Gallsyra - Bile acid

Gallsyror är steroid syror finns huvudsakligen i gallan av däggdjur och andra ryggradsdjur . Olika gallsyror syntetiseras i levern . Gallsyror konjugeras med taurin- eller glycinrester för att ge anjoner som kallas gallsalter .

Primära gallsyror är de som syntetiseras av levern. Sekundära gallsyror är resultatet av bakteriella verkningar i tjocktarmen . Hos människor är taurokolsyra och glykokolsyra (derivat av cholsyra ) och taurochenodeoxycholic acid och glycochenodeoxycholic acid (derivat av chenodeoxycholic acid ) de viktigaste gallsalterna. De är ungefär lika stora i koncentration. Salterna av deras 7-alfa-dehydroxylerade derivat, deoxikolsyra och litokolsyra , finns också, med derivat av cholic, chenodeoxycholic och deoxycholic acid står för över 90% av humana gallgallsyror.

Gallsyror utgör cirka 80% av de organiska föreningarna i galla (andra är fosfolipider och kolesterol ). En ökad utsöndring av gallsyror ger en ökning av gallflödet. Gallsyror underlättar matsmältningen av kostfetter och oljor . De fungerar som micellbildande ytaktiva ämnen , som inkapslar näringsämnen, vilket underlättar deras absorption. Dessa miceller suspenderas i chymen före vidare bearbetning . Gallsyror har också hormonella verkningar i hela kroppen, särskilt genom den farnesoida X -receptorn och GPBAR1 (även känd som TGR5).

Struktur av cholsyra som visar samband med andra gallsyror

Produktion

Primära gallsyror

Gallsyrasyntes sker i leverceller , som syntetiserar primära gallsyror ( cholsyra och chenodeoxykolsyra hos människor) via cytokrom P450 -förmedlad oxidation av kolesterol i en flerstegsprocess. Ungefär 600 mg gallsalter syntetiseras dagligen för att ersätta gallsyror som går förlorade i avföringen, även om, som beskrivs nedan, utsöndras mycket större mängder, återabsorberas i tarmen och återvinns.

Det hastighetsbegränsande steget vid syntes är tillsatsen av en hydroxylgrupp i steroidkärnans sjunde position av enzymet kolesterol 7 alfa-hydroxylas . Detta enzym är nedregleras av cholsyra, uppregleras av kolesterol och inhiberas av insatser av ileala hormonet FGF15 / 19 .

Innan någon av gallsyrorna utsöndras (primär eller sekundär, se nedan), konjugerar levercellerna dem med antingen glycin eller taurin för att bilda totalt 8 möjliga konjugerade gallsyror . Dessa konjugerade gallsyror kallas ofta gallsalter . Den pKa av de okonjugerade gallsyror är mellan 5 och 6,5, och pH av duodenum varierar mellan 3 och 5, så när okonjugerade gallsyror är i tolvfingertarmen, är de nästan alltid protonerad (HA-form), vilket gör dem relativt olösliga i vatten. Konjugerande gallsyror med aminosyror sänker pKa för gallsyra/aminosyrakonjugat till mellan 1 och 4. Således är konjugerade gallsyror nästan alltid i sin deprotoniserade (A-) form i tolvfingertarmen, vilket gör dem mycket mer vatten -lösliga och mycket mer kapabla att uppfylla sin fysiologiska funktion av emulgerande fett.

Sekundära gallsyror

När de väl utsöndras i tarmens lumen modifieras gallsalter av tarmbakterier. De är delvis dehydroxylerade. Deras glycin- och tauringrupper avlägsnas för att ge de sekundära gallsyrorna , deoxikolsyra och litokolsyra . Cholsyra omvandlas till deoxikolsyra och kinodeoxikolsyra till litokolsyra. Alla fyra av dessa gallsyror återvinns, i en process som kallas enterohepatisk cirkulation .

Funktioner

Fettsmältning

Som amfipatiska molekyler med hydrofoba och hydrofila regioner sitter konjugerade gallsalter vid lipid/vatten -gränssnittet och bildar miceller över rätt koncentration . Den extra lösligheten hos konjugerade gallsalter hjälper till i deras funktion genom att förhindra passiv återupptagning i tunntarmen. Som ett resultat är koncentrationen av gallsyror/salter i tunntarmen tillräckligt hög för att bilda miceller och solubilisera lipider. "Kritisk micellkoncentration" avser både en inneboende egenskap hos själva gallsyran och mängden gallsyra som är nödvändig för att fungera vid spontan och dynamisk bildning av miceller. Gallsyrainnehållande miceller hjälper lipaser att smälta lipider och tar dem nära tarmborstens gränsmembran , vilket resulterar i fettabsorption.

