Cannabinoidreceptorantagonist - Cannabinoid receptor antagonist

En cannabinoidreceptorantagonist , även känd som en cannabinoidantagonist eller som antikannabinoid , är en typ av cannabinoiderg läkemedel som binder till cannabinoidreceptorer (CBR) och förhindrar deras aktivering av endokannabinoider . De inkluderar antagonister , inversa agonister och antikroppar mot CBR. Upptäckten av det endokannabinoida systemet ledde till utvecklingen av CB 1 -receptorantagonister . Den första CBR-inversa agonisten, rimonabant , beskrevs 1994. Rimonabant blockerar CB 1- receptom selektivt och har visat sig minska matintaget och reglera kroppsviktökning. Förekomsten av fetma över hela världen ökar dramatiskt och har stor inverkan på folkhälsan . Bristen på effektiva och väl tolererade läkemedel för att bota fetma har lett till ett ökat intresse för forskning och utveckling av CBR-antagonister. Cannabidiol (CBD), en naturligt förekommande cannabinoid, är en icke-konkurrerande CB 1 / CB 2- receptorantagonist. Och Δ 9 -tetrahydrocannabivarin (THCV), en naturligt förekommande cannabinoid, modulera effekterna av THC via direkt blockad av cannabinoid CB 1 -receptorer, vilket således beter sig som första generationens CB 1 -receptor invers-agonister, såsom rimonabant . CBD är en mycket låg affinitet CB 1 -ligand, som icke desto mindre kan påverka CB 1 -receptoraktivitet in vivo på ett indirekt sätt, medan THCV är en hög affinitet CB 1 -receptor-ligand och potent antagonist in vitro och ändå bara ibland ger effekter in vivo resulterande från CB 1 -receptorantagonism. THCV har också hög affinitet för CB 2 -receptorer och signaler som en partiell agonist , skiljer sig från både CBD och rimonabant.

Historia

Cannabisväxt

I århundraden har hasj och marijuana från den indiska hampan Cannabis sativa L. använts för medicinska och rekreationsändamål. År 1840 var Schlesinger S. tydligen den första utredaren som fick ett aktivt extrakt från hampans löv och blommor. Några år senare, 1848, beskrev Decourtive E. beredningen av ett etanolextrakt som vid avdunstning av lösningsmedlet gav ett mörkt harts, som han kallade "cannabin". I 1964 den huvudsakliga aktiva beståndsdelen i C. sativa L., Δ 9 -tetrahydrokannabinol ( THC ), isolerades och syntetiserades genom Mechoulam s laboratorium. Två typer av cannabinoidreceptorer , CB 1 och CB 2 , som ansvarar för effekterna av THC upptäcktes och klonades i början av 1990-talet. När cannabinoidreceptorer hade upptäckts, blev det viktigt att fastställa om deras agonister förekommer naturligt i kroppen. Denna sökning ledde till upptäckten av den första endogena cannabinoiden (endokannabinoiden), anandamid (arakidonoyletanolamid). Senare hittades andra endokannabinoider, till exempel 2-AG (2-arakidonoylglycerol). Dessa resultat väckte ytterligare frågor om cannabinoidsystemets farmakologiska och fysiologiska roll. Detta återupplivade forskningen om cannabinoidreceptorantagonister som förväntades hjälpa till att svara på dessa frågor. Användningen av cannabinoidagonisten THC i dess många beredningar för att förbättra aptiten är ett välkänt faktum. Detta faktum ledde till den logiska förlängningen att blockering av cannabinoidreceptorerna kan vara användbart för att minska aptiten och matintaget. Det upptäcktes sedan att blockeringen av CB 1- receptorn representerade ett nytt farmakologiskt mål. Den första specifika CB 1 -receptorantagonisten / inversa agonisten var rimonabant , upptäcktes 1994.

Endokannabinoider och deras signaleringssystem

Det endogena cannabinoidsystemet inkluderar cannabinoidreceptorer, deras endogena ligander (endokannabinoider) och enzymer för deras syntes och nedbrytning.

Det finns två huvudreceptortyper associerade med det endokannabinoida signalsystemet: cannabinoidreceptor 1 (CB 1 ) och 2 ( CB 2 ). Båda receptorerna är 7-transmembrana G-proteinkopplade receptorer ( GPCR ) som hämmar ackumuleringen av cykliskt adenosinmonofosfat i celler. CB 1- receptorer finns i högsta koncentration i hjärnan men kan också hittas i periferin. CB 2- receptorer finns mestadels i immun- och hematopoetiska system.

