Faktor IX - Factor IX
Faktor IX (eller jul faktor ) ( EC 3.4.21.22 ) är ett av de serinproteaser av koagulering systemet; den tillhör peptidasfamiljen S1. Brist på detta protein orsakar hemofili B . Det upptäcktes 1952 efter att en ung pojke vid namn Stephen Christmas befanns sakna denna exakta faktor, vilket ledde till hemofili .
Koagulationsfaktor IX finns på Världshälsoorganisationens lista över viktiga läkemedel .
Fysiologi
Faktor IX produceras som en zymogen , en inaktiv föregångare. Det bearbetas för att ta bort signalpeptiden , glykosylerad och klyvs sedan av faktor XIa (av kontaktvägen) eller faktor VIIa (av vävnadsfaktorvägen) för att producera en tvåkedjig form, där kedjorna är länkade med en disulfidbrygga . När den aktiveras till faktor IXa , i närvaro av Ca2 + , membranfosfolipider och en faktor VIII -kofaktor, hydrolyserar den en arginin - isoleucinbindning i faktor X för att bilda faktor Xa.
Faktor IX inhiberas av antitrombin .
Faktor IX -uttryck ökar med åldern hos människor och möss. I musmodeller har mutationer inom promotorregionen för faktor IX en åldersberoende fenotyp.
Domänarkitektur
Faktorer VII , IX och X spelar alla nyckelroller i blodkoagulation och delar också en gemensam domänarkitektur. Faktor IX -proteinet består av fyra proteindomäner : Gla -domänen , två tandemkopior av EGF -domänen och en C -terminal trypsinliknande peptidasdomän som utför den katalytiska klyvningen.
Den N-terminala EGF-domänen har visat sig åtminstone delvis vara ansvarig för bindande vävnadsfaktor . Wilkinson et al . drar slutsatsen att resterna 88 till 109 av den andra EGF -domänen förmedlar bindning till trombocyter och sammansättning av faktor X -aktiverande komplex.
Strukturerna för alla fyra domänerna har lösts. En struktur för de två EGF-domänerna och den trypsinliknande domänen bestämdes för grisproteinet. Strukturen för Gla-domänen, som är ansvarig för Ca (II) -beroende fosfolipidbindning, bestämdes också med NMR .
Flera strukturer av "superaktiva" mutanter har lösts, vilket avslöjar arten av faktor IX -aktivering av andra proteiner i koaguleringskaskaden.
Genetik
Den gen för faktor IX är belägen på X-kromosomen (Xq27.1-q27.2) och är därför X-bunden recessiv : mutationer i denna gen påverkar män mycket oftare än kvinnor. Det klonades första gången 1982 av Kotoku Kurachi och Earl Davie .
Polly , ett transgent klonat Poll Dorset -får som bär genen för faktor IX, producerades av Dr Ian Wilmut vid Roslin Institute 1997.
Roll i sjukdom
Brist på faktor IX orsakar julsjukdom ( hemofili B ). Över 3000 varianter av faktor IX har beskrivits, vilket påverkar 73% av de 461 resterna; vissa orsakar inga symptom, men många leder till en signifikant blödningsstörning. Den ursprungliga julsjukdomsmutationen identifierades genom sekvensering av julens DNA och avslöjade en mutation som förändrade en cystein till en serin. Rekombinant faktor IX används för att behandla julsjukdom. Formuleringar inkluderar:
- nonacog alfa (varumärke BeneFix)
- albutrepenonacog alfa (varumärke Idelvion)
- eftrenonacog alfa (varumärke Alprolix)
- nonacog beta pegol (varumärke Refixia)
Vissa sällsynta mutationer av faktor IX resulterar i förhöjd koagulationsaktivitet och kan resultera i koagulationssjukdomar, såsom djup venetrombos . Denna förstärkning av funktionsmutation gör proteinet hyperfunktionellt och är associerat med familjär tidig trombofili.
Faktor IX -brist behandlas genom injektion av renad faktor IX producerad genom kloning i olika djur- eller djurcellvektorer. Tranexaminsyra kan vara av värde hos patienter som genomgår operation som har ärvt faktor IX -brist för att minska den perioperativa risken för blödning.
En lista över alla mutationer i Faktor IX sammanställs och underhålls av EAHAD.
Koagulationsfaktor IX finns på Världshälsoorganisationens lista över viktiga läkemedel .
Referenser
Vidare läsning
- Davie EW, Fujikawa K (1975). "Grundläggande mekanismer vid blodkoagulation". Årlig granskning av biokemi . 44 : 799–829. doi : 10.1146/annurev.bi.44.070175.004055 . PMID 237463 .
- Sommer SS (juli 1992). "Bedömning av det underliggande mönstret för mänskliga könsmutationer: lärdomar från faktor IX -genen". FASEB Journal . 6 (10): 2767–74. doi : 10.1096/fasebj.6.10.1634040 . PMID 1634040 . S2CID 15211597 .
- Lenting PJ, van Mourik JA, Mertens K (dec 1998). "Koagulationsfaktor VIII: s livscykel med tanke på dess struktur och funktion". Blod . 92 (11): 3983–96. doi : 10.1182/blood.V92.11.3983 . PMID 9834200 .
- Lowe GD (dec 2001). "Faktor IX och trombos" (PDF) . British Journal of Hematology . 115 (3): 507–13. doi : 10.1046/j.1365-2141.2001.03186.x . PMID 11736930 . S2CID 44650866 .
- O'Connell NM (juni 2003). "Faktor XI-brist-från molekylär genetik till klinisk hantering". Blodkoagulation och fibrinolys . 14 Suppl 1: S59-64. doi : 10.1097/00001721-200306001-00014 . PMID 14567539 .
- Du X (maj 2007). "Signalering och reglering av trombocytglykoprotein Ib-IX-V-komplexet". Nuvarande åsikt i hematologi . 14 (3): 262–9. doi : 10.1097/MOH.0b013e3280dce51a . PMID 17414217 . S2CID 39904506 .
externa länkar
- "Koagulationsfaktor IX (rekombinant), Fc Fusion Protein" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
- "Eftrenonakog alfa" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
- "Nonacog alfa" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
- "Albutrepenonacog alfa" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
- "Nonacog beta pegol" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
- Översikt över all strukturinformation som finns tillgänglig i PDB för UniProt : P00740 (koagulationsfaktor IX) på PDBe-KB .
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW -post om Hemophilia B
- Den Merops online-databas för peptidaser och deras hämmare: S01.214