Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom - Atypical hemolytic uremic syndrome

Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom
Andra namn aHUS
Specialitet Hematologi Redigera detta på Wikidata

Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom ( aHUS ) är en extremt sällsynt, livshotande, progressiv sjukdom som ofta har en genetisk komponent. I de flesta fall kan den effektivt kontrolleras genom avbrott i komplementkaskaden. Särskilda monoklonala antikroppar, diskuterade senare i artikeln, har bevisat effekt i många fall.

AHUS orsakas vanligtvis av kronisk, okontrollerad aktivering av komplementsystemet , en gren av kroppens immunsystem som förstör och tar bort främmande partiklar. Sjukdomen drabbar både barn och vuxna och kännetecknas av systemisk trombotisk mikroangiopati (TMA), bildning av blodproppar i små blodkärl i hela kroppen, vilket kan leda till stroke, hjärtinfarkt, njursvikt och död. Komplementets systemaktivering kan bero på mutationer i komplementreglerande proteiner (faktor H, faktor I eller membrankofaktorprotein), eller kan ibland bero på förvärvade neutraliserande autoantikroppshämmare av dessa komplementsystemkomponenter, till exempel antifaktor H -antikroppar. Innan eculizumab (Soliris) var tillgängligt dog uppskattningsvis 33–40% av patienterna eller utvecklade njursjukdom i slutstadiet (ESRD) (trots användning av stödjande vård, t.ex. plasmaferes) med den första kliniska anfallet av aHUS. Inklusive efterföljande återfall dog totalt cirka två tredjedelar (65%) av patienterna, krävde dialys eller fick permanent njurskada inom det första året efter diagnosen trots plasmautbyte eller plasmainfusion (PE/PI).

tecken och symtom

Kliniska tecken och symtom på komplementmedierad TMA kan inkludera buksmärtor, förvirring, trötthet, ödem (svullnad), illamående/kräkningar och diarré. aHUS uppvisar ofta obehag och trötthet samt mikroangiopatisk anemi. Men svår buksmärta och blodig diarré är ovanliga. Laboratorietester kan också avslöja låga nivåer av trombocyter (celler i blodet som hjälper till att koagulera), förhöjt laktatdehydrogenas (LDH, en kemikalie som frigörs från skadade celler och som därför är en markör för cellskador), minskat haptoglobin (indikerar nedbrytning av röda blodkroppar), anemi (lågt antal röda blodkroppar)/schistocyter (skadade röda blodkroppar), förhöjt kreatinin (tecken på njurfunktion) och proteinuri (tecken på njurskada). Patienter med aHUS uppträder ofta plötsligt med systemiska tecken och symtom som akut njursvikt, högt blodtryck (högt blodtryck), hjärtinfarkt (hjärtinfarkt), stroke, lungkomplikationer, pankreatit (inflammation i bukspottkörteln), levernekros ( död av leverceller eller vävnad), encefalopati (hjärndysfunktion), anfall eller koma. Misslyckande av neurologiska, hjärt-, njur- och gastrointestinala (GI) organ, liksom död, kan när som helst inträffa oförutsägbart, antingen mycket snabbt eller efter långvarig symtomatisk eller asymptomatisk sjukdomsprogression. Till exempel kommer cirka 1 av 6 patienter med aHUS initialt att uppleva proteinuri eller hematuri utan akut njursvikt. Patienter som överlever de uppvisande tecknen och symtomen uthärdar ett kroniskt trombotiskt och inflammatoriskt tillstånd, vilket sätter många av dem livslång förhöjd risk för plötslig blodpropp, njursvikt, andra allvarliga komplikationer och för tidig död.

Komorbiditeter

Även om många patienter upplever aHUS som en enda sjukdom, är komorbiditet vanligt. I en studie befanns 25% (47/191) av patienterna utan känd anamnes på aHUS ha en samexisterande sjukdom eller tillstånd. Komorbiditeter i denna studie inkluderade malign hypertoni (30%), TMA med en historia av transplantation (23%), TMA i samband med graviditet (21%), glomerulopati (17%), systemisk sjukdom som systemisk lupus erythematosus (SLE) eller progressiv systemisk skleros (PSS) (6%) och malignitet (1%). Förekomsten av mutationer i komplementreglerande proteiner eller av sjukdomsassocierade variationer i generna som kodar för dessa proteiner (dvs. hos de flesta patienter med komorbida tillstånd såväl som hos patienter med aHUS som en enda sjukdom), tyder på att avvikelser från det normala genetiska kodning av dessa faktorer kan resultera i en genetisk predisposition för TMA. Individer som är så disponerade kan ha aHUS -episoder utfällda av en av de kända sjukdomsutlösarna (t.ex. infektion, graviditet, kirurgi, trauma) liksom andra systemiska sjukdomar (t.ex. malign hypertoni, SLE, cancer).

