Cannabinoidreceptor typ 1 - Cannabinoid receptor type 1

CNR1
Cannabinoid CB1 Receptor.png
Tillgängliga strukturer
PDB Ortologisökning: PDBe RCSB
Identifierare
Alias CNR1 , CANN6, CB-R, CB1, CB1A, CB1K5, CB1R, CNR, cannabinoidreceptor 1 (hjärna), cannabinoidreceptor 1, cannabinoid CB1-receptorgen
Externa ID: n OMIM : 114610 MGI : 104615 HomoloGene : 7273 GeneCards : CNR1
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez

1268

12801
Ensembl

ENSG00000118432

ENSMUSG00000044288
UniProt

P21554

P47746
RefSeq (mRNA)

NM_007726
NM_001355020
NM_001355021
NM_001365881
RefSeq (protein)

NP_031752
NP_001341949
NP_001341950
NP_001352810
Plats (UCSC) Chr 6: 88,14 - 88,17 Mb Chr 4: 33,92 - 33,95 Mb
PubMed sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Cannabinoidreceptor typ 1 ( CB 1 ), även känd som cannabinoidreceptor 1 , är en G-proteinkopplad cannabinoidreceptor som hos människor kodas av CNR1- genen . Den mänskliga CB 1 -receptorn uttrycks i det perifera nervsystemet och centrala nervsystemet . Det aktiveras av: endokannabinoider , en grupp av retrograd neurotransmittorer som inkluderar anandamid och 2-arachidonoylglycerol (2-AG); växt phytocannabinoids , såsom föreningen THC som är en aktiv ingrediens av psykoaktiva drogen cannabis ; och syntetiska analoger av THC . CB1 motverkas av fytocannabinoiden tetrahydrocannabivarin (THCV).

Den primära endogena agonisten för den humana CB 1 -receptorn är anandamid .

Strukturera

CB 1- receptorn delar strukturen som är karakteristisk för alla G-proteinkopplade receptorer, som har sju transmembrandomäner anslutna med tre extracellulära och tre intracellulära öglor, en extracellulär N-terminal svans och en intracellulär C-terminal svans. Receptorn kan existera som en homodimer eller bilda heterodimerer eller andra GPCR-oligomerer med olika klasser av G-proteinkopplade receptorer . Observerade heterodimerer inkluderar A 2A –CB 1 , CB 1 –D 2 , OX 1 –CB 1 , medan många fler kanske bara är tillräckligt stabila för att existera in vivo. CB 1 -receptor uppvisar en allosterisk modulerande bindningsställe .

Mekanism

CB 1- receptorn är en pre-synaptisk heteroreceptor som modulerar neurotransmittorfrisättning när den aktiveras på ett dosberoende, stereoselektivt och kikstoxin-känsligt sätt. CB 1 -receptorn aktiveras av cannabinoider , genereras naturligt inuti kroppen ( endocannabinoider ) eller införs i kroppen som cannabis eller en relaterad syntetisk förening.

Forskning tyder på att majoriteten av CB 1 -receptorerna är kopplade genom G i/o -proteiner. Vid aktivering, CB 1 uppvisar receptom dess effekter främst genom aktivering av G i , vilket minskar den intracellulära cAMP-koncentrationen genom att hämma dess produktion enzym , adenylatcyklas och ökar mitogenaktiverat proteinkinas (MAP-kinas) koncentration. Alternativt kan i vissa sällsynta fall CB 1 -receptoraktivering kan vara kopplad till G s proteiner, som stimulerar adenylatcyklas . cAMP är känt för att fungera som en andra budbärare kopplad till en mängd olika jonkanaler, inklusive de positivt påverkade inåt korrigerande kaliumkanalerna (= Kir eller IRK) och kalciumkanaler , som aktiveras genom cAMP-beroende interaktion med sådana molekyler som proteinkinas A (PKA), proteinkinas C (PKC), Raf-1 , ERK , JNK , p38 , c-fos , c-jun och andra.