Syntes av gallsyror är en viktig väg för kolesterolmetabolism hos de flesta andra arter än människor. Kroppen producerar cirka 800 mg kolesterol per dag och ungefär hälften av det används för gallsyrasyntes som producerar 400–600 mg dagligen. Mänskliga vuxna utsöndrar mellan 12-18 g gallsyror i tarmen varje dag, mestadels efter måltider. Gallsyrapoolstorleken är mellan 4-6 g, vilket innebär att gallsyror återvinns flera gånger varje dag. Cirka 95% av gallsyrorna absorberas genom aktiv transport i ileum och återvinns tillbaka till levern för ytterligare utsöndring i gallsystemet och gallblåsan. Denna enterohepatiska cirkulation av gallsyror tillåter en låg synteshastighet, endast cirka 0,3 g/dag, men med stora mängder som utsöndras i tarmen.

Gallsyror har andra funktioner, inklusive att eliminera kolesterol från kroppen, driva gallflödet för att eliminera vissa kataboliter (inklusive bilirubin ), emulgera fettlösliga vitaminer för att möjliggöra deras absorption, och hjälpa till med rörlighet och minskning av bakteriefloran som finns i tunntarmen och gallvägarna.

Cell signalering

Gallsyror har metaboliska verkningar i kroppen som liknar hormoners , som verkar genom två specifika receptorer, den farnesoida X-receptorn och G-proteinkopplade gallsyrareceptorn / TGR5 . De binder mindre specifikt till vissa andra receptorer och har rapporterats reglera aktiviteten hos vissa enzymer och jonkanaler och syntesen av olika ämnen inklusive endogena fettsyra etanolamider .

Struktur och syntes

Gallsalter utgör en stor familj av molekyler, sammansatta av en steroidstruktur med fyra ringar, en fem- eller åtta-kol-sidokedja som slutar i en karboxylsyra och flera hydroxylgrupper, vars antal och orientering är olika mellan de specifika gallsalter. De fyra ringarna är märkta A, B, C och D, från längst till närmast sidokedjan med karboxylgruppen. D-ringen är mindre med ett kol än de andra tre. Strukturen är vanligtvis ritad med A till vänster och D till höger. Hydroxylgrupperna kan ha en av två konfigurationer: antingen uppåt (eller utåt), betecknat beta (β; ofta ritat enligt konventionen som en heldragen linje) eller nedåt, benämnt alfa (α; visas som en streckad linje). Alla gallsyror har en 3-hydroxylgrupp, härledd från modermolekylen, kolesterol, där 3-hydroxylen är beta.

IUPAC rekommenderade ringbokstäver (vänster) och atomnummerering (höger) av steroidskelettet. De fyra ringarna AD bildar en steran kärna.

Det inledande steget i den klassiska vägen för leversyntes av gallsyror är enzymatisk tillsats av en 7a-hydroxylgrupp genom kolesterol 7a-hydroxylas (CYP7A1) som bildar 7a-hydroxikolesterol . Detta metaboliseras sedan till 7a-hydroxi-4-kolesten-3-on . Det finns flera steg i gallsyrasyntesen som kräver 14 enzymer totalt. Dessa resulterar i att korsningen mellan de två första steroidringarna (A och B) ändras, vilket gör molekylen böjd; i denna process omvandlas 3-hydroxylen till a-orienteringen. Den enklaste 24-kol-gallsyran har två hydroxylgrupper vid positionerna 3α och 7α. Detta är 3α, 7α-dihydroxy-5β-cholan-24-oic acid, eller, som mer vanligtvis är känt, chenodeoxycholic acid . Denna gallsyra isolerades först från tamgåsen , från vilken "cheno" -delen av namnet härstammade (grekiska: χήν = gås). 5β i namnet betecknar orienteringen av korsningen mellan ringarna A och B i steroidkärnan (i detta fall är de böjda). Uttrycket "kolan" betecknar en särskild steroidstruktur av 24 kolatomer, och "24-syra" indikerar att karboxylsyran finns i position 24, i slutet av sidokedjan. Chenodeoxykolsyra tillverkas av många arter och är den prototypiska funktionella gallsyran.

En alternativ (sur) väg för gallsyrasyntes initieras av mitokondriellt sterol 27-hydroxylas ( CYP27A1 ), uttryckt i levern, och även i makrofager och andra vävnader. CYP27A1 bidrar avsevärt till total gallsyrasyntes genom att katalysera sterolsidokedjaoxidation, varefter klyvning av en tre-kolenhet i peroxisomerna leder till bildning av en C24-gallsyra. Mindre vägar initierade av 25-hydroxylas i levern och 24-hydroxylas i hjärnan kan också bidra till gallsyrasyntes. 7a-hydroxylas ( CYP7B1 ) genererar oxiteroler , som kan omvandlas ytterligare i levern till CDCA.