Endokannabinoider är eikosanoider som agonister för cannabinoidreceptorer, och de förekommer naturligt i kroppen. Cannabinoidreceptorrelaterade processer är till exempel involverade i kognition; minne; ångest; aptitkontroll; emesis ; motoriskt beteende sensoriska , autonoma , neuroendokrina och immunsvar; och inflammatoriska effekter. Det finns två välkarakteriserade endokannabinoider i hjärnan och periferin . Den första identifierade var anandamid (arakidonoyletanolamid), och den andra var 2-AG ( 2-arakidonoylglycerol ). Ytterligare endokannabinoider inkluderar virodamin (O-arakidonoyletanolamin), noladineter (2-arakidonoylglyceryleter) och NADA ( N-arakidonoyldopamin ).

Handlingsmekanism

Figur 1 Hypotetisk modell för de metaboliska effekterna av CB 1 -receptorantagonister. (ECS = endocannabinoid system)

CB 1- receptorer är kopplade genom Gi / o- proteiner och hämmar adenylylcyklas och aktiverar mitogenaktiverat protein (MAP) kinas. Dessutom CB 1 -receptorer inhiberar presynaptiska N- och P / Q-typ kalciumkanaler och aktivera inåt likriktande kaliumkanaler . CB 1- antagonister producerar inversa cannabimimetiska effekter som är motsatta i riktning från de som produceras av agonister för dessa receptorer.

CB 1- receptorer uttrycks starkt i hypotalamiska områden som är involverade i central matintagskontroll och matningsbeteende. Detta indikerar starkt att cannabinoidsystemet är direkt involverat i utfodringsreglering. Dessa regioner är också sammankopplade med den mesolimbiska dopaminvägen , det så kallade "belöningssystemet". Därför kan CB 1- antagonister indirekt hämma de dopaminmedierade givande egenskaperna hos mat. Perifera CB 1- receptorer finns i mag-tarmkanalen (GI), levern och i fettvävnaden. I GI är CB 1- receptorer placerade på nervterminaler i tarmarna. Endokannabinoider verkar vid CB 1- receptorerna för att öka hunger och främja utfodring och det spekuleras att de minskar tarmperistaltik och gastrisk tömning. Således kan antagonism vid dessa receptorer vända dessa effekter. I perifera vävnader ökar också antagonism mot CB 1- receptorer insulinkänslighet och oxidation av fettsyror i muskler och levern. Ett hypotetiskt schema för de metaboliska effekterna av CB 1 -receptorantagonister visas i figur 1.

Läkemedelsdesign

Det första tillvägagångssättet för att utveckla cannabinoida antagonister i slutet av 1980-talet var att ändra strukturen för THC, men resultaten var en besvikelse. I början av 1990-talet upptäcktes en ny familj av cannabinoida agonister från NSAID (icke-steroida antiinflammatoriska) läkemedel pravadolin som ledde till upptäckten av aminoalkylindolantagonister med viss men begränsad framgång. Eftersom sökningen baserad på agonisternas struktur var en besvikelse var det ingen överraskning att den första potenta och selektiva cannabinoidantagonisten tillhörde en helt ny kemisk familj. 1994 introducerades den första selektiva cannabinoida antagonisten, SR141716 (rimonabant), av Sanofi som tillhör en familj av 1,5-diarylpyrazoler.

Rimonabant

Figur 2 Kemisk struktur av rimonabant
Figur 3 Schematisk representation av tvåtillståndsmodellen för CB 1 -receptoraktivering, i vilken receptorer är i jämvikt mellan två tillstånd, aktiva och inaktiva (R * och R)
Figur 4 En allmän inverterad farmakoformodell för CB 1 -receptoragonister. Förmodade CB 1 -receptoraminosyrasidkedjerester i receptor-ligand-interaktion visas. Rimonabant tas som ett representativt exempel nedan. De applicerade färgerna indikerar de ömsesidiga egenskaper med den allmänna CB en farmakofor

Rimonabant, även känt under det systematiska namnet [ N - (piperidin-1-yl) -5- (4-klorfenyl) -1- (2,4-diklorfenyl) -4-metyl-1 H- pyrazol-3-karboxamidhydroklorid) ], är en 1,5-diarylpyrazole CB 1 -receptorantagonist (Figur 2). Rimonabant är inte bara en potent och mycket selektiv ligand av CB 1- receptorn, men den är också oralt aktiv och motverkar de flesta effekterna av cannabinoidagonister, såsom THC, både in vitro och in vivo . Rimonabant har visat tydlig klinisk effekt för behandling av fetma.