När det gäller funktionen förkortar inhiberingen av intracellulärt cAMP-uttryck varaktigheten av pre-synaptiska åtgärdspotentialer genom att förlänga de korrigerande strömmarna av kalium A-typ, som normalt inaktiveras vid fosforylering av PKA. Denna inhibering växer mer uttalad när den beaktas med effekten av aktiverade CB 1- receptorer för att begränsa kalciuminträde i cellen, vilket inte sker genom cAMP utan genom en direkt G-proteinmedierad inhibering. Eftersom presynaptisk kalciuminträde är ett krav för vesikelfrisättning kommer denna funktion att minska sändaren som kommer in i synapsen vid frisläppande. Det relativa bidraget för var och en av dessa två hämmande mekanismer beror på variansen av jonkanaluttryck efter celltyp.

CB 1 -receptom kan även allosteriskt moduleras av syntetiska ligander i ett positivt och negativt sätt. Exponering in vivo för THC försämrar långsiktig potentiering och leder till en minskning av fosforylerad CREB .

Sammanfattningsvis har CB 1 -receptoraktivitet befunnits vara kopplad till vissa jonkanaler på följande sätt:

  • Positivt för inåt korrigerande och A-typ utåt kaliumkanaler.
  • Negativt för D-typ utåt kaliumkanaler
  • Negativt till kalciumkanaler av N-typ och P/Q-typ.

Uttryck

CB 1 -receptorn kodas av genen CNR1, lokaliserad på human kromosom 6. Två transkriptvarianter som kodar för olika isoformer har beskrivits för denna gen. CNR1 ortologer har identifierats i de flesta däggdjur .

CB 1- receptorn uttrycks pre-synaptiskt vid både glutaminerga och GABAergiska interneuroner och fungerar i själva verket som en neuromodulator för att hämma frisättning av glutamat och GABA . Upprepad administrering av receptoragonister kan resultera i receptorinternalisering och/eller en minskning av receptorproteinsignalering.

Den inversa agonisten MK-9470 gör det möjligt att producera in vivo- bilder av fördelningen av CB 1- receptorer i den mänskliga hjärnan med positronemissionstomografi .

Hjärna

Cnr1 uttrycks i stor utsträckning i alla större regioner i mushjärnan efter födseln dag 14, men är iögonfallande frånvarande i stora delar av thalamus.

CB 1 -receptorer uttrycks tätast i centrala nervsystemet och är till stor del ansvariga för att förmedla effekterna av cannabinoidbindning i hjärnan. Endocannabinoider som frigörs av ett depolariserat neuron binder till CB 1- receptorer på pre-synaptiska glutamatergiska och GABAergiska neuroner, vilket resulterar i en respektive minskning av antingen glutamat- eller GABA-frisättning. Begränsning av glutamatfrisättning orsakar minskad excitation, medan begränsning av GABA -frisättning undertrycker hämning, en vanlig form av kortsiktig plasticitet där depolarisering av en enda neuron inducerar en minskning av GABA -medierad inhibering, vilket i själva verket spänner den postsynaptiska cellen.

Varierande nivåer av CB 1 -uttryck kan detekteras i luktlampan , kortikala regioner ( neocortex , pyriform cortex , hippocampus och amygdala ), flera delar av basala ganglier , thalamiska och hypotalamiska kärnor och andra subkortikala regioner (t.ex. septalregionen ) , cerebellar cortex och hjärnstammskärnor (t.ex. periaqueductal grå ).