Cholsyra , 3α, 7α, 12α-trihydroxy-5β-cholan-24-oic acid, den mest förekommande gallsyran hos människor och många andra arter, upptäcktes före chenodeoxycholsyra. Det är en tri-hydroxi-gallsyra med 3 hydroxylgrupper (3α, 7α och 12α). Vid sin syntes i levern utförs 12α -hydroxylering genom den ytterligare verkan av CYP8B1 . Eftersom detta redan hade beskrivits gjorde upptäckten av chenodeoxcholsyra (med 2 hydroxylgrupper) denna nya gallsyra till en "deoxykolsyra" genom att den hade en färre hydroxylgrupp än cholsyra.

Deoxikolsyra bildas av cholsyra genom 7-dehydroxylering, vilket resulterar i 2 hydroxylgrupper (3α och 12α). Denna process med chenodeoxikolsyra resulterar i att en gallsyra med endast en 3α -hydroxylgrupp, kallad litokolsyra (lito = sten), har identifierats först i en gallsten från en kalv. Det är dåligt vattenlösligt och ganska giftigt för celler.

Olika ryggradsdjursfamiljer har utvecklats för att använda modifieringar av de flesta positioner på steroidkärnan och sidokedjan i gallsyrestrukturen. För att undvika problemen i samband med produktionen av litokolsyra lägger de flesta arter till en tredje hydroxylgrupp till kinodeoxikolsyra. Det efterföljande avlägsnandet av 7α-hydroxylgruppen med tarmbakterier kommer då att resultera i en mindre toxisk men fortfarande funktionell dihydroxigallsyra. Under ryggradsdjurens utveckling har ett antal positioner valts för placering av den tredje hydroxylgruppen. Ursprungligen gynnades 16α -positionen, särskilt hos fåglar. Senare ersattes denna position i ett stort antal arter som valde 12α -positionen. Primater (inklusive människor) använder 12α för sin tredje hydroxylgruppsposition och producerar cholsyra. Hos möss och andra gnagare bildar 6p -hydroxylering murikolsyror (α eller β beroende på 7 -hydroxylpositionen). Grisar har 6α-hydroxylering i hyokolsyra (3α, 6α, 7α-trihydroxy-5β-kolansyra) och andra arter har en hydroxylgrupp på position 23 i sidokedjan.

Ursodeoxykolsyra isolerades först från björngalla , som har använts medicinskt i århundraden. Dess struktur liknar kinodeoxikolsyra men med 7-hydroxylgruppen i p-position.

Obetikolsyra , 6a-etyl-kinodeoxikolsyra, är en halvsyntetisk gallsyra med större aktivitet som FXR-agonist som håller på att undersökas som ett farmaceutiskt medel.

Hormonella handlingar

Gallsyror fungerar också som steroidhormoner, utsöndrade från levern, absorberas från tarmen och har olika direkta metaboliska effekter i kroppen genom den kärnreceptorn Farnesoid X -receptorn (FXR), även känd under dess gennamn NR1H4 . En annan gallsyrareceptor är cellmembranreceptorn känd som G-proteinkopplad gallsyrareceptor 1 eller TGR5 . Många av deras funktioner som signalmolekyler i levern och tarmarna är genom att aktivera FXR, medan TGR5 kan vara involverad i metaboliska, endokrina och neurologiska funktioner.

Reglering av syntes

Som ytaktiva ämnen eller tvättmedel är gallsyror potentiellt giftiga för celler, och därför är deras koncentrationer tätt reglerade. Aktivering av FXR i levern hämmar syntesen av gallsyror och är en mekanism för återkopplingskontroll när gallsyranivåerna är för höga. För det andra ökar FXR -aktivering av gallsyror under absorption i tarmen transkription och syntes av FGF19 , som sedan hämmar gallsyrasyntesen i levern.

Metaboliska funktioner

Emerging bevis associerar FXR aktivering med förändringar i triglycerider ämnesomsättning , glukosmetabolism , och lever tillväxt.

Andra interaktioner

Gallsyror binder till vissa andra proteiner utöver deras hormonreceptorer (FXR och TGR5) och deras transportörer. Bland dessa proteinmål genererar enzymet N-acylfosfatidyletanolaminspecifikt fosfolipas D (NAPE-PLD) bioaktiva lipidamider (t.ex. den endogena cannabinoiden anandamid ) som spelar viktiga roller i flera fysiologiska vägar, inklusive stress- och smärtresponser, aptit och livslängd. NAPE-PLD organiserar ett direkt tvärsamtal mellan lipidamidsignaler och gallsyrafysiologi.

