader kan hjälpa till att bestämma kärlsjukdomens natur (immunglobulinavsättning, kryoglobulinemisk vaskulit eller, i fall som visar förekomsten av cryfibrinogenemi, fibrinogenavsättning. I alla fall, ytterligare studier bestämma närvaron av hematologiska, infektioner och autoimmuna störningar utförs på grundval av dessa fynd samt kliniska fynd i varje fall.

Behandling

Alla patienter med symtomatisk kryoglobulinemi rekommenderas att undvika eller skydda extremiteterna från att utsättas för kalla temperaturer. Kylskåp, frysar och luftkonditionering utgör faror med sådan exponering.

Asymptomatisk kryoglobulinemi

Individer som befunnits ha cirkulerande kryoglobuliner men inga tecken eller symtom på kryoglobulinemiska sjukdomar bör utvärderas med avseende på möjligheten att deras kryoglobulinemi är ett övergående svar på en ny eller försvinnande infektion. De med en historia av nyligen infektion som också har en spontan och fullständig upplösning av deras kryoglobulinemi behöver ingen ytterligare behandling. Individer utan infektionshistoria och som inte visar upplösning av deras kryoglobulinemi måste utvärderas ytterligare. Deras kryoglobuliner bör analyseras med avseende på deras sammansättning av immunoglobulintyp (er) och komplementkomponent (er) och undersökas med avseende på förekomsten av premaligna och maligna sjukdomar associerade med typ I-sjukdom samt infektiösa och autoimmuna sjukdomar associerade med typ II och typ. III-sjukdomen. En studie utförd i Italien på> 140 asymptomatiska individer fann fem fall av hepatit C-relaterat och ett fall av hepatit b-relaterad kryoglobulinemi, vilket tyder på att en fullständig klinisk undersökning av asymptomatiska individer med kryoglobulinemi erbjuder ett sätt att hitta personer med allvarliga men potentiellt behandlingsbara och även botbara sjukdomar. Individer som inte visar några tecken på en sjukdom som ligger bakom deras kryoglobulinemi och som förblir asymtomatiska bör följas noga för alla förändringar som kan indikera utveckling av kryoglobulinemisk sjukdom.

Allvarligt symtomatisk kryoglobulinemisk sjukdom

Personer som drabbas av de allvarligaste, ofta livshotande, komplikationerna av kryoglobulinemisk sjukdom kräver akut plasmafares och / eller plasmaväxling för att snabbt minska de cirkulerande nivåerna av deras kryoglobuliner. Komplikationer som ofta kräver detta ingrepp inkluderar: hyperviskositetssjukdom med allvarliga symtom på neurologiska (t.ex. stroke , psykisk funktionsnedsättning och myelit ) och / eller kardiovaskulära störningar (t.ex. hjärtsvikt , hjärtinfarkt ); vaskulit- driven intestinal ischemi , tarmperforering, kolecystit eller pankreatit , vilket orsakar akut buksmärta, allmän sjukdom, feber och / eller blodiga tarmrörelser ; vaskulitstyrd lungstörning (t.ex. hosta upp blod , akut andningssvikt , röntgen bevis på diffusa lunginfiltrat orsakade av diffus alveolär blödning ); och svår njursvikt på grund av intravaskulär deponering av immunglobuliner eller vaskulit. Tillsammans med denna brådskande behandling påbörjas vanligtvis symtomatiska patienter med behandling för att behandla någon underliggande sjukdom; denna behandling kompletteras ofta med antiinflammatoriska läkemedel såsom kortikosteroider (t.ex. dexametason ) och / eller immunsuppressiva läkemedel. Fall där ingen underliggande sjukdom är känd behandlas också ofta med den senare kortikosteroid- och immunsuppressiva medicinen.

Typ I kryoglobulinemisk sjukdom

Behandling av typ I-sjukdom är vanligtvis inriktad på behandling av den underliggande pre-maligna eller maligna sjukdomen (se plasmacellsdykrasi , Waldenströms makroglobulinemi och kronisk lymfocytisk leukemi ). Detta innefattar lämpliga kemoterapiregimer som kan inkludera bortezomib (främjar celldöd genom apoptos i celler som ackumulerar immunglobuliner) hos patienter med monoklonalt immunglobulininducerat njursvikt och rituximab (antikropp riktad mot CD20- ytantigenbärande lymfocyter) hos patienter med Waldenstroms makroglobulonemi).

Typ II och III kryoglobulinemisk sjukdom

Behandling av blandad kryoglobulinemisk sjukdom är, liknar typ I-sjukdomen, riktad mot behandling av någon underliggande sjukdom. Detta inkluderar maligna (särskilt Waldenströms makroglobulinemi vid typ II-sjukdom), infektiösa eller autoimmuna sjukdomar vid typ II och III-sjukdom. Nyligen har bevis för hepatit C- infektion rapporterats i de flesta fall av blandade sjukdomar med en frekvens på 70-90% i områden med hög förekomst av hepatit C. Den mest effektiva behandlingen för hepatit C-associerad kryoglobulinemisk sjukdom består av en kombination av -virala läkemedel, pegylerat INFa och ribavirin ; utarmning av B-celler som använder rituximab i kombination med antiviral terapi eller används ensamt hos patienter som är motsägelsefulla mot antiviral terapi har också visat sig vara framgångsrik vid behandling av den hepatit C-associerade sjukdomen. Uppgifter om behandling av andra smittsamma orsaker än hepatit C för den blandade sjukdomen är begränsade. En aktuell rekommendation behandlar den underliggande sjukdomen med lämpliga antivirala, antibakteriella eller antisvampmedel, om tillgängliga; i fall som är eldfasta mot ett lämpligt läkemedel kan tillsatsen av immunsuppressiva läkemedel till den terapeutiska behandlingen förbättra resultaten. Blandad kryoglobulinemisk sjukdom associerad med autoimmuna sjukdomar behandlas med immunsuppressiva läkemedel: kombination av kortikosteroid med antingen cyklofosfamid , azatioprin eller mykofenolat eller kombination av kortikosteroid med rituximab har använts framgångsrikt för att behandla blandad sjukdom associerad med autoimmuna sjukdomar.

Se även

Referenser

externa länkar

Klassificering
Externa resurser