Mekanismer

Hos friska individer används komplement för att attackera främmande ämnen, och komplementsystemet är starkt reglerat för att förhindra att det skadar friska vävnader och organ. Men hos de flesta patienter med aHUS har det visats att kronisk, okontrollerad och överdriven aktivering av komplement kan bero på produktion av antifaktor H-autoantikroppar eller från genetiska mutationer i något av flera komplementreglerande proteiner (t.ex. faktor H, faktor HR1 eller HR3, membrankofaktorprotein, faktor I, faktor B, komplement C3 och trombomodulin). Detta resulterar i trombocytaktivering, skada på endotelceller (celler som kantar blodkärlen) och aktivering av vita blodkroppar, vilket leder till systemisk TMA, som manifesteras som minskat trombocytantal, hemolys (nedbrytning av röda blodkroppar), skada på flera organ och ofta döden.

Diagnos

aHUS är inte det enda tillståndet som orsakar systemisk TMA, ett faktum som gör differentialdiagnos avgörande. Historiskt sett grupperades den kliniska diagnosen av TMA-orsakande sjukdomar i en bred kategori som (förutom aHUS) inkluderade trombotisk trombocytopen purpura (TTP) och Shiga-toxinproducerande Escherichia coli hemolytiskt uremiskt syndrom ( STEC-HUS ). Det är emellertid nu underförstått att även om aHUS, STEC-HUS och TTP har liknande kliniska presentationer, har de olika orsaker och specifika tester kan utföras för att skilja dessa sjukdomar. Dessutom finns det andra tillstånd som kan orsaka TMA som en sekundär manifestation; dessa enheter inkluderar systemisk lupus erythematosus (SLE), malign hypertoni, progressiv systemisk skleros (PSS, även känd som sklerodermi), det graviditetsassocierade HELLP (hemolys, leversvikt och låga blodplättar) syndrom och toxisk läkemedelsreaktion (t.ex. kokain, cyklosporin eller takrolimus). Ändå bör aHUS misstänkas hos patienter som får systemisk TMA, och lämplig diagnostisk upparbetning bör utföras.

De neurologiska och njurrelaterade tecknen och symtomen på aHUS överlappar dem med TTP. Men till skillnad från aHUS är TTP främst en autoimmun sjukdom där närvaron av en hämmande autoantikropp resulterar i allvarlig brist på ADAMTS13 , ett enzym som klyver von Willebrand -faktor (vWf), ett stort protein som är involverat i blodkoagulering, i mindre bitar. (TTP kan också vara en genetisk störning som kännetecknas av mutationer i ADAMTS13-genen som leder till allvarlig ADAMTS13-brist. Denna medfödda orsak till ADAMTS13-brist kallas Upshaw-Schülman syndrom.) Ett laboratorietest som visar ADAMTS13 aktivitetsnivåer på ≤5% indikerar TTP .

På samma sätt överlappar gastrointestinala (GI) tecken och symtom på aHUS med STEC-HUS. Pallprover från patienter med diarré eller andra GI-symtom bör testas för STEC och förekomst av Shiga-toxin. En positiv identifiering av Shiga-toxin, som krävs för att diagnostisera STEC-HUS, utesluter dock inte aHUS. Men i lämplig klinisk miljö gör en positiv identifiering av Shiga-toxin aHUS mycket osannolikt.

Behandling

Plasmautbyte/infusion

Även om plasmautbyte/infusion (PE/PI) används ofta, finns det inga kontrollerade studier av dess säkerhet eller effekt i aHUS. Även om PE/PI ofta delvis kontrollerar några av de hematologiska manifestationerna av aHUS hos vissa patienter, har dess effektivitet inte visats när det gäller att inducera total sjukdomsförlust. PE/PI är förknippat med betydande säkerhetsrisker, inklusive risk för infektion, allergiska reaktioner, trombos, förlust av kärltillgång och dålig livskvalitet. Det är viktigt att terminal komplementaktivering har visat sig vara kroniskt närvarande på trombocytytan hos patienter med aHUS som verkar kliniskt bra när de får kronisk PE/PI.

Riktlinjer som utfärdats av European Pediatric Study Group för HUS rekommenderar snabb administrering av plasmautbyte eller plasmainfusion (PE/PI), intensivt administrerat dagligen i 5 dagar och sedan med reducerande frekvens. Emellertid erbjuder American Society for Apheresis en "svag" rekommendation för plasmautbyte för behandling av aHUS, på grund av den "låga" eller "mycket låga" kvaliteten på bevis som stöder dess användning. Även om vissa patienter upplevde förbättringar av antalet röda blodkroppar och trombocyter, resulterade plasmabehandlingar i allmänhet inte i fullständig remission.

