Beteendepigenetik - Behavioral epigenetics

Beteendepigenetik är studieområdet som undersöker epigenetikens roll vid utformning av djur (inklusive mänskligt ) beteende . Den försöker förklara hur vård formar naturen, där naturen hänvisar till biologisk ärftlighet och vård refererar till praktiskt taget allt som händer under livslängden (t.ex. social erfarenhet, kost och näring och exponering för toxiner). Beteendepigenetik försöker ge en ram för att förstå hur uttryck av gener påverkas av erfarenheter och omgivning för att producera individuella skillnader i beteende , kognition , personlighet och mental hälsa .

Epigenetisk genreglering involverar övriga förändringar än till sekvensen av DNA och inkluderar ändringar i histoner (proteiner runt vilka DNA inslagna) och DNA-metylering . Dessa epigenetiska förändringar kan påverka tillväxten av neuroner i den utvecklande hjärnan samt ändra neurons aktivitet i den vuxna hjärnan. Tillsammans kan dessa epigenetiska förändringar i neuronstruktur och funktion ha ett tydligt inflytande på en organisms beteende.

Bakgrund

Inom biologi , och specifikt genetik , är epigenetik studien av ärftliga förändringar i genaktivitet som inte orsakas av förändringar i DNA -sekvensen; termen kan också användas för att beskriva studiet av stabila, långsiktiga förändringar i transkriptionell potential hos en cell som inte nödvändigtvis är ärftliga.

Exempel på mekanismer som producerar sådana förändringar är DNA -metylering och histonmodifiering , som var och en förändrar hur gener uttrycks utan att ändra den underliggande DNA -sekvensen . Genuttryck kan kontrolleras genom verkan av repressorproteiner som fäster vid ljuddämpande områden i DNA: t.

Modifieringar av epigenomen förändrar inte DNA.

DNA -metylering stänger av en gen - det resulterar i att genetisk information inte kan läsas från DNA; avlägsnande av metyltaggen kan slå på genen igen.

Histonmodifiering förändrar hur DNA förpackas i kromosomer. Dessa förändringar påverkar hur gener uttrycks.

Epigenetik har ett starkt inflytande på utvecklingen av en organism och kan förändra uttrycket av individuella egenskaper. Epigenetiska förändringar inträffar inte bara hos det utvecklande fostret, utan också hos individer under hela människans livslängd. Eftersom vissa epigenetiska modifieringar kan överföras från en generation till nästa, kan efterföljande generationer påverkas av de epigenetiska förändringar som ägde rum hos föräldrarna.

Upptäckt

Det första dokumenterade exemplet på epigenetik som påverkar beteende gavs av Michael Meaney och Moshe Szyf . När de arbetade vid McGill University i Montréal 2004 upptäckte de att den typ och mängden av vård som en moderåtta ger under de första veckorna av råttans barndom avgör hur den råttan reagerar på stress senare i livet. Denna stresskänslighet kopplades till en nedreglering av uttrycket av glukokortikoidreceptorn i hjärnan. I sin tur, var detta nedreglering befunnits vara en följd av omfattningen av metyleringen i promotorregionen av glukokortikoidreceptorn genen . Omedelbart efter födseln fann Meaney och Szyf att metylgrupper undertrycker glukokortikoidreceptorgenen i alla råttvalpar, vilket gör att genen inte kan varva ner från histonen för att transkriberas, vilket orsakar ett minskat stressrespons. Vårdande beteenden från moderåttan befanns stimulera aktivering av stresssignaleringsvägar som tar bort metylgrupper från DNA. Detta släpper ut den tätt sårade genen och utsätter den för transkription. Glukokortikoidgenen aktiveras, vilket resulterar i sänkt stressrespons. Råttungar som får en mindre vårdande uppväxt är mer känsliga för stress under hela sin livstid.

Detta banbrytande arbete med gnagare har varit svårt att replikera hos människor på grund av en allmän brist på tillgång till mänsklig hjärnvävnad för mätning av epigenetiska förändringar.

Forskning om epigenetik inom psykologi

Ångest och risktagande

Monozygotiska tvillingar är identiska tvillingar. Tvillingstudier hjälper till att avslöja epigenetiska skillnader relaterade till olika aspekter av psykologi.

