Bedaquiline - Bedaquiline

Bedaquiline
Bedaquiline.svg
Kliniska data
Handelsnamn Sirturo
Andra namn Bedaquilinfumarat, TMC207, R207910, AIDS222089
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a613022
Licensdata
Vägar
administrering
Via mun
ATC -kod
Rättslig status
Rättslig status
Farmakokinetiska data
Proteinbindning > 99,9%
Ämnesomsättning Lever, av CYP3A4
Eliminering halveringstid 5,5 månader
Exkretion fekal
Identifierare
  • (1 R , 2 S ) -1- (6-Bromo-2-metoxi-3-kinolyl) -4-dimetylamino-2- (1-naftyl) -1-fenylbutan-2-ol
CAS-nummer
PubChem CID
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
Kemiska och fysiska data
Formel C 32 H 31 Br N 2 O 2
Molmassa 555,516  g · mol −1
3D -modell ( JSmol )
  • Brc1ccc2nc (OC) c (cc2c1) [C @@ H] (c3ccccc3) [C@] (O) (c5c4ccccc4ccc5) CCN (C) C
  • InChI = 1S/C32H31BrN2O2/c1-35 (2) 19-18-32 (36,28-15-9-13-22-10-7-8-14-26 (22) 28) 30 (23-11- 5-4-6-12-23) 27-21-24-20-25 (33) 16-17-29 (24) 34-31 (27) 37-3/h4-17,20-21,30, 36H, 18-19H2,1-3H3/t30-, 32-/m1/s1
  • Nyckel: QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N

Bedaquiline , som säljs under varumärket Sirturo , är ett läkemedel som används för att behandla aktiv tuberkulos . Specifikt används det för att behandla multidrogresistent tuberkulos (MDR-TB) tillsammans med andra läkemedel mot tuberkulos . Det används genom munnen.

Vanliga biverkningar inkluderar illamående, ledvärk , huvudvärk och bröstsmärta. Allvarliga biverkningar inkluderar QT -förlängning , leversvikt och ökad risk för dödsfall. Även om skadan under graviditeten inte har hittats, har den inte studerats väl i denna befolkning. Det är i diarylkinolin antimykobakteriell klass av mediciner. Det fungerar genom att blockera förmågan hos M. tuberculosis att göra adenosin 5'-trifosfat (ATP).

Bedaquiline godkändes för medicinskt bruk i USA 2012. Det finns på Världshälsoorganisationens lista över viktiga läkemedel . Kostnaden för sex månader är cirka 900 dollar i låginkomstländer, 3 000 dollar i medelinkomstländer och 30 000 dollar i höginkomstländer.

Den offentliga sektorn investerade 455–747 miljoner dollar i utveckling av bedaquiline. Detta antas vara 1,6 × till 5,1 × vad ägaren, Janssen Biotech , investerade (uppskattat till 90-240 miljoner dollar). Om de aktiveras och riskjusteras blir dessa kostnader 647–1 201 miljoner dollar respektive 292–772 miljoner dollar.

Medicinsk användning

Dess användning godkändes i december 2012 av US Food and Drug Administration (FDA) för användning vid tuberkulos (TB), som en del av ett snabbspårat accelererat godkännande , endast för användning vid multiresistent tuberkulos , och mer resistent i stor utsträckning läkemedelsresistent tuberkulos .

Från och med 2013 har både Världshälsoorganisationen (WHO) och USA: s centra för sjukdomskontroll (CDC) rekommenderat (provisoriskt) att bedakilin reserveras för personer med multiresistent tuberkulos när en annars rekommenderad behandling inte kan utformas.

Kliniska tester

Bedaquiline har studerats i fas IIb- studier för behandling av multiresistent tuberkulos medan fas III-studier pågår. Det har visat sig förbättra läkemedelshastigheten för smetpositiv multiresistent tuberkulos, men med viss oro för ökade dödsfall (mer detaljerat i avsnittet Biverkningar).

Små studier har också undersökt dess användning som bärgningsterapi för icke-tuberkulösa mykobakteriella infektioner.

Det är en komponent i den experimentella BPaMZ -kombinationsbehandlingen (bedakilin + pretomanid + moxifloxacin + pyrazinamid ).