Bindande

Bindning av en agonist ligand till CB 1 -receptom framkallar en konformationsförändring och leder till det aktiva tillståndet för receptorn som är ansvarig för signaltransduktionen. Det finns dock en ytterligare mekanism som kan leda till det aktiva tillståndet i frånvaro av ligand. Som många andra GPCR: er uppvisar CB 1- receptorn en hög nivå av konstitutiv aktivitet och kan således spontant anta ett aktivt konformationstillstånd i frånvaro av agonistbindning, vilket håller höga basnivåer av intracellulär signalering. Detta kan förklaras med den två tillståndsmodellen av receptoraktivering där receptorer är i jämvikt mellan två tillstånd, aktiva och inaktiva (R * och R). En agonist kommer att stabilisera det aktiva tillståndet som leder till aktivering, en neutral antagonist binder lika till aktiva och inaktiva tillstånd, medan en invers agonist företrädesvis kommer att stabilisera det inaktiva tillståndet (figur 3).

Rimonabant har rapporterats i många fall bete sig som en invers agonist snarare än som en neutral antagonist och det är troligt att det binder företrädesvis till det inaktiva tillståndet hos CB 1 , vilket minskar aktiveringen av signalvägen. Nyckeln bindningsinteraktionen är en vätebindning bildas mellan karbonylgruppen grupp av rimonabant och Lys192 återstoden av CB- 1 -receptorn. Denna bindning stabiliserar Salt192-Asp366 saltbryggan i den intracellulära änden av transmembrana spiraler 3 och 6 (figur 4). Denna specifika saltbrygga är närvarande i det inaktiva tillståndet hos receptorn men frånvarande i det aktiva tillståndet.

I inaktivt tillstånd av CB 1 binds rimonabant i transmembran-3-4-5-6 aromatisk mikrodomän. Bindningen av rimonabant innefattar direkta aromatiska staplingsinteraktioner mellan dess 2,4-diklorfenylring och Trp279 / Phe200 / Trp356-resterna på ena sidan och para- klorfenylringen och Tyr275 / Trp255 / Phe278-resterna på andra sidan. Den lipofila piperidinyldelen passar fint i ett hålrum bildat av aminosyraresterna Val196 / Phe170 / Leu387 och Met384 (figur 4).

Farmakofor

De flesta CB 1- antagonister som hittills rapporterats är nära analoger eller isosteres av rimonabant. En generell CB en omvänd agonist farmakofor modell kan extraheras från de gemensamma egenskaperna hos dessa analoger, diarylpyrazoler (Figur 4). Denna farmakofor innehåller en cyklisk kärna, C (t.ex. pyrazol i rimonabant) substituerad med två aromatiska delar, A och B. En vätebindningsacceptorenhet , D, förbinder C med en cyklisk lipofil del, E. I vissa fall ansluter enhet E direkt till C. I figur 4 används rimonabant som ett exempel. Enhet A representerar en 4-klorfenylgrupp och enhet B en 2,4-diklorfenylring. Enhet C är den centrala pyrazolringen och enhet D representerar karbonylgruppen som fungerar som vätebindningsacceptorn. Enhet E representerar en lipofil aminopiperidinyldel.

Relationer mellan struktur och aktivitet

Optimal bindning vid CB 1 -receptom kräver en para -substituerad fenylring vid pyrazol 5-positionen. Pyrazolens 5-substituent är inblandad i receptornigenkänning och antagonism. Den para -substituent i fenylringen kan vara klor, brom eller jod, men det har visat sig att en alkylkedja också skulle kunna tolereras. Numrering av den centrala pyrazolringen visas i figur 2.

En 2,4-diklor-substituerad fenylring vid pyrazol 1-position föredras både för affinitet och för aktiviteten. Det har visat sig att ytterligare halogener på denna fenylring minskar affiniteten.

Det är också fördelaktigt att ha en ringsubstitution vid 3-karboxamidgruppen, såsom 1-piperidinylgruppen i rimonabant. Ersättning av amino-piperidinyl-substituenten av alkyl- amider , etrar , ketoner , alkoholer eller alkaner resulte mestadels i minskad affinitet. Ersättning av piperidinyl med pentyl eller en heptylkedja gav föreningarna agonistiska egenskaper. Baserat på dessa resultat drogs slutsatsen att pyrazol 3-position verkar vara involverad i agonism, medan 1-, 4-, 5-positionerna verkar vara involverade i antagonism.