Monoklonal antikroppsterapi

Eculizumab (Soliris) verkar vara användbart för atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS). I september 2011 godkände US Food and Drug Administration (FDA) det som ett särläkemedel för att behandla människor med aHUS. Detta godkännande baserades på två små prospektiva försök med 17 personer och 20 personer. I Storbritannien utfärdade NICE vägledning om användningen av Eculizumab för behandling av aHUS, baserat på fem beviskällor, inklusive de som används av FDA. Inga randomiserade kontrollerade studier har identifierats. Alla prospektiva studier var fas 2, öppna, icke -randomiserade, enarmade studier som inkluderade patienter med olika kliniska baslinjeegenskaper. De prospektiva studierna varade i 26 veckor; patienterna fick dock fortsätta behandlingen med eculizumab i en långsiktig förlängningsstudie.

Ravulizumab-cwvz (Ultomiris) är en andra generationens monoklonala antikropp för aHUS gjord av Alexion Pharmaceuticals, Inc. därför minskad dosering.

Dialys

Patienter med aHUS som har ESRD skickas i allmänhet till livslång dialys, som har en 5-årig överlevnad på 34–38%, med infektioner som står för 14% av dödsfallen. Dessa patienter löper också löpande risk för icke-njure systemiska komplikationer av sjukdomen.

Njurtransplantation

Trots dess tidigare användning hos patienter med aHUS, tar njurtransplantation inte upp den fortsatta och okontrollerade komplementaktiveringen som leder till progressiv, systemisk TMA. Hela 90% av patienterna med aHUS upplever TMA i det transplanterade organet, vilket leder till transplantationssvikt. Patienter som har genomgått njurtransplantation löper fortfarande risk för neurologiska, gastrointestinala och kardiovaskulära komplikationer och, framför allt, för tidig dödlighet. Efter njurtransplantation orsakar den pågående, okontrollerade, kroniska komplementaktiveringen i samband med aHUS transplantatförlust hos 66% av barnen och 55% av de vuxna, samt fortsatt inflammatorisk och TMA -förolämpning av andra organ. Kombinerad lever-njurtransplantation är endast tillgänglig för mycket få patienter, på grund av det begränsade utbudet av fasta organ. Dessutom finns det en betydande kortsiktig risk för dödlighet, som många läkare och patienter anser vara överdriven. Under de senaste åren har vissa transplantationscenter börjat administrera eculizumab till patienter med TMA som får njurtransplantation. Denna strategi har varit effektiv för att förhindra TMA -återfall hos dessa patienter.

Historisk prognos

Före användning av monoklonala antikroppar (t.ex. Soliris, Ultomiris) hade patienter med aHUS en extremt dålig prognos. Bland de med den vanligast identifierade genetiska mutationen aHUS steg andelen patienter som upplevde negativa utfall (t.ex. behov av dialys, permanent njurskada, död) under det första året till 70%. Men plötslig sjuklighet och dödlighet kan uppstå oavsett mutationsstatus. aHUS kan uppstå i alla åldrar, med mer än 40% av fallen som rapporterades först efter 18 års ålder. Den äldsta presentationen i en studie var vid 83 års ålder. Som nämnts ovan övervägdes sällan njurtransplantation för aHUS -patienter med ESRD på grund av en hög förekomst av transplantatförlust på grund av TMA -återfall i det transplanterade organet hos upp till 90% av patienterna. Följaktligen utvecklar de flesta obehandlade aHUS -patienter ESRD och genomgår kronisk dialys, vilket är förknippat med betydande sjuklighet och försämrad prognos. Kombinerad lever-njurtransplantation har försökts hos patienter med aHUS, även om detta högriskförfarande har en dödlighet som närmar sig 50%.

Före tillgänglighet och användning av behandlingarna var livskvaliteten mycket dålig för patienter med aHUS; belastad av trötthet, njurkomplikationer, högt blodtryck, neurologisk funktionsnedsättning, gastrointestinal nöd, koagulation vid venös åtkomst och i värsta fall död. PE/PI rapporteras också ha betydande säkerhetsrisker och är mycket störande för patienternas liv på grund av kraven på omfattande kärlåtkomst och frekvent administrering.

Sedan godkännandet av eculizumab (Soliris) har prognosen för aHUS -patienter förbättrats kraftigt. Risk för återfall är närvarande när behandlingen med eculizumab avbryts och noggrann övervakning krävs.

Epidemiologi

aHUS kan ärvas eller förvärvas och verkar inte variera efter ras, kön eller geografiskt område. Som förväntat med en extremt sällsynt sjukdom är data om förekomsten av aHUS extremt begränsade. En pediatrisk prevalens på 3,3 fall per miljon befolkning dokumenteras i en publikation av ett europeiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS) register som omfattar 167 barn.

Samhälle och kultur

Namngivning

Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS) har också kallat diarré negativa hemolytiskt uremiskt syndrom (D - HUS).

Forskningsriktningar

Patientgrupper har hjälpt till att fastställa forskningsprioriteringar.

Referenser

externa länkar

Klassificering
Externa resurser