Klinisk signifikans

Hyperlipidemi

Eftersom gallsyror tillverkas av endogent kolesterol, kommer störningar av den enterohepatiska cirkulationen av gallsyror att sänka kolesterolet. Gallsyrasekvestranter binder gallsyror i tarmen och förhindrar återabsorption. Därigenom förskjuts mer endogent kolesterol till produktionen av gallsyror, vilket sänker kolesterolnivåerna. De utsöndrade gallsyrorna utsöndras sedan i avföringen.

Kolestas

Tester för gallsyror är användbara i både human- och veterinärmedicin, eftersom de hjälper till att diagnostisera ett antal tillstånd, inklusive typer av kolestas, såsom intrahepatisk graviditetskolestas , portosystemisk shunt och hepatisk mikrovaskulär dysplasi hos hundar. Strukturella eller funktionella abnormiteter i gallsystemet resulterar i en ökning av bilirubin ( gulsot ) och gallsyror i blodet. Gallsyror är relaterade till klåda ( klåda ) som är vanligt vid kolestatiska tillstånd som primär gallcirros (PBC), primär skleroserande kolangit eller intrahepatisk kolestas under graviditeten . Behandling med ursodeoxykolsyra har använts i många år vid dessa kolestatiska störningar.

Gallstenar

Förhållandet mellan gallsyror och kolesterolmättnad i galla och kolesterolutfällning för att producera gallsten har studerats ingående. Gallstenar kan bero på ökad mättnad av kolesterol eller bilirubin , eller från gallstasis. Lägre koncentrationer av gallsyror eller fosfolipider i galla minskar kolesterollösligheten och leder till mikrokristallbildning. Oral terapi med kinodeoxikolsyra och/eller ursodeoxikolsyra har använts för att lösa kolesterolgallstenar. Stenar kan återkomma när behandlingen avbryts. Gallsyraterapi kan vara av värde för att förhindra stenar under vissa omständigheter, till exempel efter bariatrisk kirurgi .

Gallsyra -diarré

Överskottskoncentrationer av gallsyror i tjocktarmen är en orsak till kronisk diarré . Det är vanligt när ileum är onormalt eller har tagits bort kirurgiskt, som vid Crohns sjukdom , eller orsakar ett tillstånd som liknar diarré-dominerande irritabelt tarmsyndrom (IBS-D). Detta tillstånd av gallsyra -diarré/ gallsyra -malabsorption kan diagnostiseras med SeHCAT -testet och behandlas med gallsyrasekvestranter .

Gallsyror och tjocktarmscancer

Gallsyror kan ha en viss betydelse vid utvecklingen av kolorektal cancer . Deoxykolsyra (DCA) ökar i koloninnehållet hos människor som svar på en fettrik kost. I populationer med hög förekomst av kolorektal cancer är avföringshalterna av gallsyror högre, och denna förening tyder på att ökad kolon exponering för gallsyror kan spela en roll i utvecklingen av cancer. I en särskild jämförelse var de fekala DCA -koncentrationerna hos infödda afrikaner i Sydafrika (som äter fettsnål kost) jämfört med afroamerikaner (som äter en högre fetthalt) 7,30 mot 37,51 nmol/g avföring med våt vikt. Indianer i Sydafrika har en låg förekomst av tjocktarmscancer på mindre än 1: 100 000, jämfört med den höga förekomsten av manliga afroamerikaner på 72: 100 000.

Experimentella studier föreslår också mekanismer för gallsyror vid tjocktarmscancer. Exponering av kolonceller för höga DCA -koncentrationer ökar bildandet av reaktiva syrearter , orsakar oxidativ stress och ökar också DNA -skador. Möss gavs en diet med tillsats DCA imitera kolon DCA nivåer hos människor på en fettrik kost utvecklade kolon neoplasi , inklusive adenom och adenokarcinom ( cancer ), till skillnad från möss som utfodrats en kontrolldiet producerar en tiondel av nivån på kolon DCA som inte hade någon kolon neoplasi .

Effekterna av ursodeoxykolsyra (UDCA) för att ändra risken för kolorektal cancer har undersökts i flera studier, särskilt vid primär skleroserande kolangit och inflammatorisk tarmsjukdom , med varierande resultat delvis relaterade till dosering. Genetisk variation i nyckelsyresyntesenzymet CYP7A1 påverkade effektiviteten av UDCA vid förebyggande av kolorektalt adenom i en stor studie.

Dermatologi

Gallsyror kan användas vid subkutana injektioner för att avlägsna oönskat fett (se mesoterapi ). Deoxykolsyra som injicerbar har fått FDA -godkännande för att lösa upp submentalt fett. Fas III -studier visade signifikanta svar även om många försökspersoner hade lindriga biverkningar av blåmärken, svullnad, smärta, domningar, erytem och fasthet runt det behandlade området.

Referenser

externa länkar