I en liten klinisk studie på människor som publicerades 2008 var epigenetiska skillnader kopplade till skillnader i risktagande och reaktioner på stress hos monozygotiska tvillingar . Studien identifierade tvillingar med olika livsvägar, varvid en tvilling visade risktagande beteenden och den andra visade riskavvikande beteenden. Epigenetiska skillnader i DNA -metylering av CpG -öarna proximala till DLX1 -genen korrelerade med det olika beteendet. Författarna till tvillingstudien noterade att trots sambandet mellan epigenetiska markörer och skillnader i personlighetsdrag kan epigenetik inte förutsäga komplexa beslutsprocesser som karriärval.

Påfrestning

Den hypotalamiska hypofysens binjuraxel är involverad i den mänskliga stressresponsen .

Djur- och människostudier har funnit samband mellan dålig vård under barndomen och epigenetiska förändringar som korrelerar med långsiktiga försämringar som orsakas av försummelse.

Studier på råttor har visat samband mellan mödravård när det gäller föräldraslickning av avkommor och epigenetiska förändringar. En hög slickningsnivå resulterar i en långsiktig minskning av stressresponset mätt beteendemässigt och biokemiskt i element i hypotalamus-hypofys-binjuraxeln (HPA). Vidare hittades minskad DNA -metylering av glukokortikoidreceptorgenen hos avkommor som upplevde en hög slicknivå; glukokortikoidreceptorn spelar en nyckelroll för att reglera HPA. Motsatsen finns hos avkommor som upplevde låga slickningar, och när valparna byts omvänds de epigenetiska förändringarna. Denna forskning ger bevis för en underliggande epigenetisk mekanism. Ytterligare stöd kommer från experiment med samma inställning, med hjälp av läkemedel som kan öka eller minska metylering. Slutligen kan epigenetiska variationer i föräldravården överföras från en generation till nästa, från mor till kvinnlig avkomma. Kvinnliga avkommor som fick ökad föräldravård (dvs. hög slickning) blev mödrar som sysslade med hög slickning och avkommor som fick mindre slickning blev mödrar som ägnade sig åt mindre slickning.

Hos människor visade en liten klinisk forskningsstudie sambandet mellan prenatal exponering för moderns humör och genetiskt uttryck som resulterade i ökad reaktivitet mot stress hos avkommor. Tre grupper av spädbarn undersöktes: de födda av mödrar som läkade mot depression med serotoninåterupptagshämmare ; de som är födda av deprimerade mödrar som inte behandlas för depression; och de som är födda till icke-deprimerade mödrar. Prenatal exponering för deprimerat/ängsligt humör var associerat med ökad DNA -metylering vid glukokortikoidreceptorgenen och till ökad HPA -axelstressreaktivitet. Resultaten var oberoende av om mödrarna behandlades farmaceutiskt för depression.

Ny forskning har också visat sambandet mellan metylering av moderns glukokortikoidreceptor och moderns neurala aktivitet som svar på mor-spädbarnsinteraktioner på video. Längsgående uppföljning av dessa spädbarn kommer att vara viktigt för att förstå effekten av tidig vård i denna högriskpopulation på barnepigenetik och beteende.

Kognition

Inlärning och minne

En granskning från 2010 diskuterar DNA -metyleringens roll i minnesbildning och lagring, men de exakta mekanismerna som involverar neuronal funktion, minne och metyleringsomvändning är fortfarande oklara.

Studier på gnagare har funnit att miljön påverkar epigenetiska förändringar relaterade till kognition , när det gäller inlärning och minne; miljöanrikning korrelerade med ökad histonacetylering och verifiering genom administrering av histondeacetylashämmare inducerad spiring av dendriter, ett ökat antal synapser och återinfört lärandebeteende och tillgång till långsiktiga minnen. Forskning har också kopplat inlärning och långsiktig minnesbildning till reversibla epigenetiska förändringar i hippocampus och cortex hos djur med normalt fungerande, icke-skadade hjärnor. I mänskliga studier visar hjärnan från slakt från Alzheimers patienter ökade histon-de-acetylasnivåer.