Hippocampusbildning

CB 1 -mRNA -transkript finns i överflöd i GABAergiska internuroner i hippocampus , vilket indirekt återspeglar uttrycket av dessa receptorer och belyser den etablerade effekten av cannabinoider på minnet . Dessa receptorer är tätt belägna i cornu ammonis pyramidala celler, som är kända för att frigöra glutamat . Cannabinoider undertrycker induktionen av LTP och LTD i hippocampus genom att hämma dessa glutamatergiska neuroner. Genom att minska koncentrationen av glutamat som frigörs under tröskeln som är nödvändig för att depolarisera den postsynaptiska receptorn NMDA , en receptor som är känd för att vara direkt relaterad till induktion av LTP och LTD, är cannabinoider en avgörande faktor för minnets selektivitet. Dessa receptorer uttrycks starkt av såväl GABAergiska interneuroner som glutamatergiska huvudneuroner. En högre densitet finns dock inom GABAergiska celler. Detta innebär att även om synaptisk styrka/frekvens, och därmed potential att inducera LTP, sänks, ökas nettohippocampusaktiviteten. Dessutom hämmar CB 1 -receptorer i hippocampus indirekt frisättningen av acetylkolin . Detta fungerar som den modulerande axeln mot GABA, vilket minskar neurotransmittorns frisättning. Cannabinoider spelar sannolikt också en viktig roll i utvecklingen av minne genom deras nyfödda främjande av myelinbildning , och därmed den individuella segregeringen av axoner.

Basala ganglierna

CB 1- receptorer uttrycks i de basala ganglierna och har väletablerade effekter på rörelse hos gnagare . Precis som i hippocampus hämmar dessa receptorer frisättningen av glutamat- eller GABA -sändare, vilket resulterar i minskad excitation eller minskad hämning baserat på cellen de uttrycks i. Överensstämmer med det variabla uttrycket av både excitatoriskt glutamat och hämmande GABA -interneuroner i båda basala ganglierna direkta och indirekta motoröglor, syntetiska cannabinoider är kända för att påverka detta system i ett dosberoende trifasiskt mönster. Minskad rörelseaktivitet ses vid både högre och lägre koncentrationer av applicerade cannabinoider , medan en förbättrad rörelse kan uppstå vid måttliga doser. Dessa dosberoende effekter har emellertid studerats främst hos gnagare, och den fysiologiska grunden för detta trifasiska mönster motiverar framtida forskning på människor. Effekterna kan variera beroende på platsen för cannabinoidapplikation, input från högre kortikala centra och om läkemedelsapplikationen är ensidig eller bilateral.

Cerebellum och neocortex

Rollen av CB 1 -receptom i regleringen av motoriska rörelser kompliceras av det ytterligare uttrycket av denna receptor i lillhjärnan och neocortex , två regioner associerade med samordning och initiering av rörelse. Forskning tyder på att anandamid syntetiseras av Purkinje -celler och verkar på presynaptiska receptorer för att hämma glutamatfrisättning från granulatceller eller GABA -frisättning från korgcellernas terminaler. I neocortex är dessa receptorer koncentrerade på lokala interneuroner i cerebrala skikt II-III och V-VI. Jämfört med råttahjärnor uttrycker människor fler CB 1 -receptorer i hjärnbarken och amygdala och mindre i lillhjärnan, vilket kan hjälpa till att förklara varför motorisk funktion verkar vara mer komprometterad hos råttor än människor vid applicering av cannabinoider.

Ryggrad

Många av de dokumenterade analgetiska effekterna av cannabinoider är baserade på interaktionen av dessa föreningar med CB 1 -receptorer på ryggmärgs interneuroner i de ytliga nivåer i dorsala hornet , känd för sin roll i nociceptiv bearbetning. I synnerhet uttrycks CB 1 kraftigt i skikt 1 och 2 i ryggmärgens dorsala horn och i lamina 10 vid den centrala kanalen. Dorsal root ganglion uttrycker också dessa receptorer, som riktar sig till en mängd olika perifera terminaler som är involverade i nociception. Signaler på detta spår överförs också till periaqueductal grå (PAG) i mitthjärnan. Endogena cannabinoider antas uppvisa en smärtstillande effekt på dessa receptorer genom att begränsa både GABA och glutamat av PAG-celler som relaterar till nociceptiv ingångsbehandling, en hypotes som överensstämmer med att anandamidfrisättningen i PAG ökas som svar på smärtutlösande stimuli.