Forskning har visat att frånvaron av karboxamidsyret resulterar i minskad affinitet. Vidare bidrar närvaron av karboxamid-syre till att ge de inversa agonistegenskaperna, medan analoger som saknar detta syre har befunnits vara neutrala antagonister. Dessa resultat stöder hypotesen att karboxamidsyret bildar en vätebindning med Lys192-rest vid CB 1- receptorn.

Diarylpyrazolderivat

SR141716 (rimonabant) analoger har nyligen beskrivits av flera grupper, vilket leder till en god förståelse av struktur-aktivitetsförhållandet (SAR) inom denna kemiska grupp. Även om de flesta beskrivna föreningar är mindre potenta än SR141716, är två av dem värda att nämnas, SR147778 och AM251 , även om båda också kan ha verkan på mu opioidreceptorer.

SR147778 ( surinabant ), en andra generationens antagonist, har en längre verkanstid än rimonabant och förbättrad oral aktivitet. Denna förbättrade verkningstid beror troligen på närvaron av den mer metaboliskt stabila etylgruppen i 4-positionen av dess pyrazolring. En annan förändring är ersättningen av 5-fenylklorsubstituenten med brom.

Diarylpyrazolderivatet, AM251, har beskrivits där klorsubstituent har ersatts med jod i para- positionen för 5-fenylringen. Detta derivat verkade vara mer potent och selektivt än rimonabant.

21 analoger som antingen har en alkylamid eller en alkylhydrazid med olika längder i position 3 syntetiserades. Det observerades att affiniteten ökar med ökad kolkedjelängd upp till fem kol. Amidanalogerna uppvisade också högre affinitet än hydrazidanaloger. Emellertid inget av dessa analoger uppvisade signifikant större affinitet än rimonabant men icke desto mindre, de var något mer selektiva än rimonabant för CB 1 -receptom över CB 2 receptorn.

Flera försök har gjorts för att öka affiniteten hos diarylpyrazolderivaten genom att styva strukturen hos rimonabant. När det gäller den allmänna farmakoformodellen är enheterna A, B och / eller C förbundna med ytterligare bindningar som leder till styva molekyler. Till exempel, den kondenserade polycykliska pyrazol NESS-0327 uppvisade 5000 gånger mer affinitet för CB 1 -receptorn än rimonabant. Emellertid har denna förening en dålig central biotillgänglighet .

En annan förening, den indazol derivatet O-1248 , kan betraktas som en analog av rimonabant varvid dess 5-arylgrupp är fuserad till pyrazolen delen. Denna strukturella modifiering resulterade dock i en 67-faldig minskning av CB 1 -receptoraffinitet.

Dessa diarylpyrazolderivat av rimonabant sammanfattas i tabell 1.

Tabell 1 Diarylpyrazolderivat av rimonabant
SR147778.png AM251 CB1 antagonist.png
SR147778 AM251
NESS 0327.png O1248.png
NESS-0327 O-1248

Andra derivat

Strukturellt annorlunda än 1,5-diarylpyrazolerna är den kemiska serien av 3,4-diarylpyrazolinerna. Inom denna serie finns SLV-319 ( ibipinabant ), en potent CB 1- antagonist som är cirka 1000 gånger mer selektiv för CB 1 jämfört med CB 2 och visar in vivo- aktivitet som liknar rimonabant.

Ett annat tillvägagångssätt som användes för att utveckla analoger av rimonabant var att ersätta den centrala pyrazolringen med en annan heterocykel . Ett exempel på detta tillvägagångssätt är 4,5-diarylimidazoler och 1,5-diarylpyrrol-3-karboxamider.

Ett stort antal smälta bicykliska derivat av diaryl-pyrazol och imidazoler har rapporterats. Ett exempel på dessa är ett purinderivat där en pyrimidinring är smält till en imidazolring . Otenabant (CP-945 598) är ett exempel på ett smält bicykliskt derivat utvecklat av Pfizer .

Flera forskargrupper har studerat sex-ledade ringpyrazolbioisosteres . Till exempel, var en 2,3-diarylpyridine derivat visat sig vara potenta och selektiva CB en omvänd agonist. Strukturen hos denna förening demonstrerar möjligheten att amiddelen av rimonabant kan delas upp i en lipofil (bensyloxi) och en polär (nitril) funktionalitet. Andra sexledda ringanaloger är till exempel pyrimidiner och pyraziner .