Psykopatologi och psykisk hälsa

Drogmissbruk

Signalkaskad i kärnan accumbens som resulterar i psykostimulerande beroende v t e Obs: färgad text innehåller artikellänkar. Kärnkraftsporer Kärnmembran Plasmamembran Ca v 1.2 NMDAR AMPAR DRD1 DRD5 DRD2 DRD3 DRD4 G s G i/o AC läger läger PKA Kam CaMKII DARPP-32 PP1 PP2B CREB ΔFosB JunD c-Fos SIRT1 HDAC1 Detta diagram visar signalhändelserna i hjärnans belöningscenter som orsakas av kronisk högdosexponering för psykostimulanter som ökar koncentrationen av synaptisk dopamin, som amfetamin , metamfetamin och fenetylamin . Efter presynaptisk dopamin och glutamat samfrisättning av sådana psykostimulanter utlöser postsynaptiska receptorer för dessa signalsubstanser interna signalhändelser genom en cAMP-beroende väg och en kalciumberoende väg som i slutändan resulterar i ökad CREB- fosforylering. Fosforylerad CREB ökar nivåerna av ΔFosB, vilket i sin tur undertrycker c-Fos- genen med hjälp av corepressorer ; c-Fos- repression fungerar som en molekylär switch som möjliggör ackumulering av ΔFosB i neuron. En mycket stabil (fosforylerad) form av ΔFosB, en som kvarstår i neuroner i 1-2  månader, ackumuleras långsamt efter upprepad högdosexponering för stimulanser genom denna process. ΔFosB fungerar som "ett av huvudkontrollproteinerna" som producerar beroenderelaterade strukturförändringar i hjärnan och vid tillräcklig ackumulering, med hjälp av dess nedströms mål (t.ex. kärnfaktor kappa B ), inducerar det ett beroendeframkallande tillstånd.

Miljö- och epigenetiska influenser verkar samverka för att öka risken för missbruk . Exempelvis har miljöstress visat sig öka risken för missbruk . I ett försök att hantera stress kan alkohol och droger användas som en flykt. Men när missbruket har börjat kan dock epigenetiska förändringar ytterligare förvärra de biologiska och beteendemässiga förändringarna som är förknippade med beroende.

Även kortsiktig missbruk kan ge långvariga epigenetiska förändringar i hjärnan hos gnagare, via DNA-metylering och histonmodifiering. Epigenetiska modifieringar har observerats i studier på gnagare som innefattar etanol , nikotin , kokain , amfetamin , metamfetamin och opiater . Specifikt förändrar dessa epigenetiska förändringar genuttryck, vilket i sin tur ökar sårbarheten hos en individ för att delta i upprepad substansöverdosering i framtiden. I sin tur resulterar ökat missbruk i ännu större epigenetiska förändringar i olika komponenter i ett gnagars belöningssystem (t.ex. i nucleus accumbens ). Därför uppstår en cykel där förändringar i områden i belöningssystemet bidrar till de långvariga neurala och beteendemässiga förändringarna som är förknippade med den ökade sannolikheten för missbruk, upprätthållandet av beroende och återfall . Hos människor har alkoholkonsumtion visat sig ge epigenetiska förändringar som bidrar till det ökade suget efter alkohol. Som sådan kan epigenetiska modifieringar spela en roll i utvecklingen från det kontrollerade intaget till förlusten av kontrollen över alkoholkonsumtion. Dessa förändringar kan vara långsiktiga, vilket framgår av rökare som fortfarande har nikotinrelaterade epigenetiska förändringar tio år efter upphörande . Därför kan epigenetiska modifieringar redogöra för några av de beteendeförändringar som i allmänhet är förknippade med beroende. Dessa inkluderar: repetitiva vanor som ökar risken för sjukdomar, och personliga och sociala problem; behov av omedelbar tillfredsställelse ; höga återfallshastigheter efter behandling; och känslan av förlust av kontroll.

Bevis för relaterade epigenetiska förändringar har kommit från mänskliga studier med alkohol, nikotin och opiatmissbruk. Bevis för epigenetiska förändringar som härrör från missbruk av amfetamin och kokain härrör från djurstudier. Hos djur har läkemedelsrelaterade epigenetiska förändringar hos fäder också visat sig påverka avkomman negativt när det gäller sämre rumsligt arbetsminne , minskad uppmärksamhet och minskad cerebral volym .

