Captopril - Captopril
 | |
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Uttal | / K æ p t ə p r ɪ l / |
| Handelsnamn | Capoten, andra |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a682823 |
| graviditet kategori |
|
| Vägar administrering |
Via mun |
| ATC -kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status | |
| Farmakokinetiska data | |
| Biotillgänglighet | 70–75% |
| Ämnesomsättning | Lever |
| Eliminering halveringstid | 1,9 timmar |
| Exkretion | Njure |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| PDB -ligand | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.057.806 
|
| Kemiska och fysiska data | |
| Formel | C 9 H 15 N O 3 S |
| Molmassa | 217,28 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| |
| |
| (kontrollera) | |
Captopril , som bland annat säljs under varumärket Capoten , är en angiotensin-konverterande enzym (ACE) -hämmare som används för behandling av högt blodtryck och vissa typer av kongestivt hjärtsvikt . Till skillnad från betablockerare, en annan klass av läkemedel som används för att behandla kärlkramp och högt blodtryck, påverkar Captopril i allmänhet inte intellektuella eller sexuella funktioner. Det orsakar inte heller trötthet i samband med betablockerare.
Det patenterades 1976 och godkändes för medicinsk användning 1980.
Strukturaktivitetsförhållande
Captopril har en L-prolin-grupp som gör att den kan vara mer biotillgänglig inom orala formuleringar. Tiolgruppen i molekylen har associerats med två signifikanta negativa effekter: hapten- eller immunsvaret som vanligtvis ses som hudutslag samt dysgeusi eller metallisk mun.
Medicinsk användning
Captoprils huvudsakliga användningsområden är baserade på dess vasodilatation och hämning av vissa njurfunktionsaktiviteter. Dessa fördelar syns tydligast i: 1) Hypertoni 2) Hjärtsjukdomar såsom kongestivt hjärtsvikt och efter hjärtinfarkt 3) Behållande av njurfunktion vid diabetisk nefropati .
Dessutom har det visat humörhöjande egenskaper hos vissa patienter. Detta överensstämmer med observationen att djurundersökningsmodeller indikerar förmodad antidepressiv aktivitet för denna förening, även om en studie har varit negativ. Formella kliniska prövningar på deprimerade patienter har inte rapporterats.
Det har också undersökts för behandling av cancer. Kaptopril-stereoisomerer rapporterades också hämma vissa metallo- ß-laktamaser .
Biverkningar
Biverkningar av captopril inkluderar hosta på grund av ökade plasmanivåer av bradykinin, angioödem , agranulocytos , proteinuri , hyperkalemi , smakförändring , teratogenicitet , postural hypotoni , akut njursvikt och leukopeni . Med undantag för postural hypotoni, som uppstår på grund av det korta och snabba verkningssättet för captopril, är de flesta av de nämnda biverkningarna vanliga för alla ACE -hämmare. Bland dessa är hosta den vanligaste negativa effekten. Hyperkalemi kan uppstå, särskilt om det används tillsammans med andra läkemedel som höjer kaliumnivån i blodet, till exempel kaliumsparande diuretika . Andra biverkningar är:
- Klåda
- Huvudvärk
- Takykardi
- Bröstsmärta
- Hjärtklappning
- Dysgeusi
- Svaghet
Den negativa läkemedelsreaktion (ADR) profilen för captopril liknar andra ACE -hämmare , där hosta är den vanligaste biverkningen. Emellertid är captopril också vanligt associerat med utslag och smakstörningar (metalliska eller smakförlust), som tillskrivs den unika tiolenheten .
Captopril har också en relativt dålig farmakokinetisk profil. Den korta halveringstiden kräver två eller tre gånger per dag dosering, vilket kan minska patientens efterlevnad . Captopril har en kort halveringstid, 2-3 timmar och en verkningstid på 12-24 timmar.
Överdos
Överdosering av ACE -hämmare kan behandlas med naloxon .