Bieffekter

De vanligaste biverkningarna av bedaquiline i studier var illamående, led- och bröstsmärta och huvudvärk. Läkemedlet har också en black-box-varning för ökad risk för död och arytmier , eftersom det kan förlänga QT-intervallet genom att blockera hERG- kanalen. Alla på bedaquiline bör ha övervakning med en baslinje och upprepade EKG . Om en person har en QTcF på> 500 ms eller en signifikant ventrikelaryrytmi, bör bedakilin och andra QT -förlängande läkemedel stoppas.

Det finns stor kontrovers om godkännandet av läkemedlet, eftersom en av de största studierna hittills hade fler dödsfall i gruppen som fick bedakilin än de som fick placebo. Tio dödsfall inträffade i bedaquilingruppen av 79, medan två inträffade i placebogruppen, av 81. Av de 10 dödsfallen på bedaquilin berodde en på en bilolycka, fem bedömdes på grund av utvecklingen av den underliggande tuberkulosen och tre mår bra efter att personen slutat få bedaquiline. Det finns emellertid fortfarande en betydande oro för den högre dödligheten hos personer som behandlas med bedakilin, vilket leder till rekommendationen att begränsa dess användning till situationer där en fyra läkemedelsbehandling inte annars kan konstrueras, begränsa användningen med andra läkemedel som förlänger QT -intervallet och placering av en framträdande svart låda varning .

Läkemedelsinteraktioner

Bedaquiline ska inte administreras samtidigt med andra läkemedel som är starka inducerare eller hämmare av CYP3A4 , leverenzymet som ansvarar för läkemedlets oxidativa metabolism. Samtidig administrering med rifampin , en stark CYP3A4-inducerare, resulterar i en 52% minskning av läkemedlets AUC . Detta minskar kroppens exponering för läkemedlet och minskar den antibakteriella effekten. Samtidig administrering med ketokonazol , en stark CYP3A4-hämmare, resulterar i en ökning av AUC med 22% och potentiellt en ökning av biverkningarna

Eftersom bedaquiline också kan förlänga QT -intervallet bör användning av andra QT -förlängande läkemedel undvikas. Andra läkemedel mot tuberkulos som kan förlänga QT -intervallet inkluderar fluorokinoloner och klofazimin .

Handlingsmekanism

Bedaquiline blockerar protonpumpen för ATP -syntas av mykobakterier. Det är den första medlemmen i en ny klass av läkemedel som kallas diarylquinolines . Bedaquiline är bakteriedödande. ATP -produktion krävs för cellulär energiproduktion och dess förlust leder till hämning av mykobakteriell tillväxt inom timmar efter tillsats av bedakilin. Uppkomsten av bedakilininducerad mykobakteriell celldöd inträffar inte förrän flera dagar efter behandlingen, men dödar ändå konsekvent därefter.

Motstånd

Den specifika delen av ATP -syntas som påverkas av bedakilin är subenhet c som kodas av genen atpE. Mutationer i atpE kan leda till motstånd. Mutationer i läkemedels effluxpumpar har också varit knuten till motstånd.

Pågående forskning

In vitro -experiment har visat att Bedaquiline också kan rikta sig mot mitokondriellt ATP -syntas av maligna däggdjursceller och minska metastashastigheten .

Historia

Bedaquiline beskrevs för första gången 2004 vid mötet i Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy ( ICAAC ), efter att läkemedlet hade utvecklats i över sju år. Det upptäcktes av ett team som leddes av Koen Andries vid Janssen Pharmaceutica .

Bedaquiline godkändes för medicinskt bruk i USA 2012.

Det tillverkas av Johnson & Johnson (J&J), som sökte accelererat godkännande av läkemedlet, en typ av tillfälligt godkännande för sjukdomar som saknar andra livskraftiga behandlingsalternativ. Genom att få godkännande för ett läkemedel som behandlar en försummad sjukdom kan J&J nu begära snabbare FDA -granskning av ett framtida läkemedel.

När det godkändes av FDA den 28 december 2012 var det det första nya läkemedlet mot TB på mer än fyrtio år.

2016 utsattes WHO för kritik för att ha rekommenderat det som ett viktigt läkemedel. WHO: s TB-programdirektör har påpekat att Janssen kommer att donera 30 miljoner dollar (30 000 behandlingskurser) av bedakilin under en fyraårsperiod.

Referenser

externa länkar

  • "Bedaquiline" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.