Ätstörningar och fetma

Epigenetiska förändringar kan hjälpa till att underlätta utvecklingen och underhållet av ätstörningar via influenser i den tidiga miljön och under hela livslängden. Pre-natala epigenetiska förändringar på grund av moderns stress, beteende och kost kan senare predisponera avkommor för ihållande, ökad ångest och ångest . Dessa ångestproblem kan utlösa uppkomsten av ätstörningar och fetma och kvarstå även efter återhämtning från ätstörningarna.

Epigenetiska skillnader som ackumuleras under livslängden kan bero på de inkongruenta skillnaderna i ätstörningar som observerats hos monozygotiska tvillingar. Vid puberteten kan könshormoner utöva epigenetiska förändringar (via DNA -metylering) på genuttryck, vilket innebär högre ätstörningar hos män jämfört med kvinnor. Sammantaget bidrar epigenetik till ihållande, oreglerade självkontrollbeteenden relaterade till lusten att binge .

Schizofreni

Epigenetiska förändringar inklusive hypometylering av glutamatergiska gener (dvs NMDA-receptor-subenhetsgen NR3B och promotorn för AMPA-receptor-subenhetsgenen GRIA2 ) i post-mortem mänskliga hjärnor hos schizofrena är associerade med ökade nivåer av neurotransmittorn glutamat . Eftersom glutamat är den vanligaste, snabba, excitatoriska signalsubstansen kan ökade nivåer resultera i de psykotiska episoderna relaterade till schizofreni . Epigenetiska förändringar som påverkar ett större antal gener har upptäckts hos män med schizofreni jämfört med kvinnor med sjukdomen.

Befolkningsstudier har etablerat en stark koppling mellan schizofreni hos barn födda till äldre pappor. Specifikt är barn som är födda av fäder över 35 år upp till tre gånger större risk att utveckla schizofreni. Epigenetisk dysfunktion i mänskliga manliga spermier , som påverkar många gener, har visat sig öka med åldern. Detta ger en möjlig förklaring till ökade frekvenser av sjukdomen hos män. För detta ändamål har toxiner (t.ex. luftföroreningar ) visat sig öka epigenetisk differentiering. Djur som utsätts för omgivande luft från stålverk och motorvägar visar drastiska epigenetiska förändringar som kvarstår efter avlägsnande från exponeringen. Därför är liknande epigenetiska förändringar hos äldre mänskliga fäder troliga. Schizofreni-studier visar att debatten om natur och vård inom psykopatologi bör omvärderas för att tillgodose konceptet att gener och miljö fungerar tillsammans. Som sådan har många andra miljöfaktorer (t.ex. näringsbrister och cannabisanvändning ) föreslagits för att öka känsligheten för psykotiska störningar som schizofreni via epigenetik.

Bipolär sjukdom

Bevis för epigenetiska modifieringar för bipolär sjukdom är oklart. En studie fann hypometylering av en genpromotor för ett prefrontalt lobenzym (dvs membranbundet katekol-O-metyltransferas eller COMT) i hjärnprov efter slakt från individer med bipolär sjukdom. COMT är ett enzym som metaboliserar dopamin i synapsen . Dessa fynd tyder på att hypometylering av promotorn resulterar i överuttryck av enzymet. I sin tur resulterar detta i ökad nedbrytning av dopaminnivåer i hjärnan. Dessa fynd ger bevis för att epigenetisk modifiering i prefrontalloben är en riskfaktor för bipolär sjukdom. En andra studie fann emellertid inga epigenetiska skillnader i hjärnan efter slakt från bipolära individer.

Major depressiv störning

Orsakerna till major depressiv störning (MDD) är dåligt förstådda ur ett neurovetenskapligt perspektiv. De epigenetiska förändringar som leder till förändringar i glukokortikoidreceptoruttryck och dess effekt på HPA -stressystemet som diskuterats ovan, har också tillämpats på försök att förstå MDD.

Mycket av arbetet med djurmodeller har fokuserat på den indirekta nedregleringen av hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF) genom överaktivering av stressaxeln. Studier av olika gnagarmodeller av depression, ofta involverande induktion av stress, har funnit direkt epigenetisk modulering av BDNF också.