Historia
I slutet av 1960 -talet arbetade John Vane från Royal College of Surgeons of England med mekanismer för hur kroppen reglerar blodtrycket. Han fick sällskap av Sérgio Henrique Ferreira från Brasilien, som hade studerat giftet för en brasiliansk grophuggare, jararaca ( Bothrops jararaca ) , och tog med ett prov av huggormens gift. Vanes team fann att en av giftets peptider selektivt inhiberade verkan av angiotensin-konverterande enzym (ACE), som man trodde fungerade vid blodtrycksreglering; ormgiften fungerar genom att allvarligt trycka ner blodtrycket. Under 1970 -talet befanns ACE höja blodtrycket genom att kontrollera utsläpp av vatten och salter från njurarna.
Captopril, en analog av ormgiftens ACE-hämmande peptid, syntetiserades först 1975 av tre forskare vid det amerikanska läkemedelsföretaget ER Squibb & Sons Pharmaceuticals (nu Bristol-Myers Squibb ): Miguel Ondetti, Bernard Rubin och David Cushman. Squibb ansökte om amerikanskt patentskydd för läkemedlet i februari 1976, amerikanska patentet 4 046 889 beviljades i september 1977 och captopril godkändes för medicinsk användning 1980. Det var den första ACE -hämmaren som utvecklades och ansågs vara ett genombrott både på grund av dess mekanism för åtgärder och även på grund av utvecklingsprocessen. På 1980 -talet fick Vane Nobelpriset och blev riddare för sitt arbete och Ferreira fick National Order of Scientific Merit från Brasilien.
Utvecklingen av captopril var bland de tidigaste framgångar revolutionerande koncept av ligand baserad läkemedelsdesign . Den renin-angiotensin-aldosteron- systemet hade studerats i mitten av 20-talet, och detta system presenterat flera lägliga mål i utvecklingen av nya behandlingar mot högt blodtryck. De två första målen som försökte var renin och ACE . Captopril var kulmen på Squibbs laboratorier för att utveckla en ACE -hämmare.
Ondetti, Cushman och kollegor byggde på arbete som hade utförts på 1960 -talet av ett team av forskare under ledning av John Vane vid Royal College of Surgeons of England . Det första genombrottet gjordes av Kevin KF Ng 1967, då han fann att omvandlingen av angiotensin I till angiotensin II ägde rum i lungcirkulationen istället för i plasma . Däremot fann Sergio Ferreira att bradykinin försvann i sin passage genom lungcirkulationen. Omvandlingen av angiotensin I till angiotensin II och inaktivering av bradykinin antogs förmedlas av samma enzym.
År 1970, med användning av bradykinin potentierande faktor (BPF) från Sergio Ferreira, fann Ng och Vane att omvandlingen av angiotensin I till angiotensin II hämmades under dess passage genom lungcirkulationen. BPF befanns senare vara en peptid i giftet hos en snäckhuggorm ( Bothrops jararaca ) , som var en "samlad produkthämmare" av det konverterande enzymet. Kaptopril utvecklades från denna peptid efter att det via QSAR-baserad modifiering visade sig att den terminala sulfhydryldelen av peptiden gav en hög effekt av ACE-hämning .
Captopril fick FDA-godkännande den 6 april 1981. Läkemedlet blev ett generiskt läkemedel i USA i februari 1996, då Bristol-Myers Squibb innehade marknadsexklusivitet för captopril.
Kemisk syntes
En kemisk syntes av captopril genom behandling av L -prolin med (2S) -3-acetyltio-2-metylpropanoylklorid under grundförhållanden (NaOH), följt av aminolys av den skyddande acetylgruppen för att maskera läkemedlets fria tiol, visas i figur till höger.
| Kaptoprilsyntes 1 | Kaptoprilsyntes 2 |
|---|---|
Förfarande 2 tagen ur patent US4105776. Se exempel 28, 29a och 36.
Handlingsmekanism
Captopril blockerar omvandlingen av angiotensin I till angiotensin II och förhindrar nedbrytning av vasodilatoriska prostaglandiner , vilket hämmar kärlförträngning och främjar systemisk vasodilatation .
Farmakokinetik
Till skillnad från de flesta ACE -hämmare administreras inte captopril som ett prodrug (den enda andra är lisinopril ). Cirka 70% av oralt administrerat captopril absorberas. Biotillgängligheten minskar genom närvaron av mat i magen. Det metaboliseras delvis och utsöndras delvis oförändrat i urinen .
Se även
Referenser
externa länkar
- "Captopril" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
- US Patent 4,046,889 Arkiverat 2019-05-18 på Wayback Machine