Förutom de fem- och sexledade ringanalogerna finns det andra cykliska derivat såsom azetidinerna. Ett exempel är metylsulfonamid-azetidinderivatet som har en 1,1-diarylgrupp som härmar 1,5-diaryldelen av diarylpyrazolema. Den sulfonyl -grupp tjänar som en vätebindningsacceptor. 1,1-diarylgruppen är också närvarande i derivat såsom bensodioxoler och hydantoiner .

Acykliska analoger har också rapporterats. Dessa analoger innehåller ett 1,2-diarylmotiv som motsvarar 1,5-diarylsubstituenterna av rimonabant. Ett exempel på en acyklisk analog är taranabant (MK-0364) utvecklat av Merck .

Representanter för dessa analoger sammanfattas i tabell 2.

Tabell 2 Representanter för icke-diarylpyrazolderivat
Ibipinabant.svg Diarylimidazolderivat.png Diarylpyrrol-karboxamid CB1-derivat.png
Typ av
derivat
3,4-diarylpyrazolin ( Ibipinabant ) 4,5-diarylimidazol 1,5-diarylpyrrol-3-karboxamider
Purin CB1-derivat.png Otenabant CP945598 CB1 antagonist.png 2 3 diarylpyridin CB1 derivat.png
Typ av
derivat
Purin ( pyrimidin ring
kondenserad till en imidazol -ring)
Purinderivat ( Otenabant ) 2,3-diarylpyridin
Pyrimidin CB1-derivat.png Pyrazin CB1-derivat.png Azetidin CB1-derivat.png
Typ av
derivat
Pyrimidin Pyrazin Metylsulfonamid
azetidin
Benzodioxoles CB1 derivative.png Hydantoin CB1 derivative.png Taranabant MK0364 CB1 antagonist.png
Typ av
derivat
Bensodioxol Hydantoin Acykliskt derivat
( Taranabant )

CB 1- receptorantikroppar

Antikroppar mot CB 1- receptorn har utvecklats och introducerats i klinisk användning i Ryssland . De inkluderar brizantin (ryska: Бризантин ®) och dietressa (ryska: Диетресса ®). Brizantin är indicerat för behandling av nikotinuttag och rökavvänjning och dietressa är indicerat för viktminskning . Dietressa finns tillgängligt receptfritt i Ryssland. [2]

Nuvarande status

Rimonabant (Acomplia) har godkänts i Europeiska unionen (EU) sedan juni 2006 för behandling av fetma. Den 23 oktober 2008 har Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMEA) rekommenderat att godkännande för försäljning av Acomplia från Sanofi-Aventis i hela EU upphävs baserat på risken för allvarliga psykiska störningar. Den 5 november 2008 tillkännagav Sanofi-Aventis att det kliniska utvecklingsprogrammet för rimonabant upphörde.

Sanofi-Aventis har också avbrutit utvecklingen av surinabant (SR147778), en CB 1- receptorantagonist för rökavvänjning (31 oktober 2008).

Merck har uttalat i sitt pressmeddelande den 2 oktober 2008 att de inte kommer att söka myndighetsgodkännande för taranabant (MK-0364) för att behandla fetma och kommer att avbryta sitt kliniska fas III-program. Data från klinisk fas III-studie visade att större effekt och mer negativa effekter var associerade med de högre doserna av taranabant och det bestämdes att taranabants övergripande profil inte stöder vidare utveckling för fetma.

Ett annat läkemedelsföretag, Pfizer, avslutade fas III-utvecklingsprogrammet för sin fetmaförening otenabant (CP-945 598), en selektiv antagonist för CB 1- receptorn. Enligt Pfizer sitt beslut byggde på att ändra reglerings perspektiv på risk / nytta profilen för CB 1 klass och sannolika nya lagkrav för godkännande.

Ett antal initiativ har publicerats för att utveckla CB1-antagonister som endast riktar sig till perifera CB1-receptorer genom att begränsa deras förmåga att passera blodhjärnbarriären . Bland dessa initiativ har 7TM Pharma rapporterat utvecklingen av TM38837 . En översyn har nu publicerats om tillvägagångssätt och föreningar som bedrivs som perifert begränsade CB 1- receptorblockerare.

Se även

Referenser