Psykopati

Epigenetik kan vara relevant för aspekter av psykopatiskt beteende genom metylering och histonmodifiering. Dessa processer är ärftliga men kan också påverkas av miljöfaktorer som rökning och missbruk. Epigenetik kan vara en av de mekanismer genom vilka miljön kan påverka genomets uttryck. Studier har också kopplat metylering av gener associerade med nikotin- och alkoholberoende hos kvinnor, ADHD och drogmissbruk. Det är troligt att epigenetisk reglering såväl som metyleringsprofilering kommer att spela en allt viktigare roll i studiet av leken mellan miljö och genetik hos psykopater.

Självmord

En studie av hjärnan hos 24 självmordsoffer, varav 12 hade en historia av barnmisshandel och 12 som inte gjorde det, fann minskade nivåer av glukokortikoidreceptor hos offer för barnmisshandel och tillhörande epigenetiska förändringar.

Sociala insekter

Flera studier har indikerat DNA -cytosinmetylering kopplat till insekters sociala beteende, såsom honungsbin och myror. Hos honungsbin, när sjuksköterskans by bytte från sina bikupor till utfodring, förändras cytosinmetyleringsmärken. När ett foragerbi vändes om för att utföra sjuksköterskeuppgifter, vändes också cytosinmetyleringsmärkena om. Att slå ner DNMT3 i larverna förändrade arbetaren till drottningliknande fenotyp. Drottning och arbetare är två kaster med olika morfologi, beteende och fysiologi. Studier av DNMT3-tystnad indikerade också att DNA-metylering kan reglera genalternativ splitsning och pre-mRNA-mognad.

Begränsningar och framtida inriktning

Många forskare bidrar med information till Human Epigenome Consortium . Målet med framtida forskning är att omprogrammera epigenetiska förändringar för att hjälpa till med missbruk, psykisk ohälsa, åldersrelaterade förändringar, minnesminskning och andra frågor. Den stora mängden konsortiumbaserade data försvårar dock analysen. De flesta studier fokuserar också på en gen. I själva verket bidrar många gener och interaktioner mellan dem sannolikt till individuella skillnader i personlighet, beteende och hälsa. Eftersom samhällsvetare ofta arbetar med många variabler, innebär bestämning av antalet drabbade gener också metodiska utmaningar. Mer samarbete mellan medicinska forskare, genetiker och samhällsvetare har förespråkats för att öka kunskapen inom detta studieområde.

Begränsad tillgång till mänsklig hjärnvävnad utgör en utmaning för att utföra mänsklig forskning. Vet inte ännu om epigenetiska förändringar i blodet och (icke-hjärnan) vävnader parallella modifieringar i hjärnan, sätter ännu större tillit till hjärnforskning. Även om vissa epigenetiska studier har översatt fynd från djur till människor, varnar vissa forskare för extrapolering av djurstudier till människor. En uppfattning noterar att när djurstudier inte tar hänsyn till hur subcellulära och cellulära komponenter, organ och hela individen interagerar med miljöpåverkan, är resultaten för reducerande för att förklara beteende.

Vissa forskare noterar att epigenetiska perspektiv sannolikt kommer att införlivas i farmakologiska behandlingar. Andra varnar för att mer forskning är nödvändig eftersom läkemedel är kända för att ändra aktiviteten hos flera gener och därför kan orsaka allvarliga biverkningar. Det slutgiltiga målet är dock att hitta mönster av epigenetiska förändringar som kan riktas mot psykisk ohälsa, och till exempel vända effekterna av stress hos barn i barndomen. Om sådana behandlingsbara mönster så småningom blir väletablerade, utgör oförmågan att få tillgång till hjärnor hos levande människor att identifiera dem ett hinder för farmakologisk behandling. Framtida forskning kan också fokusera på epigenetiska förändringar som förmedlar psykoterapins inverkan på personlighet och beteende.

Mest epigenetisk forskning är korrelerande; det upprättar bara föreningar. Mer experimentell forskning är nödvändig för att fastställa orsakssamband. Brist på resurser har också begränsat antalet studier mellan generationer. Därför kommer framsteg i längsgående och multigenerationella, erfarenhetsberoende studier att vara avgörande för att ytterligare förstå epigenetikens roll i psykologin.

Se även

• Beteendegenetik
• Beteendemässig neurovetenskap
• Epigenetik för ångest och stressrelaterade störningar
• Evolutionär neurovetenskap
• Neurovetenskap
• Personlighetspsykologi

Referenser

Bild legend

Vidare läsning

externa länkar