Övrig

CB 1 uttrycks på flera celltyper i hypofysen , sköldkörteln och eventuellt i binjurarna . CB 1 uttrycks också i flera celler relaterade till metabolism, såsom fettceller , muskelceller , leverceller (och även i endotelcellerna , Kupffer -celler och stellatceller i levern ) och i matsmältningskanalen . Det uttrycks också i lungorna och njuren .

CB 1 finns på Leydig -celler och spermier hos människor . Hos kvinnor finns det i äggstockarna , äggledarna myometrium , decidua och moderkakan . Det har också varit inblandat i den korrekta utvecklingen av embryot .

CB 1 uttrycks också i näthinnan . I näthinnan uttrycks de i fotoreceptorerna, inre plexiform, yttre plexiform, bipolära celler, ganglionceller och retinala pigmentepitelceller. I det visuella systemet inducerar cannabinoids agonist en dosberoende modulering av kalcium-, klorid- och kaliumkanaler. Detta förändrar vertikal överföring mellan fotoreceptor, bipolära och ganglionceller. Att ändra vertikal överföring resulterar i sin tur i hur synen uppfattas.

Användning av antagonister

Selektiva CB 1 -agonister kan användas för att isolera effekterna av receptorn från CB 2 -receptorn, eftersom de flesta cannabinoider och endocannabinoider binder till båda receptortyperna. CB 1 -selektiva antagonister används för viktminskning och rökstopp (se Rimonabant ). Ett betydande antal antagonister till CB1 -receptorn har upptäckts och karakteriserats. TM38837 har utvecklats som en CB1 -receptorantagonist som endast är inriktad på perifera CB1 -receptorer.

Ligander

Agonister

Selektiv

Ospecificerad effekt

Partiell

Endogen
Fyto/syntet

Full

Endogen
Fyto/syntet

Allosterisk agonist

  • GAT228

Antagonister

Omvända agonister

Allosteriska modulatorer

Bindande affiniteter

CB 1 -affinitet (K i ) Effekt mot CB 1 CB 2 -affinitet (K i ) Effekt mot CB 2 Typ Referenser
Anandamid 78 nM Partiell agonist 370 nM Partiell agonist Endogen
N-Arachidonoyl dopamin 250 nM Agonist 12000 nM ? Endogen
2-Arachidonoylglycerol 58,3 nM Full agonist 145 nM Full agonist Endogen
2-arakidonylglyceryleter 21 nM Full agonist 480 nM Full agonist Endogen
Tetrahydrocannabinol 10 nM Partiell agonist 24 nM Partiell agonist Fytogen
EGCG 33600 nM Agonist 50000+ nM ? Fytogen
AM-1221 52,3 nM Agonist 0,28 nM Agonist Syntetisk
AM-1235 1,5 nM Agonist 20,4 nM Agonist Syntetisk
AM-2232 0,28 nM Agonist 1,48 nM Agonist Syntetisk
UR-144 150 nM Full agonist 1,8 nM Full agonist Syntetisk
JWH-007 9,0 nM Agonist 2,94 nM Agonist Syntetisk
JWH-015 383 nM Agonist 13,8 nM Agonist Syntetisk
JWH-018 9,00 ± 5,00 nM Full agonist 2,94 ± 2,65 nM Full agonist Syntetisk

Evolution

Den CNR1 genen används i djur som en kärn-DNA fylogenetiskt markör. Denna intronlösa gen har först använts för att utforska fylogenin hos de stora däggdjursgrupperna och bidrog till att avslöja att placentabeställningar fördelas i fem stora klader: Xenarthra , Afrotheria , Laurasiatheria , Euarchonta och Glires . CNR1 har också visat sig vara användbart vid lägre taxonomiska nivåer, såsom gnagare , och för identifiering av dermopteraner som de närmaste släktingarna till primaten.

Se även

Referenser

externa länkar

Denna artikel innehåller text från United States National Library of Medicine , som är offentligt .